Neurological outcomes after hematopoietic stem cell transplantation for cerebral X-linked adrenoleukodystrophy, late onset metachromatic leukodystrophy and Hurler syndrome

Jonas Alex Morales Saute; Carolina Fischinger Moura de Souza; Fabiano de Oliveira Poswar; Karina Carvalho Donis; Lillian Gonçalves Campos; Adriana Vanessa Santini Deyl; Maira Graeff Burin; Carmen Regla Vargas; Ursula da Silveira Matte; Roberto Giugliani; Maria Luiza Saraiva-Pereira; Leonardo Modesti Vedolin; Lauro José Gregianin; Laura Bannach Jardim

doi:10.1590/0004-282X20160155

Arquivos de Neuro-Psiquiatria, Table of Contents

CC BY-NC-ND 4.0 · Arq Neuropsiquiatr 2016; 74(12): 953-966
DOI: 10.1590/0004-282X20160155

ARTICLE

Neurological outcomes after hematopoietic stem cell transplantation for cerebral X-linked adrenoleukodystrophy, late onset metachromatic leukodystrophy and Hurler syndrome

Desfechos neurológicos após transplante de células tronco hematopoiéticas na adrenoleucodistrofia ligada ao X, forma cerebral, na leucodistrofia metacromática de início tardio e na síndrome de Hurler

Jonas Alex Morales Saute

¹Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Serviço de Genética Médica, Porto Alegre RS, Brasil;

²Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Laboratório de Identificação Genética, Porto Alegre RS, Brasil;

⁵Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Porto Alegre RS, Brasil;

,

Carolina Fischinger Moura de Souza

¹Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Serviço de Genética Médica, Porto Alegre RS, Brasil;

,

Fabiano de Oliveira Poswar

⁷Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Programa de Pós-Graduação em Genética e Biologia Molecular; Porto Alegre RS, Brasil;

,

Karina Carvalho Donis

¹Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Serviço de Genética Médica, Porto Alegre RS, Brasil;

³Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Programa de Pós-Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente, Porto Alegre RS, Brasil;

,

Lillian Gonçalves Campos

⁴Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Serviço de Radiologia, Porto Alegre RS, Brasil;

⁵Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Porto Alegre RS, Brasil;

,

Adriana Vanessa Santini Deyl

⁶Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Serviço de Oncologia Pediátrica, Porto Alegre, Brasil;

,

Maira Graeff Burin

¹Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Serviço de Genética Médica, Porto Alegre RS, Brasil;

,

Carmen Regla Vargas

¹Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Serviço de Genética Médica, Porto Alegre RS, Brasil;

¹³Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Faculdade de Farmacia, Porto Alegre, Brasil

,

Ursula da Silveira Matte

⁷Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Programa de Pós-Graduação em Genética e Biologia Molecular; Porto Alegre RS, Brasil;

⁸Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Laboratório de Terapia Gênica, Porto Alegre RS, Brasil;

⁹Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Departamento de Genética e Biologia Molecular, Porto Alegre RS, Brasil;

,

Roberto Giugliani

¹Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Serviço de Genética Médica, Porto Alegre RS, Brasil;

³Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Programa de Pós-Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente, Porto Alegre RS, Brasil;

⁵Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Porto Alegre RS, Brasil;

⁷Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Programa de Pós-Graduação em Genética e Biologia Molecular; Porto Alegre RS, Brasil;

⁸Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Laboratório de Terapia Gênica, Porto Alegre RS, Brasil;

⁹Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Departamento de Genética e Biologia Molecular, Porto Alegre RS, Brasil;

,

Maria Luiza Saraiva-Pereira

¹Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Serviço de Genética Médica, Porto Alegre RS, Brasil;

²Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Laboratório de Identificação Genética, Porto Alegre RS, Brasil;

⁷Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Programa de Pós-Graduação em Genética e Biologia Molecular; Porto Alegre RS, Brasil;

¹⁰Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Departamento de Bioquímica, Porto Alegre RS, Brasil;

,

Leonardo Modesti Vedolin

⁴Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Serviço de Radiologia, Porto Alegre RS, Brasil;

⁵Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Porto Alegre RS, Brasil;

,

Lauro José Gregianin

⁶Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Serviço de Oncologia Pediátrica, Porto Alegre, Brasil;

¹²Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Departamento de Pediatria, Porto Alegre RS, Brasil;

,

Laura Bannach Jardim

¹Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Serviço de Genética Médica, Porto Alegre RS, Brasil;

²Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Laboratório de Identificação Genética, Porto Alegre RS, Brasil;

³Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Programa de Pós-Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente, Porto Alegre RS, Brasil;

⁵Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Porto Alegre RS, Brasil;

⁷Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Programa de Pós-Graduação em Genética e Biologia Molecular; Porto Alegre RS, Brasil;

¹¹Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Departamento de Medicina Interna, Porto Alegre RS, Brasil;

› Author Affiliations

Abstract

ABSTRACT

Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is the only available treatment for the neurological involvement of disorders such as late-onset metachromatic leukodystrophy (MLD), mucopolysaccharidosis type I-Hurler (MPS-IH), and X-linked cerebral adrenoleukodystrophy (CALD).

