Interdisziplinäre Früherkennung, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms. Leitlinie der DGGG und DKG (S3-Level, AWMF-Registernummer 032/045OL, Dezember 2017) – Teil 2 mit Empfehlungen zur Therapie des primären, rezidivierten und fortgeschrittenen Mammakarzinoms

Schlüsselwörter

Brustkrebs - Leitlinie - Therapie - primäres Mammakarzinom - metastasiertes Mammakarzinom

I  Leitlinieninformationen

Leitlinienprogramm der DGGG, OEGGG und SGGG

Informationen dazu am Ende des Artikels.

Zitationsformat

Interdisciplinary Screening, Diagnosis, Therapy and Follow-up of Breast Cancer. Guideline of the DGGG and the DKG (S3-Level, AWMF Registry Number 032/045OL, December 2017) – Part 2 with Recommendations for the Therapy of Primary, Recurrent and Advanced Breast Cancer. Geburtsh Frauenheilk 2018; 78: 1056–1088

Leitliniendokumente

Die vollständige Langversion mit einer Aufstellung der Interessenkonflikte aller Autoren und eine Kurzversion können auf der Homepage der AWMF eingesehen werden: http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/032-045OL.html oder www.leitlinienprogramm-onkologie.de

Leitliniengruppe

Die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V. ist mit der deutschen Krebsgesellschaft (DKG) federführende Fachgesellschaft dieser LL. Die hier vorgestellte Aktualisierung der Leitlinie wurde im Rahmen des Leitlinienprogramms Onkologie (OL-Programms) durch die Deutsche Krebshilfe gefördert. Die Mitglieder der Leitlinien-Steuergruppe ([Tab. 1]), die von den teilnehmenden Fachgesellschaften und Organisationen ([Tab. 2]) benannten sowie die von der Steuergruppe eingeladenen Experten ([Tab. 3]) stellten die Mitglieder der Arbeitsgruppen und sind die Autoren der LL. Stimmberechtigt in den Abstimmungsprozessen (Konsensusverfahren) waren kapitelweise nur die von den teilnehmenden Fachgesellschaften und Organisationen benannten Mandatsträger nach Offenlegung und Ausschluss von Interessenkonflikten. Die Leitlinie wurde unter direkter Beteiligung von 4 Patientenvertreterinnen erstellt.

Tab. 1 Steuergruppe.

	Name	Stadt
1	Prof. Dr. Ute-Susann Albert	Marburg
2	Prof. Dr. Wilfried Budach	Düsseldorf
3	Dr. Markus Follmann, MPH, M. Sc.	Berlin
4	Prof. Dr. Wolfgang Janni	Ulm
5	Prof. Dr. Ina Kopp	Marburg
6	Prof. Dr. Rolf Kreienberg	Landshut
7	PD Dr. Mathias Krockenberger	Würzburg
8	Prof. Dr. Thorsten Kühn	Esslingen
9	Dipl.-Soz. Wiss. Thomas Langer	Berlin
10	Dr. Monika Nothacker	Marburg
11	Prof. Dr. Anton Scharl	Amberg
12	Prof. Dr. Ingrid Schreer	Hamburg-Eimsbüttel
13	Prof. Dr. Achim Wöckel (Leitlinienkoordination)	Würzburg
methodische Beratung: Prof. Dr. P. U. Heuschmann, Universität Würzburg

Tab. 2 Beteiligte Fachgesellschaften und Organisationen.

Fachgesellschaften	1. Mandatsträger	2. Mandatsträger (Vertreter)
AG Radiologische Onkologie (ARO)	Prof. Dr. Wilfried Budach, Düsseldorf	Prof. Dr. Frederik Wenz, Mannheim
AG Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation und Sozialmedizin (ASORS)	Prof. Dr. Hartmut Link, Kaiserslautern	Prof. Dr. Oliver Rick, Bad Wildungen
Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren e. V. (ADT)	Prof. Dr. Jutta Engel, München	Prof. Dr. Dieter Hölzel, München
Arbeitsgemeinschaft für gynäkologische Onkologie (AGO)	Prof. Dr. Tanja Fehm, Düsseldorf	Prof. Dr. Anton Scharl, Amberg
AG Prävention und Integrative Onkologie (PRiO)	Prof. Dr. Volker Hanf, Fürth	Prof. Dr. Karsten Münstedt, Offenburg
Arbeitsgemeinschaft für Psychoonkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft e. V. (PSO)	Prof. Dr. Joachim Weis, Freiburg
Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO)	Dr. Anja Welt, Essen	Dr. Matthias Zaiss, Freiburg
Arbeitskreis Frauengesundheit (AKF)	Prof. Dr. Anke Steckelberg, Halle	Gudrun Kemper, Berlin
Berufsverband Deutscher Strahlentherapeuten e. V. (BVDST)	Prof. Dr. Petra Feyer, Berlin	Prof. Dr. Volker Budach, Berlin
Berufsverband für Frauenärzte e. V.	Dr. Klaus König, Steinbach
BRCA-Netzwerk e. V.	Andrea Hahne, Bonn	Traudl Baumgartner, Bonn
Deutsche Gesellschaft für Pathologie	Prof. Dr. Hans H. Kreipe, Hannover	Prof. Dr. Carsten Denkert, Berlin
Chirurgische AG für Onkologie (CAO-V)	Prof. Dr. Wolfram Trudo Knoefel, Düsseldorf
Deutsche Gesellschaft für Geriatrie (DGG)	Prof. Dr. Michael Denkinger, Ulm
Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG)	Prof. Dr. Sara Brucker, Tübingen	Prof. Dr. Bernd Gerber, Rostock
Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO)	Prof. Dr. Diana Lüftner, Berlin	Prof. Dr. Hans Tesch, Frankfurt
Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin (DGN)	Prof. Dr. Andreas Buck
Deutsche Gesellschaft für Humangenetik e. V. (GfH)	Prof. Dr. Christian Kubisch, Hamburg
Deutsche Gesellschaft für Palliativmedizin (DGP)	Dr. Christina Gerlach, M. Sc., Mainz	Dr. Susanne Hirsmüller, M. Sc., Düsseldorf
Bundesverband Deutscher Pathologen e. V.	Prof. Dr. Annette Lebeau, Hamburg	Prof. Dr. Hans-Peter Sinn, Heidelberg
Deutsche Gesellschaft für psychosomatische Frauenheilkunde und Geburtshilfe (DGPFG)	PD Dr. Friederike Siedentopf, Berlin
Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO)	Prof. Dr. Cordula Petersen, Hamburg	Prof. Dr. Jürgen Dunst, Kiel
Deutsche Gesellschaft für Rehabilitationswissenschaften (DGRW)	Prof. Dr. Hans Helge Bartsch, Freiburg
Deutsche Gesellschaft für Senologie (DGS)	Prof. Dr. Rüdiger Schulz-Wendtland, Erlangen
Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin e. V. (DEGUM)	Prof. Dr. Markus Hahn, Tübingen
Deutsche Röntgengesellschaft e. V.	Prof. Dr. Markus Müller-Schimpfle, Frankfurt	bis 31.12.16: Prof. Dr. Ulrich Bick, Berlin ab 01.01.17: PD Dr. E. Fallenberg, Berlin
Deutscher Verband für Physiotherapie e. V. (ZVK)	Ulla Henscher, Hannover	Reina Tholen, Köln
Frauenselbsthilfe nach Krebs	Dr. Renza Roncarati, Bonn	Roswita Hung, Wolfsburg
Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. (GEKID)	Prof. Dr. Alexander Katalinic, Lübeck
Gesellschaft der Plastischen, Rekonstruktiven und Ästhetischen Chirurgie (DGPRÄC)	Prof. Dr. Christoph Heitmann, München
Gynécologie Suisse (SGGG)	Dr. Christoph Honegger, Baar
Konferenz Onkologischer Kranken- und Kinderkrankenpflege (KOK)	Kerstin Paradies, Hamburg
Österreichische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (OEGGG)	Prof. Dr. Vesna Bjelic-Radisic, Graz
Ultraschalldiagnostik in Gynäkologie und Geburtshilfe (ARGUS)	Prof. Dr. med. Dr. h. c. Friedrich Degenhardt, Hannover

