Fertilitätserhalt bei onkologischen Erkrankungen. Leitlinie der DGGG, DGU, DGRM (S2k-Level, AWMF-Registernummer 015/082, September 2017) – Empfehlungen und Statements bei Mädchen und Frauen

Schlüsselwörter

Fertilitätserhalt - onkologische Erkrankungen - Leitlinie

I  Leitlinieninformationen

Leitlinienprogramm der DGGG, OEGGG und SGGG; Informationen dazu am Ende des Artikels.

Zitationsformat

Fertility Preservation for Patients with Malignant Disease. Guideline of the DGGG, DGU and DGRM (S2k-Level, AWMF Registry No. 015/082, November 2017) – Recommendations and Statements for Girls and Women. Geburtsh Frauenheilk 2018; 78: 567–584

Leitliniendokumente

Die vollständige Langversion mit einer Aufstellung der Interessenkonflikte aller Autoren und eine PDF-Dia-Version für PowerPoint-Präsentationen können auf der Homepage der AWMF eingesehen werden: http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/015-082.html

Leitliniengruppe

Die folgenden Fachgesellschaften/Arbeitsgemeinschaften/Organisationen/Vereine haben Interesse an der Mitwirkung bei der Erstellung des Leitlinientextes und der Teilnahme an der Konsensuskonferenz bekundet und Vertreter für die Konsensuskonferenz benannt ([Tab. 1]).

Tab. 1 Autoren und Repräsentativität der Leitliniengruppe: Beteiligung der Anwenderzielgruppe.

Autor/in Mandatsträger/in	DGGG-Arbeitsgemeinschaft (AG)/AWMF/Nicht-AWMF-Fachgesellschaft/Organisation/Verein
Dr. med. Magdalena Balcerek	Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie e. V. (GPOH)
Ramona Beck	Frauenselbsthilfe nach Krebs e. V.
Prof. Dr. med. Matthias W. Beckmann	Experte
Dr. med. Karolin Behringer	Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO); Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO)
Prof. Dr. med. Anja Borgmann-Staudt	Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin e. V. (DGKJ); Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie e. V. (GPOH)
Dr. rer. nat. Dunja M. Baston-Büst	Deutsche Gesellschaft für Reproduktionsmedizin e. V. (DGRM)
Dr. med. Wolfgang Cremer	Berufsverband der Frauenärzte e. V. (BVF)
Dr. med. Christian Denzer	Deutsche Gesellschaft für Kinderendokrinologie und -diabetologie e. V. (DGKED)
PD Dr. med. Thorsten Diemer	Deutsche Gesellschaft für Urologie e. V. (DGU)
Prof. Dr. rer. nat. Ralf Dittrich	Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V. (DGGG)
Dipl.-Psych. Dr. phil. Almut Dorn	Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde e. V. (DGPPN)
Prof. Dr. med. Tanja Fehm	Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e. V. (AGO)
Dr. med. Rüdiger Gaase	Berufsverband der Frauenärzte e. V. (BVF)
Prof. Dr. med. Ariane Germeyer	Deutsche Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin e. V. (DGGEF)
Dr. rer. med. Kristina Geue	Arbeitsgemeinschaft für Psychoonkologie e. V. (PSO)
PD Dr. med. Pirus Ghadjar	Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie e. V. (DEGRO)
Dr. med. Maren Goeckenjan	Deutsche Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin e. V. (DGGEF)
Prof. Dr. rer. nat. Martin Götte	Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie e. V. (DGE)
Dr. med. Dagmar Guth	Berufsverband Niedergelassener Gynäkologischer Onkologen in Deutschland e. V. (BNGO)
Prof. Dr. med. Berthold P. Hauffa	Deutsche Gesellschaft für Kinderendokrinologie und -diabetologie e. V. (DGKED)
Prof. Dr. med. Ute Hehr	Deutsche Gesellschaft für Humangenetik e. V. (GfH)
Prof. Dr. med. Franc Hetzer	Deutsche Gesellschaft für Koloproktologie e. V. (DGK)
Dr. rer. nat. Jens Hirchenhain	Arbeitsgemeinschaft Reproduktionsbiologie des Menschen e. V. (AGRBM)
Dr. med. Wilfried Hoffmann	Arbeitsgemeinschaft Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation und Sozialmedizin e. V. (ASORS)
Dipl.-Psych. Beate Hornemann	Arbeitsgemeinschaft für Psychoonkologie e. V. (PSO)
Dr. med. Andreas Jantke	Bundesverband Reproduktionsmedizinischer Zentren Deutschland e. V. (BRZ)
Prof. Dr. med. Heribert Kentenich	Deutsche Gesellschaft für Psychosomatische Frauenheilkunde und Geburtshilfe e. V. (DGPFG)
Prof. Dr. med. Frank-Michael Köhn	Deutsche Gesellschaft für Andrologie e. V. (DGA); Deutsche Gesellschaft für Sexualmedizin, Sexualtherapie und Sexualwissenschaft e. V. (DGSMTW)
Prof. Dr. med. Ludwig Kiesel	Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie e. V. (DGE)
Prof. Dr. med. Sabine Kliesch	Deutsche Gesellschaft für Urologie e. V. (DGU); Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie e. V. (AUO)
Prof. Dr. med. Matthias Korell	Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Endoskopie e. V. (AGE)
Prof. Prim. Dr. Sigurd Lax	Deutsche Gesellschaft für Pathologie e. V. (DGP); Bundesverband Deutscher Pathologen e.V (BVDP)
Dr. rer. nat. Jana Liebenthron	Fertiprotekt Netzwerk e. V.
Dr. med. Laura Lotz	Leitliniensekretärin
Prof. Dr. med. Michael Lux	Deutsche Gesellschaft für Senologie e. V. (DGS)
Dr. med. Julia Meißner	Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO); Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO)
Prof. Dr. med. Oliver Micke	AG PRIo der DKG
Najib Nassar	Bundesverband Reproduktionsmedizinischer Zentren Deutschland e. V. (BRZ)
Prof. Dr. med. Frank Nawroth	Fertiprotekt Netzwerk e. V.
PD Dr. rer. nat. Verena Nordhoff	Arbeitsgemeinschaft Reproduktionsbiologie des Menschen e. V. (AGRBM)
Prof. Dr. med. Falk Ochsendorf	Deutsche Dermatologische Gesellschaft e. V. (DDG)
PD Dr. Patricia G. Oppelt	Arbeitsgemeinschaft Kinder- und Jugendgynäkologie e. V. (AG)
Prof. Dr. med. Jörg Pelz	Deutsche Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie e. V. (DGAV)
Prof. Dr. med. Beate Rau	Deutsche Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie e. V. (DGAV)
PD Dr. med. Nicole Reisch	Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin e. V. (DGIM)
Dr. med. Dorothea Riesenbeck	Arbeitsgemeinschaft Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation und Sozialmedizin (ASORS); Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie e. V. (DEGRO)
Prof. Dr. rer. nat. Stefan Schlatt	Klinische Forschergruppe für Reproduktionsmedizin e. V.
PD Dr. Andreas Schüring	Deutsche Gesellschaft für Reproduktionsmedizin e. V. (DGRM)
Dr. med. Roxana Schwab	Experte
Dip.-Psych. Annekathrin Sender	Experte
PD Dr. med. Friederike Siedentopf	Deutsche Gesellschaft für Psychosomatische Frauenheilkunde und Geburtshilfe e. V. (DGPFG)
Dr. phil. Petra Thorn	Beratungsnetzwerk Kinderwunsch Deutschland e. V. (BKiD)
Dr. med. Steffen Wagner	Berufsverband Niedergelassener Gynäkologischer Onkologen in Deutschland e. V. (BNGO)
Prof. Dr. med. Ludwig Wildt	Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie e. V. (DGE); Österreichische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V. (OEGGG)
Prof. Dr. med. Pauline Wimberger	Experte
PD Dr. sc. hum. Tewes Wischmann, Dipl.-Psych.	Beratungsnetzwerk Kinderwunsch Deutschland e. V. (BKiD)
Prof. Dr. med. Michael von Wolff	Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG)

