Immungenetik der chronischen Polyarthritis

Abstract

The association of HLA DR4 and rheumatoid arthritis has first been described in 1978. Subsequent studies were able to show that this positive association is restricted to particular subtypes of DR4. The DR4 association is largely determined by the DR4 subtypes Dw4 and Dw14 among Caucasians, while among Japanese patients Dw15 prevails. In addition to DR4 a positive association with DR1 has been described. Moreover, in populations where DR4 does not confer susceptibility to rheumatoid arthritis, DR1 may be the most prevalent DR type among patients. Serological, cellular and particularly DNA sequence analyses indicate that the susceptibility to rheumatoid arthritis is mediated by a discrete epitope in the third hypervariable region of the β chain of the DRB1 gene. Possibly, this epitop functions as a restricting element in the presentation of "arthritogenic" peptides and thereby contributes to the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Since HLA molecules play a critical role in antigen presentation, it is now of importance to determine the nature of "arthritogenic" peptides. Furthermore, the analysis of structural requirement of the T-cell receptor molecule interacting with the complex of HLA molecule and bound peptide should provide further insight into the pathogenesis of rheumatoid arthritis. These studies are essential prerequisites for the development of new therapeutic regimens for the treatment of rheumatoid arthritis.

Zusammenfassung

Seit 1978 ist eine Assoziation der chronischen Polyarthritis mit dem HLA-Merkmal DR4 bekannt. Wie nachfolgende Studien zeigten, ist diese positive Assoziation auf bestimmte DR4-Subtypen beschränkt. Hierbei handelt es sich um die DR4-Spezifitäten Dw4 und Dw14 bei Kaukasiern und Dw15 in der japanischen Bevölkerung. Darüber hinaus findet sich eine Assoziation mit DR1, insbesondere in den Bevölkerungsgruppen, in denen DR4 keine Krankheitsdisposition zur chronischen Polyarthritis vermittelt. Durch serologische und zelluläre Studien sowie insbesondere durch DNA Sequenzanalysen konnte gezeigt werden, daß die positive Assoziation von HLA-DR-Allelen mit der chronischen Polyarthritis durch ein bestimmtes Epitop im Bereich der dritten hypervariablen Region der DRβ-Kette des HLA-DRB1-Gens getragen wird. Möglicherweise stellt dieses positiv assoziierte Epitop ein restringierendes Element im Rahmen der Antigenpräsentation ,,arthritogener" Peptide dar und trägt so zur Entwicklung einer chronischen Polyarthritis bei. Aufgrund der zentralen Funktion der HLA-Moleküle in der Antigenpräsentation rückt nun die Frage nach der Identität möglicher ,,arthritogener" Peptide in den Vordergrund zukünftiger Untersuchungen. Hieran schließt sich die Frage nach der Sequenz und Struktur des T-Zell-Rezeptors, als dem erkennenden Element des T-Lymphozyten, an. Die Analyse dieses ternären Komplexes aus HLA, Antigen und T-Zell-Rezeptor stellt eine wesentliche Voraussetzung zur Entwicklung neuer therapeutischer Prinzipien zur Behandlung der chronischen Polyarthritis dar.