Fanconi anemia and βc deficiency-associated pulmonary alveolar proteinosis as two hereditary diseases of childhood which are potentially curable by stem cell gene therapy but require different therapeutic approaches

Abstract

Fanconi anemia (FANC) and pulmonary alveolar proteinosis associated with deficiency of the β-chain common to the GM-CSF/IL3/IL5 receptors (βc-PAP) are rare inherited disorders of childhood or adolescence. Hematopoietic stem cell gene therapy aiming at reintroducing the wild type cDNA as a new concept for the treatment of hereditary diseases may be applicable to FANC and PAP, as both disorders can be successfully treated by allogeneic stem cell transplantation. However, there are important distinctions to be made between the two diseases: FANC seems to be a disorder with functional stem cell deficiency. Thus, introduction of the wild type cDNA should provide an in vivo growth advantage to genetically corrected stem cells so that corrected cells and their progeny may expand in vivo and slowly repopulate the entire hematopoietic system. In βc-PAP, the defect has no major impact on proliferation or differentiation of stem cells. Therefore, introduction of the wild type gene will probably not provide any selective growth advantage and the percentage of corrected cells in the hematopoietic compartment depend on the percentage of stem cells initially transduced as the current technology only allows for transduction of stem cells with low efficiency. The introduction of a second selectable cDNA into the vector might be used to provide selective growth for modified cells and thus overcome a low gene transfer efficiency of stem cells.

The correction of rare monogenetic diseases may serve as a model for gene therapy prior to attempts to treat more common and complex polygenetic diseases. The studies outlined here will be helpful envisioning new treatment strategies for other inherited monogenetic diseases such as mucopolysaccharidosis, Gauchers disease or adrenoleukodystrophy.

Zusammenfassung

Die Fanconi-Anämie (FANC) und die Form der pulmonalen Alveolarproteinose, die mit einer fehlenden Expression der gemeinsamen β-Kette der GM-CSF/IL-3/IL- 5 Rezeptoren (βc-PAP) assoziiert ist, sind seltene, angeborene Erkrankungen des Kindesalters. Beide Erkrankungen können durch eine allogene Stammzelltransplantation geheilt werden. Ein Gentransfer in hämatopoetische Stammzellen, bei dem die Wildtyp-cDNA des defekten Gens übertragen wird, stellt ein neues Konzept zur Behandlung hereditärer Erkrankungen dar. Im Hinblick auf die Beteiligung der Stammzellen an der Pathogenese handelt es sich bei der FANC und βc-PAP allerdings um zwei unterschiedliche Erkrankungen: Die FANC ist durch einen funktionellen Defekt der hämatopoetischen Stammzelle gekennzeichnet. Gentransfer von Wildtyp-DNA sollte demnach einen Wachstumsvorteil für genetisch korrigierte Zellen bringen, so daß diese das gesamte hämatopoetische System allmählich ersetzen. Bei der βc-PAP sind die Stammzellen in ihrer Funktion nicht wesentlich beeinträchtigt. Um den genetisch modifizierten Zellen einen Wachstumsvorteil zu ermöglichen, bietet sich hier an, eine zusätzliche cDNA einzuführen, die eine In-vivo-Selektion der korrigierten Zellen ermöglichen kann. So müßte auch bei niedriger Gentransfereffizienz ein ausreichender Stammzellgentransfer zu gewährleisten sein.

Die im folgenden beschriebenen Strategien zur Therapie seltener hereditärer Krankheitsbilder können wichtige Erkenntnisse zur Entwicklung neuer Therapieformen für häufige und komplexe genetische Krankheitsbilder bieten.

Key words

Fanconi Anemia - Alveolar Proteinosis - βc Deficiency - Gentherapy

Schlüsselwörter

Fanconi-Anämie - Alveolar-Proteinose - βc-Defekt - Gentherapie