Tab. 3 Experten in beratender Funktion und weitere Mitarbeiter.

Name	Stadt
Experten in beratender Funktion
PD Dr. Freerk Baumann	Köln
Prof. Dr. Matthias W. Beckmann	Erlangen
Prof. Dr. Jens Blohmer	Berlin
Prof. Dr. Peter Fasching	Erlangen
Prof. Dr. Nadia Harbeck	München
Prof. Dr. Peyman Hadji	Frankfurt
Prof. Dr. Hans Hauner	München
Prof. Dr. Sylvia Heywang-Köbrunner	München
Prof. Dr. Jens Huober	Ulm
Prof. Dr. Jutta Hübner	Jena
Prof. Dr. Christian Jackisch	Offenbach
Prof. Dr. Sibylle Loibl	Neu-Isenburg
Prof. Dr. Hans-Jürgen Lück	Hannover
Prof. Dr. Michael P. Lux	Erlangen
Prof. Dr. Gunter von Minckwitz	Neu-Isenburg
Prof. Dr. Volker Möbus	Frankfurt
Prof. Dr. Volkmar Müller	Hamburg
Prof. Dr. Ute Nöthlings	Kiel
Prof. Dr. Marcus Schmidt	Mainz
Prof. Dr. Rita Schmutzler	Köln
Prof. Dr. Andreas Schneeweiss	Heidelberg
Prof. Dr. Florian Schütz	Heidelberg
Prof. Dr. Elmar Stickeler	Aachen
Prof. Dr. Christoph Thomssen	Halle (Saale)
Prof. Dr. Michael Untch	Berlin
Dr. Simone Wesselmann, MBA	Berlin
Dr. Barbara Zimmer, MPH, MA (Kompetenz-Centrum Onkologie, MDK Nordrhein, keine Autorin auf expliziten Wunsch des MDK)	Düsseldorf
weitere Mitarbeiter
Katharina Brust, B. Sc. (Leitliniensekretariat)	Würzburg
Dr. Jasmin Festl (Leitlinienbewertung, Literaturselektion)	Würzburg
Steffi Hillmann, MPH (Leitlinienrecherche und -bewertung)	Würzburg
PD Dr. Mathias Krockenberger (Literaturselektion)	Würzburg
Stephanie Stangl, MPH	Würzburg
Dr. Tanja Stüber (Literaturselektion)	Würzburg