Verwendete Abkürzungen

ABVD: Docorubicin, Bleomyccin, Vinblastin, Dacarbazin

AC: Doxorubicin, Cyclophosphamid

ALL: akute lymphatische Leukämie

AMH: Anti-Müller-Hormon

AML: akute myeloplastische Leukämie

ART: Assisted Reproductive Technologies

BEACOPP: Bleomycin, Etoposid, Doxorubicin, Cyclophophamid, Vincristin, Procarbazin, Prednison

BOT: Borderlinetumor

CAF: Cyclophosphamid, Adriamycin, Fluorouracil

CEF: Cyclophosphamid, Epirubicin, 5-Flourouracil

ChlVPP/EVA hybrid COPP: Chlorambucil, Vinblastin, Procarbazin, Prednison/
Etoposid, Vincristin, Doxorubicin

CHOP: Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon

CMF: Cyclophosphamid, Methotrexat, 5-Fluorouracil

CML: chronische myeloische Leukämie

CVP: Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison

DMSO: Dimethylsulfoxid

EC: Epirubicin, Cyclophosphamid

ESD: effektive sterilisierende Dosis

FOLFOX: Folinsäure (Leucovorin), 5-Fluorouracil, Oxaliplatin

GnRH: Gonadotropin-releasing-Hormon

GnRHa: Gonadotropin-releasing-Hormon-Agonisten

Gy: Gray

HL: Hodgkin-Lymphom

KI: Konfidenzintervall

MVPP: Mustin, Vinblastin, Procarbazin, Prednisolon

NHL: Non-Hodgkin-Lymphom

OR: Odds Ratio

POI: prämature Ovarialinsuffizienz

RR: relatives Risiko

SZT: Stammzelltransplantation

TAC: Paclitaxel (Taxol), Doxorubicin (Adriamycin), Cyclophosphamid
 

II  Leitlinienverwendung

Fragestellung und Ziele

Die Zielorientierung der Leitlinie beinhaltet Handlungsempfehlung für die Beratung und Anwendung von fertilitätserhaltenden Maßnahmen bei Präpubertären und Patienten/-innen im reproduktiven Alter unter Berücksichtigung ihrer Lebensumstände und ihres Risikoprofils. Hierdurch soll die Erfüllung des Kinderwunsches nach überstandener onkologischer Therapie und die Lebensqualität der Patienten/-innen erhöht werden.

Versorgungsbereich

• ambulanter Versorgungssektor

• stationärer Versorgungssektor

• teilstationäre Versorgungssektoren

Patienten/innen-Zielgruppe

Die Leitlinie richtet sich an alle Präpubertären und Patienten/-innen im reproduktiven Alter, die sich aufgrund einer malignen Erkrankung einer gonadotoxischen Behandlung unterziehen müssen.

Anwenderzielgruppe/Adressaten

Diese Leitlinie richtet sich an alle Ärzte und Angehörige von Berufsgruppen, die mit der Versorgung von Patientinnen und Patienten, die einer gonadotoxischen Therapie bedürfen, befasst sind.

Hier sind vor allem zu nennen: Gynäkologen, Reproduktionsmediziner, Andrologen, Urologen, Onkologen, Radioonkologen, Allgemeinmediziner, Pädiater, Pathologen, Psychoonkologen.

Verabschiedung und Gültigkeitsdauer

Diese Leitlinie besitzt eine Gültigkeitsdauer vom 01.11.2017 bis 31.10.2020. Diese Dauer ist aufgrund der inhaltlichen Zusammenhänge geschätzt. Bei wichtigen Änderungen der Evidenz werden auch vor dem Ablauf dieser Frist Ergänzungen (Amendments) der Leitlinie nach methodischer Absicherung über die AWMF publiziert.

III  Methodik

Grundlagen

Die Methodik zur Erstellung dieser Leitlinie wird durch die Vergabe der Stufenklassifikation vorgegeben. Das AWMF-Regelwerk (Version 1.0) gibt entsprechende Regelungen vor. Es wird zwischen der niedrigsten Stufe (S1), der mittleren Stufe (S2) und der höchsten Stufe (S3) unterschieden. Die niedrigste Klasse definiert sich durch eine Zusammenstellung von Handlungsempfehlungen, erstellt durch eine nicht repräsentative Expertengruppe. Im Jahr 2004 wurde die Stufe S2 in die systematische evidenzrecherchebasierte (S2e) oder strukturelle konsensbasierte Unterstufe (S2k) gegliedert. In der höchsten Stufe S3 vereinigen sich beide Verfahren.

Diese Leitlinie entspricht der Stufe: S2k

Empfehlungsgraduierung

Während mit der Darlegung der Qualität der Evidenz (Evidenzstärke) die Belastbarkeit der publizierten Daten und damit das Ausmaß an Sicherheit/Unsicherheit des Wissens ausgedrückt wird, ist die Darlegung der Empfehlungsgrade Ausdruck des Ergebnisses der Abwägung erwünschter und unerwünschter Konsequenzen alternativer Vorgehensweisen.

Die Evidenzgraduierung und Empfehlungsgraduierung einer Leitlinie auf S2k-Niveau ist nicht vorgesehen. Es werden die einzelnen Empfehlungen nur sprachlich – nicht symbolisch – unterschieden. Die gewählte Formulierung des Empfehlungsgrades sollte im Hintergrundtext erläutert werden ([Tab. 2]).

Tab. 2 Graduierung von Empfehlungen.

