Abstract
Acquired aplastic anemia (AAA) is a disorder with multiple causes. The pathogenetic
mechanisms leading to marrow failure are diverse. The clinical finding, that most
patients respond to immunosuppressive therapy implicates an immune pathophysiology
of AAA. On the other hand successful and long lasting reconstitution after allogeneic
stem cell transplantation implicates, that a stem cell defect is a major pathogenetic
factor. We analyzed immunological and hematological parameters on 91 pediatric patients
with AAA at time of diagnosis. We defined three distinct pathogenetic subgroups by
analyzing the frequency of hematopoietic progenitors and the frequency of activated
T-cells in patients bone marrow: type I: decreased percentage of hematopoietic progenitors;
type II: increased percentage of activated T-cells; type III: increased percentage
of pluripotent progenitors. In 51% of the AAA patients we found a relative decreased
frequency of hematopoietic progenitors and 29% of the patients demonstrated an increased
percentage of activated T-cells, 25% patients showed an increased percentage of pluripotent
hematopoietic progenitors. In order to characterize these distinct immunological subgroups,
we investigated the plasma levels of IFN-γ and IL15 as inhibitors and IL10 as stimulator
of hematopoiesis. IL15 plasma levels were significantly elevated in AAA patients when
compared to controls. In contrast we could not demonstrate a difference between IFN-γ
or IL10 plasma levels in AAA patients when compared to controls. However for IL10
and IL15 we were able to define subgroups of patients with highly elevated plasma
levels of the cytokines. These data indicate that the immunopathogenesis of AAA can
be heterogeneous. This heterogeneity might reflect exposure to different exogenous
agents or heterogeneity in intrinsic susceptibility. The clinical impact of our findings
needs to be assessed in long-term follow up of the patients.
Zusammenfassung
Die Pathogenese der erworbenen aplastischen Anämie ist noch nicht abschließend geklärt.
Das gute Ansprechen auf die immunsuppressive Therapie impliziert eine Beteiligung
immunologischer Faktoren bei der Entstehung und/oder Progression dieser Erkrankung.
Andererseits stellt in vielen Fällen nur die allogene Stammzelltransplantation einen
kurativen Therapieansatz dar, was für eine direkte Beteiligung der Stammzellen und/oder
des Mikroenvironments spricht. Wir untersuchten an einem Kollektiv von 91 pädiatrischen
Patienten hämatologische und immunologische Parameter zum Zeitpunkt der Erstdiagnose.
Nach Analysen der Inzidenz hämatopoetischer Progenitorzellen und der Inzidenz aktivierter
T-Zellen wurden drei immunologische ,EAA Typen' definiert: Typ I: pluripotente Progenitorzellen
erniedrigt; Typ II: erhöhte T-Zellaktivierung; Typ III: pluripotente Progenitorzellen
erhöht. 51% der untersuchten Patienten mit EAA zeigte eine prozentuale Erniedrigung
pluripotenter Progenitorzellen, 29% der Patienten mit EAA zeigten eine prozentuale
Erhöhung der Anzahl aktivierter T-Zellen, 25% der Patienten eine prozentuale Erhöhung
pluripotenter Progenitorzellen. Um diese Untergruppen näher zu charakterisieren, untersuchten
wir die Plasmaspiegel Hämatopoese-inhibierender Zytokine, wie IFN-γ und IL15 und -stimulierender
Zytokine wie IL10. In der Analyse des Gesamtkollektives war der Plasmaspiegel für
IL15 signifikant erhöht. Dagegen fanden sich keine signifikante Veränderung der IFN-γ
und IL10 Plasmaspiegel gegenüber den Kontrollen. Für IL10 und IL15 ließen sich aber
Untergruppen bilden, die eine signifikante Erhöhung der Zytokine zeigten. Diese Befunde
sprechen dafür, daß die Immunpathogenese der EAA komplex ist. Die Komplexität spiegelt
möglicherweise Reaktionen auf unterschiedliche Noxen, oder genetisch determinierte
Immunantworten auf exogene Noxen wieder. Ob unsere Untersuchungen hinsichtlich der
Behandlung der Patienten einen Wert haben, kann sich erst nach einem längeren Beobachtungszeitraum
zeigen.