Abkürzungsverzeichnis der S3-Leitlinie Mammakarzinom

ADH: (intra-)duktale atypische Hyperplasie

AI: Aromatase Inhibitor

AML: akute myeloische Leukämie

APBI: Accelerated partial Breast Irradiation

ASCO: American Society of Clinical Oncology

ATL: Aktivitäten des täglichen Lebens

AUC: Area under the Curve

BÄK: Bundesärztekammer

bds: beiderseits

BET: brusterhaltende Therapie

BI-RADS: Breast Imaging Reporting and Data System

BMI: Body-Mass-Index

BPM: beidseitige prophylaktische Mastektomie

BPSO: beidseitige prophylaktische Salpingo-Oophorektomie

BRCA1/2: Breast Cancer associated Gene 1/2

BWS: Brustwirbelsäule

CAM: komplementäre und alternative Methoden

CAP: College of American Pathologists

CGA: Comprehensive geriatric Assessment

CHF: chronische Herzinsuffizienz

CIPN: chemotherapieinduzierte periphere Neuropathie

CISH: Chromogene-in-situ-Hybridisierung

CNB: Core Needle Biopsy

CT: Computertomografie

DCIS: duktales Carcinoma in situ

DBT: digitale Brusttomosynthese

DFS: Disease free Survival

DGS: Deutsche Gesellschaft für Senologie

DKG: Deutsche Krebsgesellschaft

ECE: extrakapsuläres Tumorwachstum

EIC: extensive intraduktale Komponente

EK: Expertenkonsens

ER: Estrogenrezeptor

ESA: erythropoesestimulierende Agenzien

ESAS: Edmonton Symptom Assessments Scale

ET: Östrogentherapie

FEA: flache Epithelatypie

FISH: Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung

FN: febrile Neutropenie

FNA: Feinnadelaspiration

FNB: Feinnadelbiopsie

G-CSF: Granulozytenkoloniestimulierender Faktor

GnRHa: Gonadotropin-releasing Hormone Agonist

HADS: Hospital Anxiety and Depression Scale

HER2: Human epidermal Growth Factor Receptor 2

HT: Hormontherapie

IARC: International Agency for Research on Cancer

IBC: inflammatorisches Mammakarzinom

iFE: intensivierte Früherkennung

IHC: Immunhistochemie

IMRT: intensitätsmodulierte Radiotherapie

IORT: intraoperative Strahlentherapie

IQWIG: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen

ISH: In-situ-Hybridisierung

ITC: intrathekale Chemotherapie

KD: kognitive Dysfunktion

KM-MRT: Kontrastmittel-Magnetresonanztomografie

KPE: Komplexe Physikalische Entstauungstherapie

LABC: Locally advanced Breast Cancer

LCIS: lobuläres Carcinoma in situ

LK: Lymphknoten

LL: Leitlinie

LN: lobuläre Neoplasie

LoE: Level of Evidence

LVEF: linksventrikuläre Ejektionsfraktion

LVI: (Lymph-)Gefäßinvasion

LWS: Lendenwirbelsäule

MAK: Mamillen-Areola-Komplex

MDS: myelodysplastisches Syndrom

MG: Mammografie

MRT: Magnetresonanztomografie

MSP: Mammografie-Screening-Programm

NACT: neoadjuvante Chemotherapie

NCCN: National Comprehensive Cancer Network

NICE: National Institute for Health and Clinical Excellence

NNT: Number needed to treat

NZGG: New Zealand Guidelines Group

OP: Operation

OS: Overall Survival

PBI: Partial Breast Irradiation

pCR: pathologische Komplettremission

PET: Positronenemissionstomografie

PFS: progressionsfreies Überleben

PI: Proliferationsindex

PMRT: postoperative Strahlentherapie

PNP: Polyneuropathie

POS: Palliative Outcome Scale

PR: Progesteronrezeptor

PST: primär systemische Therapie

QoL: Quality of Life

RCT: randomisierte kontrollierte Studie

RFA: Radiofrequenzablation

ROR: Risk of Recurrence

RR: relatives Risiko

RS: Recurrence Score

SABCS: San Antonio Breast Cancer Symposium

SBRT: stereotaktische Bestrahlung

SGB: Sozialgesetzbuch

SIB: simultan integrierter Boost

SIGN: Scottish Intercollegiate Guidelines Network

SISH: silberverstärkte In-situ-Hybridisierung

SLN: Sentinel-Lymphknoten

SLNB: Sentinel Lymph Node Biopsy

SSM: Skin-sparing Mastectomy

TACE: transarterielle Chemoembolisation

TILs: tumorinfiltrierende Lymphozyten

TNBC: triple-negative Breast Cancer

TNM-Klassifikation: Tumour-Node-Metastasis-Klassifikation

UICC: Union for International Cancer Control

US: Ultraschall

VMAT: Volu-Metric-Arc-Therapie

WHO: Weltgesundheitsorganisation

ZNS: Zentralnervensystem
 

II  Leitlinienverwendung

Fragen und Ziele

Die wesentliche Rationale für die Aktualisierung der interdisziplinären Leitlinie (LL) ist die gleichbleibend hohe epidemiologische Bedeutung des Mammakarzinoms und die damit verbundene Krankheitslast. In diesem Zusammenhang sind die Auswirkungen neuer Versorgungskonzepte in ihrer Umsetzung zu prüfen.

Versorgungsbereich

Die LL betrifft die ambulante, stationäre und rehabilitative Versorgung.

Patienten/innenzielgruppe

Die Empfehlungen der LL richten sich an alle an Brustkrebs erkrankten Frauen und Männern sowie deren Angehörige.

Anwenderzielgruppe/Adressaten

Die Empfehlungen der LL richten sich an alle Ärzte und Angehörige von Berufsgruppen, die mit der Versorgung von Bürgerinnen im Rahmen der Früherkennung und Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs befasst sind (Gynäkologen, Allgemeinmediziner, Humangenetikern, Radiologen, Pathologen, Radioonkologen, Hämatoonkologen, Psychoonkologen, Physiotherapeuten, Pflegekräfte etc.).

Verabschiedung und Gültigkeitsdauer

Diese Leitlinie besitzt eine Gültigkeitsdauer vom 01.12.2017 bis 30.11.2022. Diese Dauer ist aufgrund der inhaltlichen Zusammenhänge geschätzt. Der Bedarf zur Aktualisierung der Leitlinie ergibt sich zudem aus der Existenz neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse und der Weiterentwicklung in der LL-Methodik. Zudem ist in regelmäßigen Abständen eine redaktionelle und inhaltliche Prüfung und Überarbeitung der Kernaussagen und Empfehlungen der LL erforderlich.

III  Leitlinienmethodik

Grundlagen

Die Methodik zur Erstellung dieser Leitlinie wird durch die Vergabe der Stufenklassifikation vorgegeben. Das AWMF-Regelwerk (Version 1.0) gibt entsprechende Regelungen vor. Es wird zwischen der niedrigsten Stufe (S1), der mittleren Stufe (S2) und der höchsten Stufe (S3) unterschieden. Die niedrigste Klasse definiert sich durch eine Zusammenstellung von Handlungsempfehlungen, erstellt durch eine nicht repräsentative Expertengruppe. Im Jahr 2004 wurde die Stufe S2 in die systematische evidenzrecherchebasierte (S2e) oder strukturelle konsensbasierte Unterstufe (S2k) gegliedert. In der höchsten Stufe S3 vereinigen sich beide Verfahren. Diese Leitlinie entspricht der Stufe S3.

