Konzeption und Zwischenergebnis der Therapiestudie ALL-BFM 90 zur Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukämie bei Kindern und Jugendlichen: Die Bedeutung des initialen Therapieansprechens in Blut und Knochenmark

Abstract

In the ongoing trial ALL-BFM 90 for the treatment of childhood non-B cell acute lymphoblastic leukemia (ALL) 1468 unselected patients (pts) were enrolled from 84 centers in Germany and Switzerland from 4/90 to 12/93. Based on the results of the previous trial ALL/ NHL-BFM 86 this treatment program focused especially on therapy modifications for average (MRG) and high risk (HRG) pts, on the evaluation of therapy response for prognosis, and on the identification of high risk pts by molecular genetics. For average risk pts consolidation therapy was intensified by the addition of L-asparaginase (L-ASP) on a randomized basis. In HRG induction and consolidation therapy was modified by introduction of early intensification elements that had proved to be effective in relapsed pts. This patient group was randomized for the evaluation of the effects of G-CSF administered in the intervals between the intensification elements.

Distribution of the 1376 eligible pts into the three treatment arms SRG (standard risk), MRG, and HRG was as expected (17 pts not yet assigned): 385 pts (28.0%), 834 pts (60.6%), and 140 pts (10.2%), respectively. Treatment consisted of the 8-drug induction (Protocol I), consolidation (Protocol M), reinduction (Protocol II), and maintenance therapy (total therapy duration 24 months). The drug doses and combinations were only slightly modified compared to the previous study ALL-BFM 86 with the exception of the randomized L-ASP containing arm MRG-2 (Protocol M-A) and group HRG. Preventive cranial irradiation was reduced to 12 Gy and applied to MRG and HRG pts only. As in study ALL-BFM 86, the initial response to a 7-day exposure to prednisone and to the first intrathecal injection of MTX at diagnosis was evaluated at day 8 of treatment with regard to blast count in peripheral blood (PB). In addition, pts were now investigated for the presence of blasts in the bone marrow (BM) at day 15 of treatment to compare the prognostic power of both response parameters. Identification of translocation t(9; 22) and/or BCR-ABL rearrangement characterized a small subgroup of pts that were not detected by poor initial therapy response. These pts were enrolled in HRG for more intensive treatment including allogeneic bone marrow transplantation (BMT).

After a median observation time of 22 months, the overall probability for event-free survival (p-EFS) is 82±2%. 11 pts (0.8%) died before complete remission (CR) was achieved, 15 pts (1.1%) died while in CR for reasons other than relapse. At this time p-EFS for each strategic group is: 86±3% for SRG, 86±2% for MRG, and 43±6% for HRG. Results in the randomized subgroups will not be disclosed before the study is closed in 1994. These preliminary results indicate that for 90% of ALL pts risk-adapted intensive therapy can provide a very high chance for cure with a very low complication rate. However, those pts that are mainly identified by an inadequate initial response to prednisone remain to be the critical poor prognosis group. Interestingly, pts with more than 20% blasts in the BM at day 15 suffer from twice as many relapses as those with 5-20%, and four times more than those with less than 5% blasts. Only half of the pts within the subgroup with >20% blasts in the BM at day 15 were prednisone poor responders, i.e. they revealed >1000 blasts in the PB at day 8 of therapy. Thus, the new response evaluation might identify additional pts at high risk for failure.

Zusammenfassung

In der noch offenen Therapiestudie ALL-BFM 90 zur Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukämie des non-B-Zelltyps bei Kindern und Jugendlichen wurden von 4/90 bis 12/93 1468 unselektionierte Patienten aus 84 deutschen und schweizerischen Kinderkliniken registriert. Das Konzept der Studie ALL-BFM 90 basiert auf den Ergebnissen der vorangegangenen Therapiestudie ALL/NHL-BFM 86: Im Mittelpunkt stehen Therapiemodifikationen für Patienten mit mittlerem Rezidivrisiko (MRG) und für Hochrisiko-Patienten (HRG), die Bewertung des Therapie-Response für die Prognose, und die Identifizierung von Hochrisiko-Patienten mit molekulargenetischen Methoden. Für MRG Patienten wurde die Konsolidierungstherapie im Rahmen einer randomisierten Prüfung durch die Einführung von L-Asparaginase (L-ASP) intensiviert. Im Therapiezweig HRG wurde die Induktions-und Konsolidierungstherapie durch den Einsatz von frühen Intensivierungselementen, die sich im Rahmen der Rezidivbehandlung als wirksam erwiesen hatten, modifiziert. In dieser Gruppe wird der Einsatz von humanem Granulozyten-Kolonien stimulierendem Faktor (GCSF) in den Intervallen zwischen den Intensivierungselementen randomisiert geprüft.