Objective To describe survival and neurological outcomes after HSCT for these disorders.

Methods Seven CALD, 2 MLD and 2 MPS-IH patients underwent HSCT between 2007 and 2014. Neurological examinations, magnetic resonance imaging, molecular and biochemical studies were obtained at baseline and repeated when appropriated.

Results Favorable outcomes were obtained with 4/5 related and 3/6 unrelated donors. Two patients died from procedure-related complications. Nine transplanted patients were alive after a median of 3.7 years: neurological stabilization was obtained in 5/6 CALD, 1/2 MLD, and one MPS-IH patient. Brain lesions of the MPS-IH patient were reduced four years after HSCT.

Conclusion Good outcomes were obtained when HSCT was performed before adulthood, early in the clinical course, and/or from a related donor.

RESUMO

O transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH) é o único tratamento disponível para o envolvimento neurológico de doenças como a leucodistrofia metacromática (MLD), a mucopolissacaridose tipo I-Hurler (MPS-IH) e a adrenoleucodistrofia (CALD).

Objetivos Descrever a sobrevida e os desfechos neurológicos após o TCTH nessas doenças.

Métodos Sete pacientes CALD, 2 MLD e 2 MPS-IH realizaram TCTH entre 2007 e 2014. Avaliações neurológicas, ressonância nuclear magnética e estudos bioquímicos e moleculares foram feitos no baseline e repetidos quando apropriado.

Resultados Desfechos favoráveis foram obtidos em 4/5 TCTH de doadores relacionados e em 3/6 não relacionados. Dois pacientes faleceram de complicações do procedimento. Nove transplantados sobreviveram após uma mediana de 3,7 anos: estabilização neurológica foi obtida em 5/6 CALD, ½ MLD e em um caso MPS-IH. As lesões encefálicas de um caso MPS-IH reduziram-se quatro anos após o TCTH.

Conclusão Bons desfechos foram obtidos quando o TCTH foi feito antes da vida adulta, cedo no curso clínico e/ou a partir de um doador relacionado.

hematopoietic stem cell transplantation - leukodystrophy, metachromatic - mucopolysaccharidosis I - adrenoleukodystrophy

transplante de células-tronco hematopoiéticas - leucodistrofia metacromática - mucopolissacaridose I - adrenoleucodistrofia