Evidenzgraduierung

Zur Klassifikation des Verzerrungsrisikos der identifizierten Studien wurde in dieser Leitlinie das System des Oxford Centre for Evidence-based Medicine in der Version von 2009 verwendet (Level 1 – 5). Dieses System sieht die Klassifikation der Studien für verschiedene klinische Fragestellungen (Nutzen von Therapie, prognostische Aussagekraft, diagnostische Wertigkeit) vor: detaillierte Inhalte, Abkürzungen und Notes siehe: https://www.cebm.net/2009/06/oxford-centre-evidence-based-medicine-levels-evidence-march-2009/

Empfehlungsgraduierung

Während mit der Darlegung der Qualität der Evidenz (Evidenzstärke) die Belastbarkeit der publizierten Daten und damit das Ausmaß an Sicherheit/Unsicherheit des Wissens ausgedrückt wird, ist die Darlegung der Empfehlungsgrade Ausdruck des Ergebnisses der Abwägung erwünschter und unerwünschter Konsequenzen alternativer Vorgehensweisen. In der Leitlinie werden zu allen evidenzbasierten Statements und Empfehlungen das Evidenzlevel der zugrunde liegenden Studien sowie bei Empfehlungen zusätzlich die Stärke der Empfehlung (Empfehlungsgrad) ausgewiesen. Hinsichtlich der Stärke der Empfehlung werden in dieser Leitlinie 3 Empfehlungsgrade unterschieden ([Tab. 4]), die sich auch in der Formulierung der Empfehlungen jeweils widerspiegeln.

Tab. 4 Schema der Empfehlungsgraduierung.

Empfehlungsgrad	Empfehlungsgraduierung
A	starke Empfehlung mit hoher Verbindlichkeit	soll/ soll nicht
B	Empfehlung mit mittlerer Verbindlichkeit	sollte/ sollte nicht
0	offene Empfehlung mit geringer Verbindlichkeit	kann/ kann nicht

Statements

Als Statements werden Darlegungen oder Erläuterungen von spezifischen Sachverhalten oder Fragestellungen ohne unmittelbare Handlungsaufforderung bezeichnet. Sie werden entsprechend der Vorgehensweise bei den Empfehlungen im Rahmen eines formalen Konsensusverfahrens verabschiedet und können entweder auf Studienergebnissen oder auf Expertenmeinungen beruhen.

Expertenkonsens

Wie der Name bereits ausdrückt, sind hier Konsensusentscheidungen speziell für Empfehlungen/Statements ohne vorige systemische Literaturrecherche (S2k) oder aufgrund von fehlender Evidenz (S2e/S3) gemeint. Der zu benutzende Expertenkonsens (EK) ist gleichbedeutend mit den Begrifflichkeiten aus anderen Leitlinien wie „Good Clinical Practice“ (GCP) oder „klinischer Konsensuspunkt“(KKP). Die Empfehlungsstärke graduiert sich gleichermaßen wie bereits im Kapitel Empfehlungsgraduierung beschrieben ohne die Benutzung der aufgezeigten Symbolik, sondern rein semantisch („soll“/„soll nicht“ bzw. „sollte“/„sollte nicht“ oder „kann“/„kann nicht“).

Leitlinienreport

Zur Bearbeitung der Themenkomplexe wurde für etwa 80% der Statements und Empfehlungen eine Leitlinienadaptation gemäß dem AWMF-Regelwerk vorgesehen. Hierfür wurde systematisch nach Quell-LL recherchiert, die spezifisch für Patientinnen mit Brustkrebs entwickelt wurden und nach November 2013 veröffentlicht wurden. Hier erfolgte ein Abgleich mit dem IQWIG-Leitlinienbericht Nr. 224 (Systematische Leitlinienrecherche und -bewertung sowie Extraktion relevanter Empfehlungen für das DMP Brustkrebs). Ein weiteres Einschlusskriterium war die Erfüllung methodischer Standards. LL wurden eingeschlossen, wenn sie mindestens 50% der Domäne 3 (Rigour of Development) des AGREE-II-Instruments erfüllten. Für Empfehlungen, die nicht adaptiert werden konnten bzw. neu generiert werden mussten, wurden eine entsprechende Recherche und Evidenzbewertungen nach dem AWMF-Regelwerk (systematische Recherche, Selektion, Erstellung von Evidenztabellen) festgelegt. Für diese neu zu entwerfenden Empfehlungen und Statements erfolgten die Formulierung der entsprechenden Schlüsselfragen und die systematische Recherche zunächst auf Basis von aggregierten Evidenzquellen (Metaanalysen, systematische Reviews, etc.), ggf. auch auf Einzelpublikationsbasis. Entsprechende Titel- und Abstractlisten wurden bis zur Identifikation der Volltexte von 2 unabhängigen Ratern selektiert. Nach Ablauf der Recherche- und Selektionsprozesse wurden von der Methodengruppe (hierfür wurde durch die Förderung eigens eine Wissenschaftlerin eingestellt) entsprechende Evidenztabellen als Grundlage der Konsensuskonferenzen angefertigt. Als Schema der Evidenzgraduierung wurde die Klassifikation des Oxford Centre for Evidence-based Medicine (Version 2009) verwendet. Die Verabschiedung von Empfehlungen und Statements sowie die Festlegung der Empfehlungsgrade ([Tab. 4]) erfolgten bei der Aktualisierung der LL im Rahmen von 2 strukturierten Konsensuskonferenzen mit vorgeschalteter Online-Vorabstimmung.

Entsprechende Recherchestrategien und Selektionsprozesse der Literatur bis hin zur Formulierung und Graduierung der Empfehlungen finden sich im Leitlinienreport.

IV  Leitlinie

1  Therapie des primären Mammakarzinoms

1.1  Operative Therapie des invasiven Karzinoms

1.1.1  Generelle Empfehlung

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
4.19.	a) Basis der Therapie für alle nicht fortgeschrittenen Mammakarzinome ist die Tumorresektion in sano (R0-Status).	A	1a	[1], [2]
	b) Der Resektionsrandstatus hat einen prognostischen Effekt beim invasiven Mammakarzinom. Es besteht ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Resektionsrandstatus (positiv vs. negativ) und der Lokalrezidivrate.	A	1a	[3]

1.1.2  Brusterhaltende Therapie

Randomisierte klinische Untersuchungen haben gezeigt, dass unter Berücksichtigung bestimmter klinischer und histologischer Parameter die brusterhaltende Therapie identische Überlebensraten wie die Mastektomie erzielt.