Beschreibung der Verbindlichkeit	Ausdruck
starke Empfehlung mit hoher Verbindlichkeit	soll/soll nicht
einfache Empfehlung mit mittlerer Verbindlichkeit	sollte/sollte nicht
offene Empfehlung mit geringer Verbindlichkeit	kann/kann nicht

Statements

Sollten fachliche Aussagen nicht als Handlungsempfehlungen, sondern als einfache Darlegung Bestandteil dieser Leitlinie sein, werden diese als „Statements“ bezeichnet. Bei diesen Statements ist die Angabe von Evidenzgraden nicht möglich.

Konsensusfindung und Konsensusstärke

Im Rahmen einer strukturellen Konsensusfindung (S2k/S3-Niveau) stimmen die berechtigten Teilnehmer der Sitzung die ausformulierten Statements und Empfehlungen ab. Hierbei kann es zu signifikanten Änderungen von Formulierungen etc. kommen. Abschließend wird abhängig von der Anzahl der Teilnehmer eine Stärke des Konsensus ermittelt ([Tab. 3]).

Tab. 3 Einteilung zur Zustimmung der Konsensusbildung.

Symbolik	Konsensusstärke	prozentuale Übereinstimmung
+++	starker Konsens	Zustimmung von > 95% der Teilnehmer
++	Konsens	Zustimmung von > 75 – 95% der Teilnehmer
+	mehrheitliche Zustimmung	Zustimmung von > 50 – 75% der Teilnehmer
–	kein Konsens	Zustimmung von < 50% der Teilnehmer

Expertenkonsens

Wie der Name bereits ausdrückt, sind hier Konsensusentscheidungen speziell für Empfehlungen/Statements ohne vorige systemische Literaturrecherche (S2k) oder aufgrund von fehlender Evidenzen (S2e/S3) gemeint. Der zu benutzende Expertenkonsens (EK) ist gleichbedeutend mit den Begrifflichkeiten aus anderen Leitlinien wie „Good Clinical Practice“ (GCP) oder „klinischer Konsensuspunkt“ (KKP). Die Empfehlungsstärke graduiert sich gleichermaßen wie bereits im Kapitel Empfehlungsgraduierung beschrieben ohne die Benutzung der aufgezeigten Symbolik, sondern rein semantisch („soll“/„soll nicht“ bzw. „sollte“/„sollte nicht“ oder „kann“/„kann nicht“).

IV  Leitlinie

Im Folgenden werden die Statements und Empfehlungen für Mädchen und Frauen dargestellt.

1  Einleitung in die Thematik Fertilitätsprotektion bei onkologischen Erkrankungen

1.2  Bedeutung und Problematik der Fertilitätsprotektion bei Krebs

Onkologische Therapien führen häufig zu einer partiellen oder kompletten Schädigung der Gonadenfunktion bei beiden Geschlechtern mit dem möglichen Einhergehen eines Verlustes der Keimzellen. Unter dem Eindruck einer lebensbedrohenden Erkrankung scheint für Nichtbetroffene die Thematik der späteren Fruchtbarkeit unbedeutend. Für viele Patienten/-innen selbst stellt jedoch die vorzeitige ovarielle Insuffizienz oder die Zeugungsunfähigkeit sowohl für die Betroffenen als auch für ihre Partner eine sehr belastende Situation dar [2], [3].

Konsensbasierte Empfehlung 1.E1
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Die Einschätzung des Risikos einer möglichen Unfruchtbarkeit und die Auswahl der Methode(n) des Fertilitätserhaltes sollen interdisziplinär und rechtzeitig vor der onkologischen Therapie mit dem/der Patienten/-in besprochen werden.

Konsensbasiertes Statement 1.S1
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die Beratung über Konzepte zum Erhalt der Fertilität soll unter Berücksichtigung der Lebensumstände, der empfohlenen onkologischen Therapien und des individuellen Risikoprofils ein integraler Bestandteil onkologischer Behandlungen von Patientinnen und Patienten sein.

2  Ursachen der Gonadotoxizität bei Frauen

2.1  Schädigungen der Gonaden durch die operative Therapie

Je nach Radikalität der operativen Maßnahme kommt es bei gynäkologisch onkologischen Erkrankungen durch komplette oder teilweise Entfernung des Uterus und/oder der Ovarien zur Sterilität. Auf das fertilitätserhaltende operative Vorgehen wird bei den einzelnen Tumorentitäten im Kapitel 4.1 der Langversion der Leitlinie eingegangen.

2.2  Gonadotoxizität durch Chemotherapie

Die gonadale Toxizität der einzelnen Chemotherapeutika hängt von deren Wirkmechanismus, der Dosierung, der Therapiedauer, der Applikationsform, der Begleitbehandlung wie eine simultane Radiotherapie oder eine ovardestruierende Operation, dem Alter der Patientin und der individuellen Disposition ab ([Tab. 4]).

Tab. 4 Ovartoxische Wirkung verschiedener Chemotherapeutika (modifiziert nach [4], [5]).

Risiko	Regime/Substanz
hohes Risiko (> 80%iges Risiko für eine permanente Amenorrhö)	CMF, CEF, CAF, TAC × 6 bei Frauen ≥ 40 Jahre Konditionierung für Stammzelltransplantation (insbesondere alkylanzienbasierte myeloablative Konditionierung mit Busulfan, Cyclophosphamid, Melphalan) BEACOPP × 6 – 8 bei Frauen > 35 Jahre
intermediäres Risiko (40 – 60%iges Risiko für eine permanente Amenorrhö)	CMF, CEF, CAF, TAC × 6 bei Frauen 30 – 39 Jahre AC × 4 bei Frauen ≥ 40 Jahre AC oder EC × 4 → Taxan BEACOPP × 6 – 8 bei Frauen 25 – 35 Jahre CHOP × 6 bei Frauen ≥ 35 Jahre knochen- und weichteilsarkomtypische Therapie
niedriges Risiko (< 20%iges Risiko für eine permanente Amenorrhö)	CMF, CEF, CAF, TAC × 6 bei Frauen ≤ 30 Jahre AC × 4 bei Frauen ≤ 40 Jahre BEACOPP × 6 – 8 bei Frauen < 25 Jahre ABVD × 2 – 4 CHOP × 6 bei Frauen < 35 Jahre CVP AML-typische Therapie (Anthrazyklin/ Cytarabin) ALL-typische Therapie (multi-agent) FOLFOX bei Frauen ≤ 40 Jahre
sehr niedriges oder kein Risiko für eine permanente Amenorrhö	Methotrexat Fluorouracil Vincristin

Konsensbasiertes Statement 2.E2
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Frauen, die Chemotherapeutika mit potenziell gonadotoxischer Dosis erhalten, sollen über das Risiko einer Ovarialinsuffizienz und fertilitätserhaltende Maßnahmen aufgeklärt werden.

Konsensbasiertes Statement 2.S3
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die negative Auswirkung der Gonadentoxizität von Chemotherapien steigt mit dem Alter der Patientin an. Nicht alle Patienten einer Altersgruppe mit einem definierten Therapieschema entwickeln die gleiche Fertilitätsstörung.

