Valproic acid for the treatment of pediatric malignant glioma

Abstract

Despite surgery and adjuvant cytotoxic therapy anaplastic astrocytoma, glioblastoma and diffuse intrinsic brain stem glioma continue to have dismal prognosis. Differentiation induction is a new approach taking into account that malignant glioma cells share many features with immature glial progenitor cells that are capable of terminal differentiation. The concept of differentiation therapy is currently evaluated for several pediatric malignancies with or without multimodal standard therapy. Valproic acid (VPA) is a branched chain fatty acid that is able to inhibit proliferation of neuroectodermal cells and to induce these cells along neuronal or glial lineage. Preclinical studies have shown that VPA inhibits growth of human and rodent glial tumor cells in vitro and induces a distinct mature glial phenotype. In addition, growth of human neuroblastoma cells is inhibited in vitro and in vivo and exhibits marked evidence of differentiation. Treatment of neuroblastoma and glioma cells with VPA was accompanied by changes of surface molecule expression that enhance immunogenicity and reduce their capability to metastasize. The antitumoral effects observed in preclinical studies were reached at concentrations that are readily achieved in patients treated with VPA for epilepsy. Epilepsy patients receiving VPA have significantly enhanced hemoglobin F levels, supporting the hypothesis that nontoxic levels of VPA can induce cellular differentiation. Broad clinical experience with VPA and its low toxicity encourage the evaluation of VPA in patients that have been submitted to postoperative combined chemo- and radiotherapy for pediatric malignant glioma.

Zusammenfassung

Anaplastische Astrozytome, Glioblastome und diffuse intrinsische Ponsgliome haben trotz maximaler zytoreduktiver Therapie eine schlechte Prognose. Neuere Therapiekonzepte der zytostatischen Differenzierungsinduktion beruhen auf der Beobachtung, daß der bösart ge Phänotyp glialer Zellen denen unreifer glialer Progenitorzellen ähnelt, die die Fähigkeit zur terminalen Differenzierung besitzen. Das Konzept der Differenzienungsinduktion wird momentan bei verschiedenen Malignomen im Kindesalter klinisch geprüft. Die Studien setzen die Substanzen zur Konsolidierung nach multimodaler Standardtherapie oder als Einzelsubstanz ein. Valproinsäure (VPA) ist eine kurzkettige verzweigte Fettsäure, die die Proliferation neuroektodermaler Tumorzellen hemmt und gleichzeitig eine Differenzierung entlang neuronaler oder glialer Reifung induziert. In präklinischen Studien übte VPA bei menschlichen und Rattengliomzellen sowie Neuroblastomzellen eine Wachstumsinhibition aus und induzierte einen reifen Phänotyp. Dies war von einer Änderung der Oberflächenmolekülexpression, die zu einer Erhöhung der Immunogenität und einer Verminderung der Metastasierungsfähigkeit führte, gekennzeiehnet. Die antitumoralen Effekte wurden bei Konzentrationen erreicht, die man bei Epilepsiepatienten unter VPA-Behandlung im Serum nachweisen kann. Diese Patienten weisen signifikant erhöhte Hämoglobin F-Spiegel auf, und belegen damit einen klinischen differenzierungsinduzierenden Einfluß auf hämatopoetische Vorläuferzellen. Die große klinische Erfahrung sowie die geringe Toxizität machen einen Einsatz von VPA als Konsolidierungstherapie nach einer postoperativen kombinierten Chemo- und Strahlentherapie in der Behandlung kindlicher bösartiger Gliome sinnvoll.

Key words

valproic acid - cytostasis - differentiation induction - malignant glioma - consolidation therapy

Schlüsselwörter

Valproinsäure - Zytostase - Differenzierungsinduktion - Maligne Gliome - Konsolidie-rungstherapie