Full Text

References

References
1 Krall WJ, Challita PM, Perlmutter LS, Skelton DC, Kohn DB. Cells expressing human glucocerebrosidase from a retroviral vector repopulate macrophages and central nervous system microglia after murine bone marrow transplantation. Blood. 1994;83(9):2737-48.
2 Rauschka H, Colsch B, Baumann N, Wevers R, Schmidbauer M, Krammer M et al. Late-onset metachromatic leukodystrophy: genotype strongly influences phenotype. Neurology. 2006;67(5):859-63. doi:10.1212/01.wnl.0000234129.97727.4d
3 Cable C, Finkel RS, Lehky TJ, Biassou NM, Wiggs EA, Bunin N et al. Unrelated umbilical cord blood transplant for juvenile metachromatic leukodystrophy: a 5-year follow-up in three affected siblings. Mol Genet Metab. 2011;102(2):207-9. doi:10.1016/j.ymgme.2010.10.002
4 Martin HR, Poe MD, Provenzale JM, Kurtzberg J, Mendizabal A, Escolar ML et al. Neurodevelopmental outcomes of umbilical cord blood transplantation in metachromatic leukodystrophy. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19(4):616-24. doi:10.1016/j.bbmt.2013.01.010
5 Solders M, Martin DA, Andersson, Remberger M, Andersson T, Ringdén O et al. Hematopoietic SCT: a useful treatment for late metachromatic leukodystrophy. Bone Marrow Transplant. 2014;49(8):1046-51. doi:10.1038/bmt.2014.93
6 Beam D, Poe MD, Provenzale JM, Szabolcs P, Martin PL, Prasad V et al. Outcomes of unrelated umbilical cord blood transplantation for X-linked adrenoleukodystrophy. Biol Blood Marrow Transplant. 2007;13(6):665-74. doi:10.1016/j.bbmt.2007.01.082
7 Miller WP, Rothman SM, Nascene D, Kivisto T, DeFor TE, Ziegler RS et al. Outcomes after allogeneic hematopoietic cell transplantation for childhood cerebral adrenoleukodystrophy: the largest single-institution cohort report. Blood. 2011;118(7):1971-8. doi:10.1182/blood-2011-01-329235
8 Peters C, Shapiro EG, Anderson J, Henslee-Downey PJ, Klemperer MR, Cowan MJ et al. Hurler syndrome: II. Outcome of HLA-genotypically identical sibling and HLA-haploidentical related donor bone marrow transplantation in fifty-four children. Blood. 1998;91(7):2601-8.
9 Ru MH, Boelens JJ, Das AM, Jones SA, van der Lee JH, Mahlaoui N et al. Enzyme replacement therapy and/or hematopoietic stem cell transplantation at diagnosis in patients with mucopolysaccharidosis type I: results of a European consensus procedure. Orphanet J Rare Dis. 2011;6(1):55. doi:10.1186/1750-1172-6-55
10 Groeschel S, Kühl JS, Bley AE, Kehrer C, Weschke B, Döring M et al. Long-term Outcome of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients With Juvenile Metachromatic Leukodystrophy Compared With Nontransplanted Control Patients. JAMA Neurol. 2016;73(9):1133-40. doi:10.1001/jamaneurol.2016.2067
11 Boelens JJ, Prasad VK, Tolar J, Wynn RF, Peters C. Current international perspectives on hematopoietic stem cell transplantation for inherited metabolic disorders. Pediatr Clin North Am. 2010;57(1):123-45. doi:10.1016/j.pcl.2009.11.004
12 Musolino PL, Lund TC, Pan J, Escolar ML, Paker AM, Duncan CN et al. Hematopoietic stem cell transplantation in the leukodystrophies: a systematic review of the literature. Neuropediatrics. 2014;45(3):169-74. doi:10.1055/s-0033-1364179
13 Aldenhoven M, Boelens JJ, Koning TJ. The clinical outcome of Hurler syndrome after stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(5):485-98. doi:10.1016/j.bbmt.2008.01.009
14 Poe MD, Chagnon SL, Escolar ML. Early treatment is associated with improved cognition in Hurler syndrome. Ann Neurol. 2014;76(5):747-53. doi:10.1002/ana.24246
15 Engelen M, Kemp S, Visser M, Geel BM, Wanders RJ, Aubourg P et al. X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD): clinical presentation and guidelines for diagnosis, follow-up and management. Orphanet J Rare Dis. 2012;7(1):51. doi:10.1186/1750-1172-7-51
16 Boucher AA, Miller W, Shanley R, Ziegler R, Lund T, Raymond G. Long-term outcomes after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for metachromatic leukodystrophy: the largest single-institution cohort report. Orphanet J Rare Dis. 2015;10(1):94. doi:10.1186/s13023-015-0313-y
17 Jardim LB, Silva AC, Blank D, Villanueva MM, Renck L, Costa ML et al. X-linked adrenoleukodystrophy: clinical course and minimal incidence in South Brazil. Brain Dev. 2010;32(3):180-90. doi:10.1016/j.braindev.2009.02.002
