Untersuchungen zur selektiven pharmakologischen Beeinflussung der glatten Muskulatur des Urogenitaltrakts - Grundlagen und klinische Anwendungen

Zusammenfassung:

Die medikamentöse Therapie von Harnleiterkoliken, motorischer Urge-Inkontinenz und der erektilen Dysfunktion ist bisher aufgrund der mangelhaften Effektivität und teilweise systemischen Nebenwirkungen der verwendeten Präparate stark limitiert. Ziel unserer Untersuchungen war es, die Funktion glattmuskulärer Strukturen des Urogenitialtraktes durch Isoenzym-spezifische PDE-Inhibitoren und K⁺-Kanal-Öffner sowohl in vitro als auch in vivo pharmakologisch selektiv zu beeinflussen. Dazu wurden Studien zur Frage der Modulation der Aktivität intrazellulärer Schlüsselenzyme und der Struktur membranständiger lonenkanäle in vitro durchgeführt. Erfolgsversprechende Verbindungen wurden zunächst im In-vivo-Tiermodell, dann in ersten klinischen Studien auf ihre Wirksamkeit überprüft. Unsere Untersuchungen lassen auf ein großes therapeutisches Potential der Verbindungen aus der Klasse der PDE-Inhibitoren zur nebenwirkungsarmen Behandlung von Ureterkoliken, Detrusorinstabilitäten und erektiler Dysfunktion schließen.

Abstract

Due to the limited therapeutic effectivity and possible significant systemic side effects, pharmacological treatment options for ureteral colics, motor urge incontinence and erectile dysfunction are sparse. The aim of our studies was to examine in vitro and in vivo selective pharmacological manipulation of genitourinary smooth muscle tissue by phosphodiesterase-inhibitors (PDE) or potassium-channel-openers (PCO). Characterization of the PDE by molecular biology showed the presence of PDE I, II, IV and V (ureter), III, IV and V (corpus cavernosum), I, II, III, IV and V (human detrusor). In vitro and in vivo, inhibition of PDE IV showed the most pronounced relaxing effect on ureteral tissue; whereas inhibition of PDE III and V was most effective in relaxing cavernous tissue. Inhibition of PDE I showed the most pronounced relaxing effect on bladder tissue in vitro and in vivo. A selective effect of the PCO on ureteral tissue was shown in vitro, but was less obvious in vivo. Our studies suggest a promising therapeutic potential for the use of selective PDE inhibitors in ureteral colics, detrusor instabilities and erectile dysfunction.

Key words:

Smooth muscle - Phosphodiesterase - Potassium-channel-opener - Colic - Erectile dysfunction - Incontinence