Treatment and Disease Effects on Short-term Growth and Adult Height in Children and Adolescents with 21-hydroxylase Deficiency

Abstract

Background In clinical practice, height velocity and rate of bone maturation during each follow-up interval are among the parameters used to modify glucocorticoid treatment in children with 21-hydroxylase deficiency. There is controversy on the relative importance of treatment and disease variables for short-term growth and final height.

Patients and methods Short- and long-term growth data of 87 patients (n = 35 salt-wasting form; n = 52 simple virilizing form) were analysed retrospectively by stepwise multiple regression.

Results Height SDS for chronological age (HtSDS_CA) was elevated prior to treatment in boys (m = 3.22, p< 0.0001) and decreased when compared to HtSDS_CA≥4 years after the start of treatment in both boys (m=-0.64, p< 0.0001) and girls (m=-1.24, p<0.0023). When the simultaneous effects of hydrocortisone dose, salt-wasting status, degree of hormonal control, and patient sex on short-term growth between follow-up visits were analysed, only a minor effect of hydrocortisone dose (partial coefficient of determination [Pr²] = 0.04, p< 0.011) and salt-wasting status (Pr² = 0.03, p< 0.024) in the prepubertal group, and a small effect of the treatment quality rating in the pubertal group (Pr² = 0.07, p< 0.0042) on height velocity SDS for chronological age (HVSDS_CA) were noted. Height velocity SDS for bone age (HVSDS_BA) was influenced to a similar degree by treatment quality (Pr² = 0.098, p<0.0017) in the prepubertal, and by hydrocortisone dose (Pr² = 0.063, p< 0.021) in the pubertal group. Mean daily hydrocortisone doses used in normally growing patients ranged between 17.9 and 21.8 mg/m²/d if analysed separately for sex and salt-wasting status.

34 patients had reached final height which with the exception of one boy was below the population mean and ranged from 82.3% to 100.1% of target height in the total group. 41.2% of the patients had adult short stature (HtSDS< - 2 ). Treatment with synthetic glucocorticoids for more than 1 year started before the age of 1.5 years was associated with the most severely compromised final height SDS (m= -3.73, p< 0.029).

Conclusions The proportion of the short-term height velocity SDS that can be explained by the tested treatment and disease variables is low (≤9.8%). Conclusions drawn from observed changes in height velocity during single short follow-up intervals on treatment modalities must therefore be viewed with caution. In the long run, however, use of daily hydrocortisone doses >25 mg/m²/day and of synthetic glucocorticoids started early in the course of the disease does not only lead to a transient deceleration of height velocity in growing children with 21-hydroxylase deficiency, but carries a definite risk for decreased final height.

Zusammenfassung

Hintergrund Im klinischen Alltag der ambulanten Betreuung von Kindern und Jugendlichen mit 21-Hydroxylasemangel werden Wachstumsgeschwindigkeit und Fortschreiten der Knochenreifung im vorangegangenen Beobachtungsintervall in die Entscheidung über eine Anpassung der Glukokortikoiddosis einbezogen. Die relative Bedeutung des Krankheitstyps und einzelner Parameter der medikamentösen Behandlung für Kurzzeitwachstum und Erwachsenengröße wird jedoch kontrovers diskutiert.

Patienten und Methoden Die Rolle krankheits- und therapiebedingter Einflußfaktoren auf Kurzzeit- und Langzeitwachstum von 87 Patienten mit 21-Hydroxylasemangel (Salzverlust: n = 35; einfach virilisierende Form: n = 52) wurde mittels multipler schrittweiser Regressionsanalyse retrospektiv untersucht.

Ergebnisse Vor Behandlungsbeginn war der Körperhöhen-Standardabweichungsscore (SDS) für das chronologische Alter bei Jungen erhöht (m = 3,22, p< 0,0001). 4 Jahre oder länger nach Behandlungsbeginn war dieser Wert bei Jungen (m=- 0,64, p< 0,0001) und Mädchen (m= - 1,24. p< 0,0023) deutlich abgefallen. Bei Betrachtung des gleichzeitigen Einflusses von Hydrokortisondosis, Behandungsqualität (anhand eines klinisch-laborchemischen Scores), Salzverlustsstatus und Geschlecht auf das Kurzzeitwachstum zwischen zwei ambulanten Untersuchungsterminen konnte nur ein kleiner Effekt der Hydrokortisondosis (partielles Bestimmtheitsmaß Pr² = 0,04, p< 0,011) und des Salzverluststatus (Pr² = 0,03, p< 0,024) in der Gruppe der vorpubertären, und des Behandlungsqualitätsscores in der Gruppe der pubertären Patienten (Pr² = 0,07, p< 0,0042) auf den Wachstumsgeschwindigkeits-SDS für das chronologische Alter festgestellt werden. In ähnlich geringem Maß wurde der Wachstumsgeschwindigkeits-SDS für das Knochenalter in der vorpubertären Gruppe durch die Behandlungsqualität (Score) (Pr² =0,098, p< 0,0017) und in der pubertären Gruppe durch die Hydrokortisondosis (Pr² = 0,063, p< 0,021) beeinflußt. Mittlere Hydrokortisontagesdosen bei normal wachsenden Patienten lagen zwischen 17,9 and 21,8 mg/m²/Tag.

34 Patienten hatten ihre Endgröße erreicht. Mit der Ausnahme eines männlichen Patienten lag diese unterhalb des Bevölkerungsmittels und machte in der Gesamtgruppe zwischen 82,3 % und 100,1% der Zielgröße aus. 41,2% der Patienten waren als Erwachsene kleinwüchsig (Längen-SDS< - 2 ) . Behandlung mit synthetischen Glukokortikoiden für länger als ein Jahr mit Beginn vor einem chronologischen Alter von 1,5 Jahren führte zu der stärksten Beeinträchtigung des Endlängen-SDS (m = - 3,73, p<0,029).

Schlußfolgerungen Der Anteil der Kurzzeitwachstumsrate, der durch die untersuchten Krankheits- und Behandlungsvariablen erklärt werden kann, ist gering (≤9,8%). Rückschlüsse von beobachteten Änderungen der Wachstumsgeschwindigkeit während einzelner kurzer Beobachtungsintervalle, wie sie im klinischen Alltag üblich sind, auf die medikamentöse Behandlung dürfen nur mit Vorsicht gezogen werden. Auf lange Sicht führen Hydrokortisondosen von >25 mg/m²/Tag und der frühe Einsatz synthetischer Glukokortikoide bei wachsenden Patienten nicht nur zu einer zeitweisen Verminderung der Wachstumsrate; sie bergen ein Risiko für eine verminderte Erwachsenengröße in sich.

Key words

21-hydroxylase deficiency - congenital adrenal hyperplasia - treatment quality - growth - final height - glucocorticoid dose

Schlüsselwörter

21-Hydroxylase-Mangel - adrenogenitales Syndrom - Behandlungsqualität - Längenwachstum - Endlänge - Glukokortikoiddosis