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
4.20.	a) Ziel der operativen Therapie ist die Tumorentfernung im Gesunden. Dabei ist eine brusterhaltende Therapie (BET) mit nachfolgender Radiotherapie der gesamten Brust bezüglich des Überlebens der alleinigen Mastektomie gleichwertig.		1a	[4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]
	b) Es sollen alle entsprechenden Patientinnen mit oder ohne vorausgegangene primäre Systemtherapie über die Möglichkeit der brusterhaltenden Therapie (BET) und der Mastektomie mit der Option einer primären oder sekundären Rekonstruktion aufgeklärt werden.	EK

1.1.3  Mastektomie

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
4.21.	a) Eine Mastektomie soll bei den folgenden Indikationen durchgeführt werden: inkomplette Entfernung des Tumors (inkl. intraduktale Komponente), auch nach Nachresektion inflammatorisches Mammakarzinom (in der Regel auch bei pathologischer Komplettremission) bei Kontraindikationen zur Nachbestrahlung nach brusterhaltender Therapie bei absoluter Indikation zur Bestrahlung Wunsch der aufgeklärten Patientin	A	2b	[11], [12], [13]
	b) Unter Berücksichtigung von tumorfreien Resektionsrändern kann die Mastektomie auch als hautsparend mit oder ohne Erhalt des MAK durchgeführt werden.	0	2a	[14], [15], [16], [17]
	c) Unter Berücksichtigung der Tumorlokalisation und Tumorgröße kann bei multizentrischem Sitz im Einzelfall auf eine Mastektomie verzichtet werden.	0	2a	[18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]
	d) Eine kontralaterale prophylaktische Mastektomie sollte bei Nichtmutationsträgerinnen bzw. bei Patientinnen ohne Nachweis einer familiären Hochrisikosituation zur Reduktion des kontralateralen Mammakarzinomrisikos nicht durchgeführt werden.	B	2b	[26], [27], [28]

1.1.4  Plastisch rekonstrukive Eingriffe

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
4.22.	Jede Patientin, bei der eine Mastektomie durchgeführt wird, soll über die Möglichkeit einer sofortigen oder späteren Brustrekonstruktion bzw. den Verzicht auf rekonstruktive Maßnahmen aufgeklärt werden; dabei sollte ein Kontakt zu Betroffenen bzw. Selbsthilfegruppen oder Selbsthilfeorganisationen angeboten werden.	A	2b	[16], [29], [30]

1.1.5  Operative Therapie der Axilla

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
4.23.	a) Das axilläre Staging soll Bestandteil der operativen Therapie des invasiven Mammakarzinoms sein.	EK
	b) Dies soll mithilfe der Sentinel-Lymphknoten-Entfernung (SLNB) bei palpatorisch und sonografisch unauffälligem Lymphknotenstatus erfolgen.	A	1a	[30], [31], [32]
	c) Klinisch auffällige, aber bioptisch bisher negative Lymphknoten sollten im Rahmen der SLNB mitentfernt werden.	B	2b	[30], [33]
	d) Bei Patientinnen mit pT1–pT2/cN0-Tumoren, die eine brusterhaltende Operation mit anschließender perkutaner Bestrahlung über tangentiale Gegenfelder (Tangentialbestrahlung) erhalten und 1 oder 2 positive Sentinel-Lymphknoten aufweisen, sollte auf eine Axilladissektion verzichtet werden.	B	1b	[31]
	e) Patientinnen, die eine Mastektomie erhalten oder bei denen die unter d) genannten Kriterien nicht zutreffen, sollten eine axilläre Dissektion oder eine Radiotherapie der Axilla erhalten.	B	1b	[31], [34]
	f) Bei ausschließlicher Mikrometastasierung soll auf eine gezielte Therapie der Lymphabflussgebiete (Operation, Radiotherapie) verzichtet werden.	B	1b	[35], [36]
	g) Bei Patientinnen, die eine primär systemische Therapie (PST) erhalten, und prätherapeutisch einen palpatorisch und sonografisch negativen Lymphknotenstatus aufweisen, sollte der SLN nach der PST durchgeführt werden.	B	2b	[37], [38]
	h) Bei Patientinnen, die eine primär systemische Therapie (PST) erhalten und prätherapeutisch einen stanzbioptisch positiven (cN1) und nach der PST einen klinisch negativen Nodalstatus aufweisen (ycN0), sollte eine Axilladissektion erfolgen.	B	2b	[38], [39]
	i) Bei Patientinnen, die eine primär systemische Therapie (PST) erhalten und vor und nach der PST einen positiven Nodalstatus aufweisen, soll eine Axilladissektion durchgeführt werden.	EK
	j) Bei Nachweis einer Fernmetastasierung soll auf ein axilläres Staging verzichtet werden.	EK