2.3  Gonadotoxizität durch Strahlentherapie

2.3.1  Strahlenschäden am Ovar

([Tab. 5])

Tab. 5 Radiotoxizität und Ovarialinsuffizienz (modifiziert nach [6]).

effektive sterilisierende Dosis (ESD)	ovarielle Strahlendosis (Gy)
keine relevanten Effekt	0,6
keine relevanten Effekte mit < 40 Jahren	1,5
0 Jahre	20,3
10 Jahre	18,4
20 Jahre	16,5
30 Jahre	14,3
40 Jahre	6

Konsensbasiertes Statement 2.S4
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Frauen können abhängig von Strahlendosis, Alter bei Exposition und bestrahltem Volumen der Ovarien eine Ovarialinsuffizienz erleiden.

Konsensbasierte Empfehlung 2.E3
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Patientinnen mit einer Strahlentherapie unter Einschluss der anatomischen Lage der Ovarien sollen über das Risiko der Ovarialschädigung aufgeklärt und auf die Möglichkeit fertilitätserhaltender Maßnahmen hingewiesen werden.

2.3.2  Strahlenschaden an den Tuben

An den Tuben können radiogene Veränderungen ebenfalls zu einem Funktionsverlust und einer dadurch eingeschränkten Fertilität führen. Extrauteringraviditäten und Folgekomplikationen sind auch bei erhaltener Funktion von Ovarien und Uterus möglich. Für die Tuben sind keine Toleranzdosen bekannt.

2.3.3  Strahlenschäden am Uterus

Anders als die Chemotherapie kann eine Radiotherapie neben den Ovarien auch die Funktion des Uterus beeinflussen. Auch hier sind die Effekte dosisabhängig; eine Dosis-Wirkungs-Beziehung ist noch nicht eindeutig definiert [7].

Konsensbasiertes Statement 2.S5
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die Bestrahlung des Uterus kann zur uterinen und tubaren Sterilität und zu erhöhten Schwangerschaftsrisiken wie Frühgeburtlichkeit, Aborten und erniedrigtem Geburtsgewicht der Kinder führen.

2.3.4  Strahlenschäden der hypothalamisch-/hypophysären Achse

Konsensbasierte Empfehlung 2.E4
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei der Bestrahlung der Kopfregion sollen Patientinnen über das Risiko der Schädigung an der hypothalamisch/hypophysären Achse und dessen Konsequenzen aufgeklärt werden.

2.4  Gonadotoxizität durch Immuntherapie oder zielgerichtete Therapien

Konsensbasierte Empfehlung 2.E5
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Frauen, die eine Therapie mit Bevacizumab erhalten, sollten über das Risiko einer Ovarialinsuffizienz und fertilitätserhaltende Maßnahmen aufgeklärt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 2.E2
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Patientinnen, die Immuntherapien oder zielgerichtete Therapien erhalten, sollten über das unklare Risiko einer Ovarialinsuffizienz und fertilitätserhaltende Maßnahmen aufgeklärt werden.

2.5  Gonadotoxizität durch endokrine Therapien

Konsensbasiertes Statement 2.S6
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Zur Gonadotoxizität von Tamoxifen liegen begrenzte und inkonsistente Daten vor, zu möglichen Effekten von Aromatasehemmern in Kombination mit GnRH-Agonisten liegen keine Daten vor. Eine gonadotoxische Wirkung ist nicht wahrscheinlich.

Konsensbasiertes Statement 2.S7
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Der wichtigste fertilitätsmindernde Einfluss einer endokrinen Therapie beim Mammakarzinom besteht in der Dauer der Behandlung, welche die Erfüllung des Kinderwunsches in eine Lebensphase mit reduzierter ovarieller Reserve verschiebt.

Konsensbasierte Empfehlung 2.E7
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Bei einer alleinigen endokrinen Therapie (5 – 10 Jahre) des Mammakarzinoms sollten fertilitätsprotektive Maßnahmen wie Kryokonservierung von fertilisierten und/oder unfertilisierten Oozyten bzw. Ovargewebe diskutiert werden.

Konsensbasierte Empfehlung 2.E8
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Die Verschiebung oder Unterbrechung einer endokrinen Therapie kann diskutiert werden, um eine frühzeitige Verwirklichung des Kinderwunsches zu ermöglichen.

4  Methoden der Fertilitätsprotektion bei Mädchen und Frauen

([Abb. 1] und [2])

Abb. 1 Flussdiagramm zum allgemeinen Vorgehen bei Fertilitätserhaltung vor einer gonadotoxischen Therapie bei postmenarchalen Mädchen und Frauen.

Abb. 2 Fertilitätsprotektive Maßnahmen für Frauen in Abhängigkeit von der onkologischen Therapie und dem verfügbaren Zeitfenster (modifiziert nach [1]).

4.1  Organerhaltende Operationsverfahren

Für die Behandlung von Patientinnen mit malignen Ovarialtumoren, Zervixkarzinomen und Endometriumkarzinomen existieren S3-Leitlinien. Um keine Diskrepanzen zwischen den Leitlinien zu haben, wurde zwischen den Leitlinienkoordinatoren der S3-Leitlinien und den Koordinatoren der S2k-Leitlinie Fertilitätserhalt übereinstimmend beschlossen, die entsprechenden Statements, Empfehlungen und Hintergrundtexte aus den S3-Leitlinien in die S2k-Leitlinie zu übernehmen. Die entsprechenden Empfehlungen und Statements können der Langversion der Leitlinie entnommen werden.

4.2  Ovariopexie und Gonadenschutz bei Bestrahlung

Konsensbasiertes Statement 4.S25
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Durch Transposition der Ovarien aus dem Bestrahlungsfeld kann das Risiko für radiogene Ovarialinsuffizienz reduziert werden.

Konsensbasierte Empfehlung 4.E33
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei einer Radiatio/Radiochemotherapie des kleinen Beckens soll eine Ovariopexie zur Erhaltung der ovariellen Funktion diskutiert werden.

Konsensbasiertes Statement 4.S36
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei einer Ovariopexie kann eine gleichzeitige Entnahme von Ovarialgewebe zur Kryokonservierung erfolgen.

4.3  GnRH-Agonisten

Konsensbasiertes Statement 4.S47
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
GnRH-Agonisten sind als alleinige Option zur Fertilitätsprotektion aufgrund der widersprüchlichen Studienlage nicht ausreichend.

Konsensbasiertes Statement 4.S58
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Der Nutzen einer GnRH-Agonisten-Gabe kann derzeit aufgrund widersprüchlicher Studienergebnisse nicht beurteilt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 4.E34
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
GnRH-Agonisten können als fertilitätsprotektive Maßnahme nach ausführlicher Aufklärung in Abhängigkeit von der zugrunde liegenden Tumorentität angeboten werden.