18 Moser HW, Moser AB. Measurement of saturated very long chain fatty acid in plasma. In: Hommes FA, editor. Techniques of diagnostic human biochemical genetics. Wiley, New York. 1991, pp. 177-191.
19 Virgens MY, Siebert M, Bock H, Burin M, Giugliani R, Saraiva-Pereira ML. Genotypic characterization of Brazilian patients with infantile and juvenile forms of metachromatic leukodystrophy. Gene. 2015;568(1):69-75. doi:10.1016/j.gene.2015.05.016
20 Loes DJ, Hite S, Moser H, Stillman AE, Shapiro E, Lockman L et al. Adrenoleukodystrophy: a scoring method for brain MR observations. AJNR Am J Neuroradiol. 1994;15(9):1761-6.
21 Eichler F, Grodd W, Grant E, Sessa M, Biffi A, Bley A et al. Metachromatic leukodystrophy: a scoring system for brain MR imaging observations. AJNR Am J Neuroradiol. 2009;30(10):1893-7. doi:10.3174/ajnr.A1739
22 Tutschka PJ, Copelan EA, Klein JP: Bone marrow transplantation for leukemia following a new busulfan and cyclophosphamide regimen. Blood. 1987;70(5):1382-8.
23 Cartier N, Aubourg P. Hematopoietic stem cell gene therapy in Hurler syndrome, globoid cell leukodystrophy, metachromatic leukodystrophy and X-adrenoleukodystrophy. Curr Opin Mol Ther. 2008;10(5):471-8. doi:
24 Jardim LB, Villanueva MM, Souza CF, Netto CB. Clinical aspects of neuropathic lysosomal storage disorders. J Inherit Metab Dis. 2010;33(4):315-29. doi:10.1007/s10545-010-9079-5
25 Lange MC, Teive HAG, Troiano AR, Bitencourt M, Funke VA, Setúbal DC et al. Bone marrow transplantation in patients with storage diseases: a developing country experience. Arq Neuropsiquiatr. 2006;64(1):1-4. doi:10.1590/S0004-282X2006000100001
26 Peters C, Charnas LR, Tan Y, Ziegler RS, Shapiro EG, DeFor T et al. Cerebral X-linked adrenoleukodystrophy: the international hematopoietic cell transplantation experience from 1982 to 1999. Blood. 2004;104(3):881-8. doi:10.1182/blood-2003-10-3402
27 Boelens JJ, Aldenhoven M, Purtill D, Ruggeri A, Defor T, Wynn R et al. Outcomes of transplantation using various hematopoietic cell sources in children with Hurler syndrome after myeloablative conditioning. Blood. 2013;121(19):3981-7. doi:10.1182/blood-2012-09-455238
28 Fitzpatrick AS, Loughrey CM, Johnston P, McKee S, Spence W, Flynn et al. Haematopoietic stem-cell transplant for adult cerebral adrenoleukodystrophy. Eur J Neurol. 2008;15(3):e21-2. doi:10.1111/j.1468-1331.2007.02048.x
29 Ding X-Q, Bley A, Kohlschütter A, Fiehler J, Lanfermann H. Long-term neuroimaging follow-up on an asymptomatic juvenile metachromatic leukodystrophy patient after hematopoietic stem cell transplantation: evidence of myelin recovery and ongoing brain maturation. Am J Med Genet A. 2012;158A(1):257-60. doi:10.1002/ajmg.a.34389
30 Krägeloh-Mann I, Groeschel S, Kehrer C, Opherk K, Nägele T, Handgretinger R et al. Juvenile metachromatic leukodystrophy 10 years post transplant compared with a non-transplanted cohort. Bone Marrow Transplant. 2013;48(3):369-75. doi:10.1038/bmt.2012.155
31 Egmond ME, Pouwels PJW, Boelens JJ, Lindemans CA, Barkhof F, Steenwijk MD et al. Improvement of white matter changes on neuroimaging modalities after stem cell transplant in metachromatic leukodystrophy. JAMA Neurol. 2013;70(6):779-82. doi:10.1001/jamaneurol.2013.629
32 Smith NJ, Marcus RE, Sahakian BJ, Kapur N, Cox TM. Haematopoietic stem cell transplantation does not retard disease progression in the psycho-cognitive variant of late-onset metachromatic leukodystrophy. J Inherit Metab Dis. 2010;33(s3):S471-5. doi:10.1007/s10545-010-9240-1
33 Oussoren E, Keulemans J, Diggelen OP, Oemardien LF, Timmermans RG, Ploeg AT et al.. Residual α-L-iduronidase activity in fibroblasts of mild to severe Mucopolysaccharidosis type I patients. Mol Genet Metab. 2013;109(4):377-81. doi:10.1016/j.ymgme.2013.05.016
34 Prasad VK, Kurtzberg J. Transplant outcomes in mucopolysaccharidoses. Semin Hematol. 2010;47(1):59-69. doi:10.1053/j.seminhematol.2009.10.008
35 Shapiro E, Guler OE, Rudser K, Delaney K, Bjoraker K, Whitley C et al. An exploratory study of brain function and structure in mucopolysaccharidosis type I: long term observations following hematopoietic cell transplantation (HCT). Mol Genet Metab. 2012;107(1-2):116-21. doi:10.1016/j.ymgme.2012.07.016

Supplementary Material

SUPPLEMENTAL MATERIAL