1.2  Adjuvante Strahlentherapie des Mammakarzinoms

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
4.36.	Nach brusterhaltender Operation wegen eines invasiven Karzinoms soll eine Bestrahlung der betroffenen Brust durchgeführt werden. Bei Patientinnen mit eindeutig begrenzter Lebenserwartung (< 10 Jahre) und einem kleinen (pT1), nodalnegativen (pN0), hormonrezeptorpositiven HER2-negativen Tumor mit endokriner adjuvanter Therapie, freie Schnittränder vorausgesetzt, kann unter Inkaufnahme eines erhöhten Lokalrezidivrisikos nach individueller Beratung auf die Strahlentherapie verzichtet werden. Hinweis für alle Empfehlungen: Alle Einzelpositionen sind „oder“-Verknüpfungen. „Und“-Verknüpfungen sind mit einem „und“ dargestellt.	A	1a	[40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47]
4.37.	Die Radiotherapie der Brust sollte in Hypofraktionierung (Gesamtdosis ca. 40 Gy in ca. 15 – 16 Fraktionen in ca. 3 bis 5 Wochen) oder kann in konventioneller Fraktionierung (Gesamtdosis ca. 50 Gy in ca. 25 – 28 Fraktionen in ca. 5 – 6 Wochen) erfolgen.	B/0	1a	[48], [49], [50], [51], [52], [53], [54]
4.38.	Eine lokale Dosisaufsättigung (Boost-Bestrahlung) des Tumorbettes senkt die lokale Rezidivrate in der Brust, ohne dadurch einen signifikanten Überlebensvorteil zu bewirken. Die Boostbestrahlung soll daher bei allen ≤ 50 Jahre alten Patientinnen und sollte bei > 51 Jahre alten Patientinnen nur bei erhöhtem lokalen Rückfallrisiko erfolgen (G3, HER2-positiv, triple-negativ, >T1).	A/B	1a	[55], [56], [57], [58]
4.39.	Eine alleinige Teilbrustbestrahlung (als Alternative zur Nachbestrahlung der ganzen Brust) kann bei Patientinnen mit niedrigem Rezidivrisiko durchgeführt werden.	0	1a	[59], [60], [61], [62], [63], [64]
4.40.	Die postoperative Radiotherapie der Brustwand nach Mastektomie senkt das Risiko eines lokoregionären Rezidivs und verbessert das Gesamtüberleben bei lokal fortgeschrittenen und nodal positiven Mammakarzinomen.	A	1a	[65]
4.41.	Bei folgenden Situationen soll die Strahlentherapie der Brustwand nach Mastektomie indiziert werden: pT4 pT3 pN0 R0 bei Vorliegen von Risikofaktoren (Lymphgefäßinvasion [L1], Grading G3, prämenopausal, Alter < 50 Jahre) R1-/R2-Resektion und fehlender Möglichkeit der sanierenden Nachresektion a) Bei mehr als 3 befallenen axillären Lymphknoten soll eine Postmastektomiebestrahlung regelhaft durchgeführt werden. b) Bei 1 – 3 tumorbefallenen axillären Lymphknoten soll eine Postmastektomiebestrahlung durchgeführt werden, wenn ein erhöhtes Rezidivrisiko vorliegt (z. B. wenn HER2-positiv, triple-negativ, G3, L1, Ki-67 > 30%, > 25% der entfernten Lymphknoten tumorbefallen; Alter ≤ 45 Jahren mit zusätzlichen Risikofaktoren wie medialer Tumorlokalisation oder Tumorgröße > 2 cm, oder ER-negativ). c) Bei 1 – 3 tumorbefallenen axillären Lymphknoten und Tumoren mit geringem Lokalrezidivrisiko (pT1, G1, ER-positiv, HER2-negativ, wenigstens 3 Eigenschaften müssen zutreffen) sollte auf die PMRT verzichtet werden. d) Bei allen anderen Patientinnen mit 1 – 3 tumorbefallenen axillären Lymphknoten soll die individuelle Indikation interdisziplinär festgelegt werden.	A	1a	[65], [66], [67], [68], [69], [70], [71], [72], [73], [74], [75], [76], [77], [78], [79]
4.42.	Nach primärer (neoadjuvanter) systemischer Therapie soll sich die Indikation zur Postmastektomie-Radiotherapie am prätherapeutischen klinischen Stadium orientieren; bei pCR (ypT0 und ypN0) soll die Indikation im interdisziplinären Tumorboard abhängig vom Risikoprofil festgelegt werden.	A	1a	[80], [81], [82], [83]

prätherapeutisch	posttherapeutisch	RT-BET1	PMRT2	RT-LAW3
1 mit klassischer Tangente 2 falls eine Mastektomie durchgeführt wurde 3 zusammen mit PMRT oder RT wegen BET 4 Kriterien für hohes Rezidivrisiko: pN0 prämenopausal, hohes Risiko: zentraler oder medialer Sitz, und (G2–3 und ER/PgR-negativ) pN1a hohes Risiko: zentraler oder medialer Sitz und (G2–3 oder ER/PgR-negativ) oder prämenopausal, lateraler Sitz und (G2–3 oder ER/PgR-negativ)
lokal fortgeschritten	pCR/no pCR	ja	ja	ja
cT1/2 cN1+	ypT1+ o. ypN1+ (no pCR)	ja	ja	ja
cT1/2 cN1+	ypT0/is ypN0 (SLNE ≥ 3 LK)	ja	Risikofälle4
cT1/2 cN0 (Sonogr. obligat)	ypT0/is ypN0 (SLNE ≥ 3 LK)	ja	nein	nein