4.4  Kryokonservierung von fertilisierten oder unfertilisierten Oozyten

Konsensbasiertes Statement 4.S19
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die Kryokonservierung von befruchteten und unbefruchteten Eizellen sind etablierte, reproduktionsmedizinische Techniken, die vor einer gonadotoxischen Therapie angewendet werden können.

4.4.1  Kontrollierte Stimulation der Ovarien bei Krebspatientinnen zur Eizellgewinnung

Konsensbasiertes Statement 4.S20
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei der ovariellen Stimulation im Rahmen der Fertilitätsprotektion sollte ein Protokoll mit dem möglich niedrigsten Risiko für ein ovarielles Überstimulationssyndrom verwendet werden.

4.4.2  Kryokonservierung von unfertilisierten Oozyten

([Tab. 6])

Tab. 6 Outcome unbefruchteter Oozyten nach Slow Freezing oder Vitrifikation (modifiziert nach [8] und [9]).

	Slow Freezing	Vitrifikation
Überlebensrate pro unbefruchteter Oozyte nach Kryokonservierung/ Auftauen	45 – 67%	80 – 90%
Fertilisierungsrate pro unbefruchteter Oozyte nach Kryokonservierung/ Auftauen	54 – 68%	76 – 83%
klinische Schwangerschaftsrate/Transfer	11,6%	44,9% (p = 0,002)
Fehlbildungsrate	0,5%	1,3%

Konsensbasiertes Statement 4.S21
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Die Kryokonservierung von unfertilisierten Oozyten weist keine erkennbar erhöhte Rate an Fehlbildungen oder Entwicklungsdefiziten der Kinder im Vergleich zur Kryokonservierung von fertilisierten Oozyten auf.

4.4.3  Kryokonservierung von fertilisierten Oozyten

([Tab. 7] und [8])

Tab. 7 Überlebensrate und Entwicklung von Embryonen nach Slow Freezing oder Vitrifikation (offen/geschlossen) (mod. nach [10]).

	Slow Freezing	Vitrifikation (offen/geschlossen)
* p < 0,001
Überlebensrate pro Embryo nach Kryokonservierung/Auftauen	63,8%	89,4%*/87,6%*
intakte Morphologie aller Blastomere pro Embryo nach Kryokonservierung/Auftauen	44,3%	80,1%*/76,1%*

Tab. 8 Schwangerschaftsoutcome von Blastozysten nach Slow Freezing oder Vitrifikation (mod. nach [11] und [8]).

	Slow Freezing	Vitrifikation
* p = signifikant, ** ARR: 1,38, 95%-KI: 1,32–1,45, *** ARR: 1,41, 95%-KI: 1,34–1,49
transferierte Blastozysten pro Kryokonservierung/Auftauen	71,4%	84,5%*
klinische Schwangerschaftsrate pro transferierte Blastozyste	23,8%	32,7%**
Lebendgeburtrate pro transferierte Blastozyste	17,7%	24,8%***

Konsensbasierte Empfehlung 4.E35
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Selbst bei bestehender Partnerschaft soll zusätzlich das Einfrieren von unfertilisierten Oozyten angeboten werden.

4.5  Kryokonservierung von Ovarialgewebe

Konsensbasiertes Statement 4.S22
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Die Kryokonservierung von Ovarialgewebe ist eine etablierte Methode, um die Fertilität nach der Behandlung der Krebserkrankung wiederherzustellen.

Konsensbasiertes Statement 4.S23
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Die Kryokonservierung von ovariellem Gewebe kann unabhängig vom Zyklus erfolgen und führt zu keiner relevanten Verzögerung der onkologischen Therapie.

4.5.1  Entnahme und Transport des ovariellen Gewebes

Konsensbasierte Empfehlung 4.E36
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Der Transport des entnommenen Gewebes soll gekühlt (4 – 8 °C) in ein für die Kryokonservierung spezialisiertes Zentrum erfolgen. Das Gewebe soll zeitnah, bis maximal 24 Stunden nach Entnahme, verarbeitet werden.

4.5.2  Kryokonservierung des entnommenen Gewebes

Bei der Kryokonservierung von Ovarialgewebe wird aufgrund der höheren Effektivität in der Routine aktuell das „slow-freezing“-Verfahren empfohlen [12], [13], [14].

4.5.3  Transplantation des Gewebes

Konsensbasierte Empfehlung 4.E37
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die Transplantation des ovariellen Gewebes soll orthotop, d. h. auf bzw. in das Ovar oder retroperitoneal ovarnah erfolgen.

Konsensbasierte Empfehlung 4.E38
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei der Transplantation von Ovargewebe soll eine Fertilitätsbeurteilung (tubare, uterine und extrauterine Faktoren) und ggf. Korrektur erfolgen.

4.5.4  Risiko für ein Wiederauftreten der Tumorerkrankung nach Retransplantation

([Tab. 9])

Tab. 9 Risiko einer ovariellen Metastasierung bei verschiedenen Tumorarten (modifiziert nach Dolmans et al. [14] und Bastings et al. [15]).

hohes Risiko	moderates Risiko	geringes Risiko
Leukämie Neuroblastom Burkitt-Lymphom Ovarialtumoren	Mammakarzinom Stadium IV (lobuläre Subtypen) Darmkrebs Endometriumkarzinom Magenkarzinom Adenokarzinom der Zervix Non-Hodgkin-Lymphom Ewing-Sarkom	Mammakarzinom Stadium I – III (duktale Subtypen) squamöses Zervixkarzinom Hodgkin-Lymphom Osteosarkom nongenitales Rhabdomyosarkom Wilms-Tumor

Konsensbasiertes Statement 4.S24
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Das Risiko für ovarielle Metastasen ist für keine Tumorart auszuschließen. Ein erhöhtes Risiko wurde bisher für Leukämien, Neuroblastome, Burkitt-Lymphome und maligne Ovarialtumoren nachgewiesen.

Konsensbasierte Empfehlung 4.E39
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die Patientin soll vor der Entnahme des Gewebes über das mögliche Risiko einer Übertragung maligner Zellen durch die Transplantation von Ovargewebe aufgeklärt werden.

4.6  Fertilitätserhaltende oder fertilitäts(wieder)herstellende Maßnahmen bei Uterusbestrahlung

Konsensbasierte Empfehlung 4.E40
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Bei bestehendem Kinderwunsch soll die Dosis am Uterus durch moderne Bestrahlungsplanung und -techniken so gering wie irgend möglich gehalten werden.

4.7  Kombination fertilitätsprotektiver Maßnahmen

Konsensbasierte Empfehlung 4.E41
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die Kombination verschiedener fertilitätserhaltender Maßnahmen (z. B. der Kryokonservierung von Eizellen, Kryokonservierung von Ovarialgewebe und/oder der Gabe von GnRH-Agonisten) zur Steigerung der Effektivität soll der Patientin angeboten werden.