Die 1376 Protokollpatienten verteilten sich auf die drei strategischen Zweige SRG (Standardrisiko), MRG und HRG wie erwartet (17 Patienten noch nicht zugeteilt): 385 (28,0%) in SRG, 834 (60,6%) in MRG und 140 (10,2%) Patienten in HRG. Die Therapie besteht aus dem Induktionselement Protokoll I, dem Konsolidierungselement Protokoll M, der Reinduktion mit Protokoll II, und der Erhaltungstherapie, die bis zu einer Gesamttherapiedauer von 24 Monaten durchgeführt wird. Die Dosierungen und Zytostatika-Kombinationen wurden nur geringfügig gegenüber Studie ALL/NHL-BFM 86 geändert - mit Ausnahme des randomisierten Zweiges MRG-2 (Protokoll M-A) mit L-ASP und der Therapie in HRG. Die Dosis der prophylaktischen Schädelbestrahlung wurde auf 12 Gy reduziert; der Einsatz erfolgt nur bei MRG und HRG Patienten. Wie in Studie 86 wurde auch in der laufenden Studie das Ansprechen auf die 7tägige Prednison-Vorphase und die erste intrathekale MTX-Injektion unter Bewertung der Blastenzahl im peripheren Blut (PB) am 8. Therapietag geprüft. Zusätzlich wurde jetzt auch der Blastenanteil im Knochenmark (KM) am Tag 15 der Therapie bestimmt, um die prognostische Bedeutung der beiden Response Parameter vergleichen zu können. Durch Nachweis der Translokation t (9; 22) und/oder der BCR-ABL Rekombination ließ sich eine kleine Gruppe von Patienten identifizieren, die nicht durch ein schlechtes initiales Therapieansprechen auffällig war. Diese Patienten wurden der intensiveren Therapie in Zweig HRG einschließlich der optionalen allogenen Knochenmarktransplantation (KMT) zugeführt.

Nach einer mittleren Beobachtungszeit von 22 Monaten beträgt die Wahrscheinlichkeit für ereignisfreies Überleben (pEFS) global 82±2%. 11 Patienten (0,8%) starben vor Erreichen der kompletten Remission (CR), 15 Patienten (1,1%) verstarben in CR an Komplikationen, die nicht mit einem Rezidiv in Zusammenhang standen. In den Therapiezweigen ergeben sich in der Life table Analyse derzeit (31. 12. 93) folgende Resultate (pEFS): 86±3% in SRG, 86±2% in MRG und 43±6% in HRG. Die Ergebnisse in den randomisierten Gruppen werden nicht veröffentlicht, bevor die Patientenrekrutierung 1994 abgeschlossen sein wird.

Die vorläufigen Ergebnisse demonstrieren, daß die risikoadaptierte Therapie der Studie ALL-BFM 90 für 90% der Patienten eine sehr gute Heilungschance mit einer geringen Komplikationsrate bietet. Im Gegensatz dazu ist das Therapieergebnis der Patienten, die vor allem durch ein ungenügendes Ansprechen auf die Prednison-Vorphase charakterisiert sind, weiterhin unbefriedigend. Interessanterweise ist derzeit die Rezidivrate bei Patienten mit mehr als 20% Blasten im KM an Tag 15 doppelt so hoch wie bei Patienten mit 5-20% Blasten und viermal so hoch wie bei Patienten mit unter 5% Blasten (M1-Mark). Nur die Hälfte der Patienten mit ≥20% Blasten am Tag 15 war aber zuvor durch einen Prednison-Poor-Response (PRED-PR) aufgefallen, d.h. mit >1000 Blasten/mm³ im PB am 8. Therapietag. Die neue Response Bewertung am Tag 15 der Therapie könnte somit dazu beitragen, bisher unerkannte Hochrisikopatienten zu identifizieren.