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
4.43.	Die adjuvante Bestrahlung der regionalen Lymphabflussgebiete verbessert das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben in Untergruppen von Patientinnen.		1a	[84], [85], [86], [87], [88]
4.44.	a) Die Bestrahlung der supra-/infraklavikulären Lymphknoten kann bei Patientinnen mit pN0 oder pN1mi in folgender Situation erfolgen, sofern die folgenden Bedingungen alle erfüllt sind: prämenopausal und zentraler oder medialer Sitz und G2–3 und ER/PgR-negativ.	0	2a/2b	[84], [85], [86], [87], [88], [89], [90]
	b) Die Bestrahlung der supra/infraklavikulären Lymphknoten sollte bei Patientinnen mit 1 – 3 befallenen Lymphknoten in folgenden Situationen erfolgen: zentraler oder medialer Sitz und (G2–3 oder ER/PgR-negativ) prämenopausal, lateraler Sitz und (G2–3 oder ER/PgR-negativ)	B	2a	[84], [85], [86], [87], [88], [89], [90]
	c) Die Bestrahlung der supra/infraklavikulären Lymphknoten soll generell bei Patientinnen mit > 3 befallenen axillären Lymphknoten erfolgen.	A	2a	[84], [85], [86], [87], [88], [89], [90]
4.45.	a) Die Bestrahlung der A.-mammaria-interna-Lymphknoten kann bei axillär pN0- oder axillär pN1mi-Patientinnen in folgender Situation erfolgen: prämenopausal und zentraler oder medialer Sitz und G2–3 und ER/PgR-negativ	0	2b	[84], [85], [86], [87], [88]
	b) Die Bestrahlung der A.-mammaria-interna-Lymphknoten sollte bei Patientinnen mit 1 – 3 befallenen Lymphknoten in folgenden Situationen erfolgen: zentraler oder medialer Sitz und (G2–3 oder ER/PgR-negativ) prämenopausal, lateraler Sitz und (G2–3 oder ER/PgR-negativ	B	2b	[84], [85], [86], [87], [88]
	c) Die Bestrahlung der A.-mammaria-interna-Lymphknoten sollte bei Patientinnen mit > 3 befallenen axillären Lymphknoten in folgender Situation erfolgen: G2–3 oder ER/PgR-negativ	B	2b	[84], [85], [86], [87], [88]
	d) Bei nachgewiesenem Befall der A.-mammaria-interna-Lymphknoten sollten diese bestrahlt werden.	B	2b	[84], [85], [86], [87], [88], [89], [90]
	e) Die Bestrahlung der A.-mammaria-interna-Lymphknoten soll bei erhöhtem kardialen Risiko oder einer Therapie mit Trastuzumab individuell interdisziplinär entschieden werden.	A	4	[91], [92]
4.46.	Eine erweiterte axilläre Bestrahlung kann bei Patientinnen mit 1 – 2 befallenen axillären Wächterlymphknoten erfolgen, sofern keine axilläre Dissektion durchgeführt oder interdisziplinär keine weitere lokale axilläre Therapie vereinbart wurde (analog ACOSOG Z0011). Die Entscheidung über das geeignete Vorgehen soll interdisziplinär getroffen werden.	0/A	2b	[35], [93], [94], [95]
4.47.	Die Radiotherapie des Lymphabflusses sollte in konventioneller Fraktionierung (5 × wöchentlich 1,8 – 2,0 Gy, Gesamtdosis ca. 50 Gy in ca. 5 – 6 Wochen) oder kann in Hypofraktionierung (Gesamtdosis ca. 40 Gy in ca. 15 – 16 Fraktionen in ca. 3 – 5 Wochen) erfolgen.	EK
4.48.	Bei Patientinnen mit primär inoperablen bzw. inflammatorischen Karzinomen soll eine primäre Systemtherapie, gefolgt von Operation und postoperativer Strahlentherapie oder bei weiter bestehender Inoperabilität alleiniger oder präoperativer Strahlentherapie durchgeführt werden.	A	1b	[96], [97]
4.49.	a) Postoperative Chemotherapie und Radiotherapie sollen sequenziell erfolgen. Hinweis: Die Überlegenheit einer speziellen Sequenz (erst Chemotherapie bzw. erst Radiotherapie) ist nicht belegt. Für die klinische Praxis hat sich die Sequenz von Chemotherapie mit nachfolgender Radiotherapie etabliert.	A	1b	[98], [99], [100], [101]
	b) Bei alleiniger RT sollte diese innerhalb einer 8-wöchigen Frist postoperativ eingeleitet werden.			[102], [103]
	c) Eine adjuvante endokrine Therapie kann unabhängig von der Radiotherapie eingeleitet werden. (1a) Eine Therapie mit Trastuzumab kann während einer Strahlentherapie fortgeführt werden. Bei einer simultanen A.-mammaria-Lymphknoten-Bestrahlung soll das Vorgehen interdisziplinär festgelegt werden. (4)			[91], [92], [104], [105]

1.3  Systemische adjuvante Therapie (endokrine, Chemo-, Antikörpertherapie)

1.3.1  Auswahl der adjuvanten Therapie und Risikoeinstufung

Die St.-Gallen-Empfehlungen 2009 weisen auf die endokrine Sensitivität und die Empfehlungen von 2011 auf die molekularen Subtypen als entscheidende Kriterien für die Indikationsstellung zur adjuvanten Chemotherapie hin [106]. Als Surrogatparameter für die molekularen Subtypen gelten die immunhistochemisch bestimmten Marker ER, PgR, HER2 und Ki-67 [106]. Als Luminal A gelten ER- und/oder PgR-positive, HER2-negative Tumoren mit niedriger Proliferationsrate, als Luminal B diese Tumoren mit hoher Proliferationsrate. Hierbei muss berücksichtigt werden, dass es bislang keinen validierten Schwellenwert für Ki-67 (z. B. für die Einteilung Luminal A vs. B oder für die Entscheidung für/gegen eine adjuvante Chemotherapie) gibt.

Indikationen für eine adjuvante Chemotherapie sind:

• bei HER2-positiven Tumoren ist die simultane Anti-HER2-Therapie mit Trastuzumab über die Dauer von 1 Jahr in Kombination mit einer (neo-)adjuvanten Chemotherapie Standard

• bei endokrin nicht sensitiven Tumoren (ER- und PgR-negativ)

• bei fraglich endokrin sensitiven Tumoren

• bei nodal-positiven Tumoren (innerhalb von Studien wird derzeit evaluiert, ob bei Patientinnen mit niedrigem Nodalbefall (1 – 3 befallene LK) und günstiger Tumorbiologie (Luminal A) auf eine adjuvante Chemotherapie verzichtet werden kann)

• G III

• junges Erkrankungsalter (< 35 Jahre)

Eine Chemotherapieindikation ergibt sich immer dann, wenn der individuell zu erwartende Nutzen höher ist als mögliche Nebenwirkungen und Spätschäden. Dies erfordert eine differenzierte Aufklärung der Patientinnen, vor allem, falls der zu erwartende Nutzen nur gering ist.