6  Empfehlungen zu ausgewählten Tumorentitäten bei Frauen

6.1  Mammakarzinom

6.1.1  Beratung zur Fertilitätsprotektion bei Mammakarzinom

Konsensbasierte Empfehlung 6.E3
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Jede fertile Frau mit Mammakarzinom und möglichem Kinderwunsch soll vor einer potenziell gonadotoxischen Therapie zur Ovartoxizität und zu Methoden des Fertilitätserhalts beraten werden.

Konsensbasierte Empfehlung 6.E4
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Bei metastasiertem Mammakarzinom soll eine fertilitätsprotektive Maßnahme individuell angesprochen und dabei die eingeschränkte Prognose mitberücksichtigt werden.

6.1.2  Schwangerschaft nach Mammakarzinom

Konsensbasiertes Statement 6.S36
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Eine Schwangerschaft nach Behandlung eines Mammakarzinoms ist nach retrospektiven Beobachtungsstudien nicht mit einer Verschlechterung der Prognose der Grunderkrankung verbunden.

6.1.3  Einschränkung der Fertilität durch die Chemotherapie bei Mammakarzinom

Übliche Chemotherapieschemata bei Mammakarzinom der jungen Frau sind anthrazyklin- und taxanbasierte Chemotherapien. Orientierend lässt sich für Anthrazyklin-Taxan-haltige Schemata die Rate für eine persistierende Amenorrhö bei Frauen < 30 Jahre mit 10 – 20% schätzen, während Frauen älter als 30 Jahre in Abhängigkeit vom Alter ein Risiko mit einer Spannweite von 13 – 68% aufweisen [16], [17].

6.1.4  Einschränkung der Fertilität durch Strahlentherapie

Konsensbasiertes Statement 6.S32
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die regionale Strahlentherapie beim Mammakarzinom ist nicht mit einer Verringerung der Fertilität verbunden.

6.1.5  Besonderheiten bezüglich Fertilitätsprotektion bei hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom, Einschränkung der Fertilität durch endokrine Therapie

Konsensbasierte Empfehlung 6.E55
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Zur Erfüllung des Kinderwunsches kann nach Aufklärung über mögliche Risiken eine Unterbrechung der endokrinen Antitumortherapie (nach mind. 2-jähriger Therapie) mit nachfolgender Wiederaufnahme erwogen werden.

6.1.6  Mögliche Maßnahmen zur Fertilitätsprotektion bei Mammakarzinom

([Tab. 10])

Tab. 10 Retrospektive Studien zu Methoden der Kryokonservierung bei Frauen mit Mammakarzinom.

Autoren	Studie	Anzahl Frauen	Methoden	Land
Lawrenz et al., 2012 [18]	retrospektiv, Single Center	n = 56	Ovarkryokonservierung, GnRHa, hormonelle Stimulation und Kryokonservierung von Eizellen, auch in Kombination	Deutschland
Turan et al., 2013 [19]	retrospektive Kohortenstudie Single Center	n = 78	hormonelle Stimulation und Kryokonservierung von Eizellen	USA
Sigismondi et al., 2015 [20]	retrospektiv, Single Center	n = 31	Kryokonservierung Ovar, hormonelle Stimulation und Kryokonservierung von Eizellen	Italien
Takae et al., 2015 [21]	retrospektiv, Single Center	n = 27	Kombination Kryokonservierung Ovar und hormonelle Stimulation und Kryokonservierung von Eizellen	Japan
Dahhan et al., 2015 [22]	retrospektiv, Single Center	n = 16	hormonelle Stimulation und Kryokonservierung von Eizellen	Niederlande
Oktay et al., 2015 [23]	retrospektiv, Single Center	n = 131	hormonelle Stimulation mit/ohne Letrozol und Kryokonservierung von Eizellen	USA

Konsensbasiertes Statement 6.S33
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Für die hormonelle Stimulationsbehandlung zur Gewinnung von Eizellen bei geplanter neoadjuvanter Systemtherapie bei Mammakarzinom gibt es zum möglichen Einfluss auf die onkologische Prognose unabhängig vom Hormonrezeptorstatus keine konklusiven Daten.

Konsensbasierte Empfehlung 6.E56
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Die hormonelle Stimulationsbehandlung zur Eizellgewinnung kann bei hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom mit antihormoneller Begleitbehandlung (z. B. Aromatasehemmer oder Tamoxifen) erfolgen.

6.1.7  GnRH-Agonisten (GnRHa) bei Frauen mit Mammakarzinom

Eine aktuelle systematische Metaanalyse zu GnRHa bei Frauen mit Mammakarzinom [26] beurteilt die Daten von n = 1962 Frauen, davon 541 mit Chemotherapie ohne GnRHa und 521 Frauen mit Chemotherapie und GnRHa [26]. Das Auftreten einer spontanen Menstruation nach Ende der Chemotherapie war mit einer OR von 2,57 (95%-KI 1,65 – 4,01; p < 0,0001) erhöht in der Gruppe mit begleitender GnRHa-Gabe. Die Schwangerschaftsraten unterschieden sich jedoch nicht signifikant. Eine weitere aktuelle Metaanalyse (n = 1231, [27]) zeigte ein deutlich verringertes Risiko für das Auftreten einer prämaturen ovariellen Insuffizienz (OR 0,36; 95%-KI 0,41 – 0,73, p < 0,001) bei begleitender GnRHa-Gabe während Chemotherapie, bei schwach signifikant erhöhter Schwangerschaftsrate mit einer OR von 1,83 (95%-KI 1,02 – 3,28; p = 0,041).

6.1.8  Verminderte Ovarreserve bei Frauen mit BRCA1-Mutation

Vergleichsstudien verweisen darauf, dass Frauen mit BRCA1-Mutation möglicherweise eine eingeschränkte ovarielle Reserve im Vergleich zu gesunden Frauen aufweisen [24], [25].

6.2  Ovarial-/Borderlinetumoren

6.2.1  Borderlinetumoren

Konsensbasierte Empfehlung 6.E57
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Nach fertilitätserhaltender Operation eines Ovarial-/Borderlinetumors und unerfülltem Kinderwunsch kann eine hormonelle Stimulation im Rahmen einer Fertilitätsbehandlung nach entsprechender Risikoaufklärung erwogen werden.

Konsensbasierte Empfehlung 6.E58
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die Kryokonservierung von unbefruchteten und befruchteten Eizellen sollte Frauen vor einer beidseitigen Salpingo-Oophorektomie angeboten werden.

Konsensbasierte Empfehlung 6.E59
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die Kryokonservierung von Ovarialgewebe kann erwogen werden.

6.2.2  Ovarialkarzinom

Konsensbasiertes Statement 6.S34
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Bei Patientinnen mit frühem Ovarialkarzinom (FIGO Ia, G1/G2) ist nach fertilitätserhaltendem Vorgehen und ausführlicher Risikoaufklärung eine Fertilitätsbehandlung möglich.

