Die Beeinflussung des Steady State Digoxin-Blutspiegels durch Flurbiprofen* **

Abstract

Previous investigations have shown that interactions between digoxin and antirheumatics are possible. An interaction study indicated a delay in digoxin absorption through flurbiprofen. Since the findings of this study did not furnish any conclusive evidence on the early phase of digoxin absorption, we repeated the interaction study with the following experimental setup:

8 healthy young volunteers aged 22-34 years were digitalised preprandially, i.e. in fasting condition, in the morning, during the first 3 days with 0.75 mg, and then continually until the 24th day with 0.5 mg digoxin Sandoz. From the 8th day onwards, 3 x 100 mg flurbiprofen were presribed for 14 days (up to day 21). On 12 days-before, during and after the flurbiprofen period - the digoxin level was determined by radioimmunoassay 24 hours after ingestion. In addition, absorption curves of digoxin were plotted with digoxin determinations after 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 10 and 24 hours, on the day before initiating flurbiprofen ingestion (day 7) and on the 3rd (day 10) and 13th (day 21) day of the simultaneous prescription. On day 10 and on day 21 (100 mg flurbiprofen in the morning only), the flurbiprofen levels were determined together with the digoxin levels. Before, during and after administration of flurbiprofen the digoxin levels were 24 hrs after ingestion between 0.8 and 1.0 ng/ml, thus corresponding to the values of our earlier studies in young healthy volunteers using digoxin from Sandoz and later Digacin (Beiersdorf). No significant influence exercised by flurbiprofen on the 24-hour digoxin levels was seen. Comparison of the digoxin absorption curves on days 7, 10 and 21 showed a slight retardation of the digoxin level increase combined with flurbiprofen administration (maximum level of 2.6 ng/ ml on the 10th day after lhr., on the 21st day after 1.5 hrs) as a possible consequence of a slight retardation in absorption; the drop in the curve was slightly retarded on day 21 compared with days 7 and 10, pointing to a low inhibition of excretion; the area under the curve, being a measure of the absorbed quantity, increased slightly. Since however, these differences were small and not statistically significant, a clinically relevant interaction between digoxin and flurbiprofen must be excluded at normal dosage level and with normal renal function. A slight non-significant excess elevation of the flurbiprofen absorption curve and an 8% increase of the area below the curve are possibly due to the prolonged pretreatment with flurbiprofen.

Zusammenfassung

Aufgrund früherer Untersuchungen sind Interaktionen zwischen Digoxin und Antirheumatika möglich. Eine Interaktionsstudie deutete eine Verzögerung der Digoxin- Resorption durch Flurbiprofen an. Da die Befunde dieser Untersuchung keine Aussage über die Früh-Phase der Digoxin-Resorption erlaubten, haben wir die Interaktionsstudie mit folgender Versuchsanordnung wiederholt:

8gesunde junge Probanden im Alter von 22-34 Jahren wurden in den ersten 3 Tagen mit 0,75 mg, anschließend fortlaufend bis zum Tag 24 mit 0,5 mg Digoxin-Sandoz morgens nüchtern digitalisiert. Vom 8. Tag an wurden 14 Tage lang (bis Tag 21) 3 x 100 mg Flurbiprofen verordnet. An 12 Tagen - vor, während und nach der Flurbiprofen-Periode - wurde der Digoxinspiegel 24 Std. nach Einnahme mittels Radioimmuno-Assay bestimmt. Zusätzlich wurden am Tag vor Beginn der Flurbiprofen- Einnahme (Tag 7), sowie am 3. (Tag 10) und 13. Tag (Tag 21) der gleichzeitigen Verordnung Resorptionskurven von Digoxin mit Digoxin-Bestimmungen nach 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 10 und 24 Stunden angelegt. An den Tagen 10 und 21, an denen morgens nur 100 mg Flurbiprofen gegeben wurden, wurden gleichzeitig mit den Digoxinspiegeln auch Flurbiprofen-Spiegel bestimmt. Vor, während und nach der Flurbiprofen-Gabe lagen die Digoxinspiegel 24 Std. nach Einnahme zwischen 0,8 und 1,0 ng/ml und entsprachen damit den Werten unserer früheren Studien bei gesunden jungen Probanden mit Digoxin-Sandoz und späteren Untersuchungen mit Digacin (Beiersdorf). Eine signifikante Beeinflussung der 24- Stunden-Werte des Digoxin-Spiegels durch Flurbiprofen war nicht erkennbar. Der Vergleich der Digoxin-Resorptionskurven an den Tagen 7, 10 und 21 ergab eine leichte Verzögerung des Digoxinspiegel-Anstiegs bei gleichzeitiger Flurbiprofen-Gabe (maximaler Spiegel von 2,6 ng/ml am 10. Tag nach 1 Std., am 21. Tag nach 1,5 Std.) als mögliche Folge einer leichten Resorptionsverzögerung, der Abfall der Kurve war am Tag 21 gegenüber den Tagen 7 und 10 leicht verzögert als Hinweis auf eine geringe Ausscheidungshemmung, die Fläche unter der Kurve als Maß der resorbierten Menge stieg leicht an. Da diese Unterschiede jedoch gering und statistisch nicht signifikant waren, ist eine klinisch relevante Interaktion zwischen Digoxin und Flurbiprofen bei normaler Dosierung und normaler Nierenfunktion auszuschließen. Eine leichte nicht signifikante Überhöhung der Flurbiprofen- Resorptionskurve und eine 8%ige Vergrößerung der Fläche unter der Kurve sind möglicherweise auf die längere Flurbioprofen-Vorbehandlung zurückzuführen.