C. E. Alken-Preis 1984
Topische Blasenkarzinomtherapie mit fusionsfähigen Liposomen

Zusammenfassung

Die Behandlungserfolge beim Harnblasenkarzinom sind bisher noch unbefriedigend. Wir versuchten deshalb mit Hilfe zytostatikahaltiger Lipidvesikel (Liposomen) die Basis für eine neue adjuvante Therapie dieses Tumors zu schaffen.

Da herkömmliche Liposomen ihren Inhalt nicht in die Blasenepithelzellen einbringen können, war es notwendig, fusionsfähige Lipidvesikel herzustellen, die zu einer spontanen Membranfusion und der Übertragung ihres Inhalts in diese Zellart fähig sind. Wir entwickelten solche neuartigen Liposomen, die sich im zellfreien System temperaturabhängig in wenigen Sekunden mehrtausendfach miteinander vereinigen. Außerdem sind sie in der Lage, unter vergleichbaren Bedingungen auch mit der Zielzellmembran, z.B. einer Harnblasenkarzinomzelle, zu fusionieren.

Der Einschluß eines Zytostatikums (Mitomycin C) in solche fusionsfähigen Liposomen und ihre anschließende Fusion mit den Tumorzellen erhöht die Zytotoxizität des eingeschlossenen Stoffes um das Mehrtausendfache. Diese Wirkstoffeffektsteigerung benötigt weniger als 60 min Inkubationszeit und ist für die zwei von uns eingehend getesteten Harnblasenkarzinomzellinien der Ratte (804 G) und der Maus (MBT-2) fast identisch.

Die dreimalige topische Instillationstherapie eines invasiven Harnblasenkarzinoms in der Mäuseblase (T3) führt nur dann zu einer signifikanten Verringerung der Tumorgröße, wenn das Zytostatikum mittels fusionsfähiger Liposomen verabreicht wird, und nicht, wenn das Zytostatikum als herkömmliche wäßrige Lösung in die Blase instilliert wird. Der so erreichte Therapiegewinn ist um mehr als das 30 fache den üblichen Instillationsbehandlungen überlegen.

Die wirkstofftragenden, fusionsfähigen Liposomen können in vitro als auch in vivo die Vitalität und Proliferation von Harnblasenkarzinomzellen beeinflussen. Die Lipidvesikel als Wirkstoffträger bieten außerdem die Möglichkeiten für eine (teilweise?) selektive Tumorzellvernichtung an, und lassen weitere Entwicklungen für die Therapie des Blasenkarzinoms erkennen.

Abstract

Therapeutic results with urinary bladder carcinoma are as yet unsatisfactory. We have tried, therefore, to establish an experimental basis for a new adjuvant chemotherapy of this tumour by employing fusogenic lipid vesicles, liposomes, for intracellular cytotoxic agent delivery.

Standard liposomes are uncapable of transferring their content into the bladder epithelium cells. For a therapeutic use of liposomes in bladder tumour therapy to become possible it is essential to create such liposomes that are able of spontaneous fusion with a cell membrane as well as of mediating efficient drug transfer into the cytoplasm. For this purpose we have introduced a new type of liposomes that are fusogenic and can fuse in a controlled fashion several thousand times in a cell free system. This process occurs within a few seconds. These novel liposomes, moreover, can efficiently fuse with cell membranes, e.g. of a bladder carcinoma, under comparable conditions.

Encapsulation of the cytotoxic agent Mitomycin C in fusogenic liposomes increases the toxicity of the enclosed drug by more than several thousandfold, after the induction of the liposome-carcinoma cell fusion. For the two bladder carcinoma cell lines so far studied (rat G804 and mouse MBT-2) this liposome-mediated enhanced drug effect is nearly identical, requiring for its action less than 60 min incubation time.

With triple intravesical instillation of the Mitomycin C solution or of the liposome suspension either with the drug in the extraliposomal space or within the liposome, only liposome entrapped drug application causes a significant reduction of the size of an invasive (T3) bladder tumour in a C3H/He mouse. The achieved enhancement of the cytotoxic effect is >30, compared to the case of the current topical Mitomycin instillation therapy (1 mg/ml). It may be concluded that drug loaded fusogenic liposomes are capable of affecting the vitality and proliferation of bladder carcinoma cells in vitro and in vivo. They open up, moreover, new possibilities for the (partially) selective tumour-cell destruction (by applying targetable liposomes) and give hope for further developments in the bladder carcinoma therapy.

Key-Words:

Bladder carcinoma - Topical chemotherapy - Liposomes - Drug targeting - Mitomycin C