6.3  Solide Tumoren

6.3.1  Sarkome

Konsensbasierte Empfehlung 6.E60
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Jede fertile Frau mit Sarkomen und möglichem Kinderwunsch soll vor einer potenziell gonadotoxischen Therapie zur Ovartoxizität und zu Methoden des Fertilitätserhalts beraten werden.

Konsensbasiertes Statement 6.S35
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Es gibt keine Hinweise, dass eine Schwangerschaft nach der Therapie eines Sarkoms zu einer Verschlechterung der Prognose führt.

Konsensbasiertes Statement 6.S36
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Die chemotherapeutische Behandlung von Knochen- und Weichteilsarkomen führt altersabhängig zu einer primären Ovarialinsuffizienz.

Konsensbasierte Empfehlung 6.E61
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Patientinnen mit Sarkomen sollte zur Fertilitätsprotektion die Kryokonservierung von Ovargewebe angeboten werden. Das Risiko eines Rezidivs durch Transplantation kann nicht ausgeschlossen werden und muss vor Entnahme des Ovargewebes mit der Patientin besprochen werden.

Konsensbasierte Empfehlung 6.E62
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Nach Eintritt der Pubertät sollte Patientinnen mit Sarkomen über eine Oozyten-Kryokonservierung aufgeklärt werden, wenn sich der Beginn der onkologischen Therapie noch mindestens 2 Wochen verschieben lässt.

Konsensbasierte Empfehlung 6.E63
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Die Gabe eines GnRH-Agonisten bei Patientinnen mit Sarkomen kann während einer gonadotoxischen Therapie erfolgen.

6.3.2  Kolorektale Karzinome

Konsensbasierte Empfehlung 6.E64
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Jede fertile Frau mit kolorektalen Karzinomen und möglichem Kinderwunsch soll vor einer potenziell gonadotoxischen Therapie zur Ovartoxizität und zu Methoden des Fertilitätserhalts beraten werden.

Konsensbasiertes Statement 6.S37
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Eine Schwangerschaft nach einem Rektumkarzinom ist gemäß Fallberichten ohne eine Verschlechterung der onkologischen Prognose möglich.

Konsensbasiertes Statement 6.S38
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Die chemotherapeutische Behandlung von kolorektalen Karzinomen mit 5-Fluorouracil, Folinsäure und Oxaliplatin weist ein niedriges Risiko für eine Ovarialinsuffizienz auf.

Konsensbasierte Empfehlung 6.E65
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Patientinnen mit kolorektalen Karzinomen sollte zur Fertilitätsprotektion die Kryokonservierung von Ovargewebe angeboten werden. Das Risiko eines Rezidivs durch Transplantation kann nicht ausgeschlossen werden und muss vor Entnahme des Ovargewebes mit der Patientin besprochen werden.

Konsensbasierte Empfehlung 6.E66
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Nach Eintritt der Pubertät sollte Patientinnen mit kolorektalen Karzinomen über eine Oozyten-Kryokonservierung aufgeklärt werden, wenn sich der Beginn der onkologischen Therapie noch mindestens 2 Wochen verschieben lässt.

Konsensbasierte Empfehlung 6.E67
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Die Gabe eines GnRH-Agonisten bei Patientinnen mit kolorektalen Karzinomen kann während einer gonadotoxischen Therapie erfolgen.

6.4  Hämatologische Erkrankungen

6.4.1  Lymphome (Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome)

Konsensbasiertes Statement 6.S39
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Das Risiko für eine primäre Ovarialinsuffizienz hängt bei Lymphomen von dem verwendeten Chemotherapieprotokoll ab.

Konsensbasierte Empfehlung 6.E68
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die Kryokonservierung von Ovarialgewebe soll Lymphompatientinnen, bei denen durch die onkologische Therapie ein hohes Risiko für eine prämature Ovarialinsuffizienz zu erwarten ist, zur Fertilitätsprotektion angeboten werden. Das Risiko für Ovarialmetastasen ist für Hodgkin-Lymphome gering, für Non-Hodgkin-Lymphom und für das Burkitt-Lymphom hoch.

Konsensbasierte Empfehlung 6.E69
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Nach Eintritt der Pubertät sollte Patientinnen mit Lymphomen über eine Oozyten-Kryokonservierung aufgeklärt werden, wenn sich der Beginn der onkologischen Therapie noch mindestens 2 Wochen verschieben lässt.

Konsensbasierte Empfehlung 6.E70
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die Gabe eines GnRH-Agonisten bei Patientinnen mit Lymphomen kann während einer gonadotoxischen Therapie erfolgen. Hierdurch kann eine thrombozytopenische Menorrhagie vermieden werden.

6.4.2  Leukämien

6.4.2.1  Akute lymphatische Leukämie (ALL)

Konsensbasiertes Statement 6.S40
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Das Risiko für eine Infertilität nach einer ALL-Behandlung hängt von dem verwendeten Protokoll ab. Ein hohes Risiko für eine Infertilität haben Patientinnen mit Konditionierungsprotokoll für eine Stammzelltransplantation. Ein niedriges Risiko haben Patientinnen mit einem konventionellen Protokoll.

Konsensbasiertes Statement 6.S41
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Eine kraniale Bestrahlung im Rahmen der ALL-Behandlung kann dosisabhängig zu einer therapierbaren Beeinträchtigung der hypothalamisch-hypophysären Achse führen.

Konsensbasierte Empfehlung 6.E71
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Die Kryokonservierung von Ovarialgewebe kann Patientinnen mit ALL zur Fertilitätsprotektion angeboten werden, die ein hohes Risiko für eine POI durch die Therapie haben und bei denen keine Verschiebung der gonadotoxischen Therapie möglich ist.

Konsensbasierte Empfehlung 6.E72
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Das Risiko für ein Wiederauftreten der Tumorerkrankung nach Autotransplantation von Ovarialgewebe bei ALL ist als hoch einzustufen, sodass eine Autotransplantation nicht empfohlen wird.

Konsensbasierte Empfehlung 6.E73
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Nach Eintritt der Pubertät sollte Patientinnen mit ALL über eine Oozyten-Kryokonservierung aufgeklärt werden, wenn sich der Beginn der onkologischen Therapie noch mindestens 2 Wochen verschieben lässt.

Konsensbasierte Empfehlung 6.E74
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die Gabe eines GnRH-Agonisten bei Patientinnen mit ALL kann während einer gonadotoxischen Therapie erfolgen. Hierdurch kann eine thrombozytopenische Menorrhagie vermieden werden.

