Prognostische Bedeutung der zellzyklusassoziierten Gene p27^{Kip 1} und p21^WAF/Cip für das muskelinvasive Harnblasenkarzinom

Zusammenfassung:

Fragestellung: Das p21^WAF/Cip und das p27^{Kip 1} -Gen sind im Gefolge einer substantiellen DNA-Schädigung an der Arretierung des Zellzyklus in der G1-Phase beteiligt. Aufgrund des mit einer Inaktivierung beider Gene verbundenen Verlustes wesentlicher antipoproliferativer Mechanismen wurde ihre Beteiligung an der Pathogenese bzw. Progression humaner Malignome diskutiert. Die prognostische Bedeutung eines Expressionsverlustes der jeweiligen Genprodukte wurde für Patienten mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom bisher nicht untersucht. Material und Methodik: 50 muskelinfiltrative Harnblasenkarzinome (T2-T4) von 50 Patienten wurden im Hinblick auf die prognostische Bedeutung folgender biologischer Variablen für das rezidivfreie bzw. das Langzeitüberleben nach radikaler Zystektomie untersucht: Alter der Patienten, Tumorstadium, Differenzierungsgrad, Lymphknotenstatus, sowie Expressionsverlust für das p21^WAF/Cip-bzw. p27^Kip1-Protein. Ergebnisse: Das mittlere rezidivfreie Überleben für Patienten mit bzw. ohne erhaltene p21^WAF/Cip-Expression betrug 54 (3-86 Monate) bzw. 13 Monate (1-40 Monate) (p = 0,07; log rank-Test). Für das Langzeitüberleben der Patienten konnte demgegenüber neben dem Tumorstadium (p = 0,002) und dem Differenzierungsgrad (p = 0,03) auch ein Expressionsverlust des p21^WAF/Cip-Proteins (p = 0,02) als biologische Variable von prognostischer Bedeutung identifiziert werden. In der multivariaten Analyse war neben dem Tumorstadium (p = 0,005) der Expressionsverlust des p21^WAF/Cip-Proteins (p = 0,02) der einzige Parameter von unabhängiger prognostischer Bedeutung. Zusammenfassung: Der zusätzliche prognostische Wert der Inaktivierung zellzyklusassoziierter Gene auch für das bereits muskelinvasive Harnblasenkarzinom sollte im Rahmen prospektiver Studien weiter evaluiert werden.

Abstract

Purpose: The p27^Kopl and p21^WAF/Cip genes have been identified as inductors of cell cycle arrest at the G1-checkpoint to prevent entry of somatic cells into the S phase of the cell cycle. It has been suggested that decreased expression both of the p21^WAF/Cip and p27^Kip1 protein may contribute to the development of human malignancies due to loss of critical antiproliferative mechanisms. The role of an altered p21^WAF/Cip and mainly of a decreased p27^Kip1 protein expression in patients with muscle invasive bladder cancer has not been investigated to date. Material and Methods: In the present study 50 tumour specimens from 50 patients undergoing radical cystectomy (T2-T4) for the treatment of muscle invasive bladder cancer were investigated for different biological and clinical characteristics as possible prognostic factors: age, depth of tumour infiltration (T-stage), histological grading (G), lymph node status as well as immunohistochemical staining for the p21^WAF/Cip and p27^Kip1 proteins. Results: The median recurrence-free survival for patients with and without retained p21^WAF/Cip protein expression was 54 months (3-86 months) and 13 months (1-40 months), respectively (p = 0.07). Therefore, regarding loss of p21^WAF/Cipl protein expression as a predictor of the recurrence-free survival since radical cystectomy, the level of statistical significance was hardly missed. In univariate analysis the loss of p21^WAF/Cip protein expression (p = 0.02), T-stage (p = 0.02) and histological grading (p = 0.03) were significant prognostic factors for survival, of which a negative reaction for the p21^WAF/Cip protein (p = 0.02) as well as T-stage (p = 0.005) remained independent significant predictors in multivariate analysis. Conclusion: The additional prognostic value of an inactivation of the p21^WAF/Cip gene for muscle-invasive bladder cancer should be investigated further by prospective trials.

Key words:

Muscle - Invasive bladder cancer - cell cycle control - Cyclins - p27^{Kip 1} gene - p21^WAF/Cip gene