6.4.2.2  Akute myeloische Leukämie (AML)

Konsensbasiertes Statement 6.S42
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Das Risiko für eine Infertilität nach einer AML-Behandlung hängt von dem verwendeten Protokoll ab. Ein hohes Risiko für eine Infertilität haben Patientinnen mit Konditionierungsprotokoll für eine Stammzelltransplantation. Ein niedriges Risiko haben Patientinnen mit einem konventionellen Protokoll.

Konsensbasierte Empfehlung 6.E75
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die Kryokonservierung von Ovarialgewebe kann Patientinnen mit AML zur Fertilitätsprotektion angeboten werden, die ein hohes Risiko für eine POI durch die Therapie haben und bei denen keine Verschiebung der gonadotoxischen Therapie möglich ist.

Konsensbasierte Empfehlung 6.E76
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Das Risiko für ein Wiederauftreten der Tumorerkrankung nach Autotransplantation von Ovarialgewebe bei AML ist als hoch einzustufen, sodass eine Autotransplantation nicht empfohlen wird.

Konsensbasierte Empfehlung 6.E77
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Nach Eintritt der Pubertät sollte Patientinnen mit AML über eine Oozyten-Kryokonservierung aufgeklärt werden, wenn sich der Beginn der onkologischen Therapie noch mindestens 2 Wochen verschieben lässt.

Konsensbasierte Empfehlung 6.E78
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die Gabe eines GnRH-Agonisten bei Patientinnen mit AML kann während einer gonadotoxischen Therapie erfolgen. Hierdurch kann eine thrombozytopenische Menorrhagie vermieden werden.

6.4.2.3  Chronische myeloische Leukämie (CML)

Konsensbasiertes Statement 6.S43
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) haben ein unklares Risiko einer Ovarialinsuffizienz und weisen ein teratogenes Potenzial auf.

Konsensbasierte Empfehlung 6.E79
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Das Risiko für ein Wiederauftreten der Tumorerkrankung nach Autotransplantation von Ovarialgewebe bei CML ist als hoch einzustufen, sodass eine Autotransplantation nicht empfohlen wird.

6.4.2.4  Stammzelltransplantation

Konsensbasierte Empfehlung 6.E80
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Ein hohes Risiko für eine Infertilität haben Patientinnen mit Konditionierungsprotokoll für eine Stammzelltransplantation. Diese Patientinnen sollen über Methoden des Fertilitätserhalts beraten werden.

Konsensbasierte Empfehlung 6.E81
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Nach Eintritt der Pubertät sollten Patientinnen vor einer Konditionierung zur Stammzelltransplantation über eine Oozyten-Kryokonservierung aufgeklärt werden, wenn sich der Beginn der onkologischen Therapie noch mindestens 2 Wochen verschieben lässt.

Konsensbasierte Empfehlung 6.E82
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die Kryokonservierung von Ovarialgewebe kann Patientinnen zur Fertilitätsprotektion vor einer Stammzelltransplantation angeboten werden.

8  Maligne Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter

Neben etablierten fertilitätsprotektiven Maßnahmen vor und nach Therapie, insbesondere für postpubertäre Jungen und Mädchen, stehen auch experimentelle Maßnahmen, insbesondere bei präpubertären Kindern, zur Verfügung. Folgend aufgelistet sind zu beachtende Hinweise zur Anwendung fertilitätsprotektiver Maßnahmen vor Therapie:

Konsensbasierte Empfehlung 8.E92
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die Wirksamkeit einer medikamentösen Protektion (z. B. GnRH-Agonisten) im Jugendalter ist bislang noch fraglich. Vor der Pubertät soll eine GnRH-Agonisten-Behandlung nicht stattfinden.

Konsensbasierte Empfehlung 8.E93
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die Ovariopexie soll in Abhängigkeit von der zu erwartenden Strahlendosis am Ovar in der Tumorkonferenz besprochen werden. Die Empfehlung soll mit der Patientin und der Familie besprochen werden.

Konsensbasierte Empfehlung 8.E94
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Postpubertär kann nach Stimulationsbehandlung eine Kryokonservierung von Oozyten erfolgen. Dies soll vor Therapiebeginn stattfinden, wenn dieser um 2 Wochen verschoben werden kann.

Konsensbasierte Empfehlung 8.E95
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die Indikation zur Kryokonservierung von Ovarialgewebe bei prä- und peripubertären Mädchen ist derzeit unklar. Sie erfordert eine individuelle Abwägung von der Art der Therapie und der gonadotoxischen Dosis.

Konsensbasierte Empfehlung 8.E96
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Eine Kryokonservierung von Spermien nach der Pubertät (Ejakulation, Elektrostimulation, Hodenbiopsie mit testikulärer Spermienextraktion [TESE]) sowie die Kryokonservierung von Hodengewebe als Fertilitätsreserve für spätere Maßnahmen der assistierten Reproduktion sind möglich. Der Patient und die Familie sollen über diese Optionen aufgeklärt werden.

Konsensbasiertes Statement 8.S48
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die Kryokonservierung von immaturem Hodengewebe vor der Pubertät, welches mittels Biopsie entnommen wird, ist noch ein experimenteller Ansatz. Die erforderliche, anschließende Spermienreifung aus den spermatogonialen Stammzellen ist beim Menschen aktuell noch nicht möglich. Bei Transplantation des kryokonservierten Gewebes besteht die Gefahr der Transplantation von malignen Zellen.

9  Psychologische und ethische Aspekte des Fertilitätserhalts

Konsensbasiertes Statement 9.S49
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Allen von einer Krebserkrankung betroffenen Patientinnen/Patienten im reproduktiven Alter, Kindern sowie deren Eltern sollte möglichst frühzeitig eine Beratung zur Fertilitätsprotektion auf bio-psychosozialer Grundlage angeboten werden. Informationen zu den Möglichkeiten und den Grenzen der Fertilitätsprotektion sollte den betroffenen Patientinnen und Patienten mündlich und schriftlich (z. B. „Die blauen Ratgeber“) niedrigschwellig zur Verfügung gestellt werden, um eine Entscheidungsfindung im Sinne einer „informed consent“ zu ermöglichen.

Konsensbasiertes Statement 9.S50
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
In der ergebnisoffenen Beratung sollen die verschiedenen Optionen und Perspektiven gleichwertig thematisiert werden: onkologische Therapie ohne Fertilitätsprotektion, onkologische Therapie nach fertilitätserhaltenden Maßnahmen, sowie Schwangerschaft, Kindsgeburt und Familiengründung auf dem Hintergrund unterschiedlicher Heilungs- bzw. Krankheitsverläufe.

Anhang in der Leitlinie

Im Anhang der Langversion der Leitlinie befinden sich ein standardisiertes Vorgehen (SOP) bei Kontakt mit einer Patientin/einem Patienten vor einer fertilitätsreduzierenden Therapie und nicht abgeschlossener Familienplanung sowie Aufklärungsbögen über Fertilitätserhalt zur Verfügung, die zusammen mit der Deutschen Krebsgesellschaft erstellt wurde.

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