1.3.2  Endokrine Therapie

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
* ≥ 10% progesteronrezeptorpositive Tumorzellkerne
4.50.	a) Patientinnen mit östrogen- und/oder progesteronrezeptorpositiven* invasiven Tumoren sollen eine endokrine Therapie erhalten.	A	1a	[30], [107], [108], [109], [110]
	b) Diese soll erst nach Abschluss der Chemotherapie begonnen werden, kann aber parallel zur Strahlentherapie erfolgen.	A	1a	[30], [45], [107], [108], [109], [110]
4.51.	Nach 5 Jahren Tamoxifen soll für jede Patientin mit einem ER-positiven Mammakarzinom die Indikation zu einer erweiterten endokrinen Therapie geprüft werden. Die Indikationsstellung sollte in der Abwägung des Rückfallrisikos und den therapieassoziierten Nebenwirkungen (Toxizität, verminderte Adhärenz) erfolgen. Bei der Wahl der endokrinen Therapie soll der aktuelle Menopausenstatus der Patientin berücksichtigt werden.	A/B	LL-Adapt.	[111]
4.52.	Bei prämenopausalen Patientinnen soll eine Tamoxifentherapie für mindestens 5 Jahre durchgeführt werden. Die antiöstrogene Therapie mit Tamoxifen 20 mg pro Tag soll in Abhängigkeit des Rezidivrisikos über eine Zeitdauer von 5 – 10 Jahren bzw. bis zum Rezidiv erfolgen. Die Indikation der erweiterten Therapie ist vom Rezidivrisiko und Wunsch der Patientin abhängig.	A	1a	[107], [108], [112], [113], [114]
4.53.	a) Für Patientinnen mit einem ER-positiven Mammakarzinom und erhöhtem Risiko, die nach abgeschlossener Chemotherapie noch prämenopausal sind, kann unter Ausschaltung der Ovarfunktion ein Aromatasehemmer eingesetzt werden.	EK
	b) Die alleinige Ovarialsuppression kann entweder durch Gabe eines GnRHa oder durch eine bilaterale Ovarektomie für prämenopausale Frauen mit einem ER-positiven Mammakarzinom erwogen werden, die kein Tamoxifen erhalten können oder wollen.	EK
	c) Die Ovarialsuppression (GnRHa oder bilaterale Ovarektomie) zusätzlich zu Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer soll nur bei hohem Rezidivrisiko und prämenopausaler Situation nach adjuvanter Chemotherapie erwogen werden. Bei Einsatz eines Aromatasehemmers soll eine Ovarialsuppression obligat erfolgen.	A	LL-Adapt.	[115]
4.54.	Die adjuvante endokrine Therapie für postmenopausale Patientinnen mit einem ER-positiven Mammakarzinom sollte einen Aromatasehemmer enthalten.	B	1b	[115]

1.3.3  Adjuvante Chemotherapie

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
4.55.	a) Eine Indikation für eine adjuvante Chemotherapie sollte gestellt werden bei: HER2-positiven Tumoren (ab pT1b, N0; pT1a, N0 wenn weiteres Risiko: G3, ER/PR-negativ, Ki67 hoch) Triple-negativen Tumoren (ER- und PgR-negativ, HER2-negativ) Luminal-B-Tumoren mit hohem Rezidivrisiko (Ki-67 hoch, G3, High Risk Multigen Assay, junges Erkrankungsalter, Lymphknotenbefall)	B	1a	[4], [11], [116], [117], [118], [119]
	b) Eine Chemotherapie soll in den empfohlenen Dosierungen verabreicht werden. Bei Unterdosierung oder Reduktion der Zyklen droht ein Effektivitätsverlust.	A	1a	[118], [120], [121], [122], [123], [124]
4.56.	Zytostatika können zeitlich simultan oder sequenziell verabreicht werden (entsprechend evidenzbasierter Protokolle). Bei hohem tumorbedingtem Mortalitätsrisiko und dafür geeigneten Patientinnen sollten dosisdichte Therapien eingesetzt werden.	B	1b	[125], [126], [127], [128], [129], [130]
4.57.	Die adjuvante Chemotherapie sollte ein Taxan und ein Anthrazyklin enthalten.	B	1a	[116], [126], [131], [132], [133], [134], [135], [136], [137], [138], [139]
	6 Zyklen TC (Docetaxel/Cyclophosphamid) können bei einem mittleren klinischen Risiko (≤ 3 befallene Lymphknoten) eine Alternative darstellen.	0	1a
	Eine adjuvante Standardchemotherapie soll 18 – 24 Wochen dauern.	A	1a

1.3.4  Neoadjuvante Therapie

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
4.58.	a) Eine neoadjuvante (primäre, präoperative) systemische Therapie wird als Standardbehandlung bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenen, primär inoperablen oder inflammatorischen Mammakarzinomen im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzeptes angesehen.	EK
	b) Wenn die gleiche postoperative, adjuvante Chemotherapie indiziert ist, sollte eine neoadjuvante systemische Therapie bevorzugt werden.	EK
4.59.	a) Ist eine Chemotherapie indiziert, kann diese vor der Operation (neoadjuvant) oder danach (adjuvant) durchgeführt werden. Beide Verfahren sind hinsichtlich des Gesamtüberlebens gleichwertig. Die neoadjuvante Therapie kann zu einer höheren Rate an brusterhaltenden Therapien führen.		1a	[140], [141], [142]
	b) Der Effekt (pathohistologische Remission) ist bei hormonrezeptornegativen Karzinomen am größten.		1a	[140], [141], [143], [144]
	c) Eine Resektion in den neuen Tumorgrenzen ist möglich, wenn eine R0-Resektion erreicht werden kann.	EK
4.60.	a) Bei postmenopausalen Patientinnen mit endokrin sensitivem Mammakarzinom kann, wenn eine Operation oder Chemotherapie nicht möglich oder nicht gewünscht sind, eine primäre endokrine Therapie durchgeführt werden.	EK
	b) Die neoadjuvante endokrine Therapie ist keine Standardtherapie, in speziellen Situationen (inoperabel, multimorbide Patientin) kann eine neoadjuvante endokrine Therapie erwogen werden.	EK
4.61.	a) Wenn eine neoadjuvante Chemotherapiekombination zum Einsatz kommt, sollte diese ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten. Die Dauer der präoperativen Therapie sollte 18 – 24 Wochen betragen. Bei HER2-positiven Tumoren und Indikation zur neoadjuvanten Chemotherapie sollte eine Therapie mit Trastuzumab erfolgen. Bei HER2-Positivität und High-Risk-Situation (klinisch/sonografisch oder stanzbioptisch N+, Tumorgröße > 2 cm) sollte die Therapie durch Pertuzumab ergänzt werden.	EK
	b) Platinsalze erhöhen beim triple-negativen Mammakarzinom (TNBC) unabhängig vom BRCA-Status die Komplettremissionsrate (pCR-Rate). Der Vorteil auf das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben ist nicht abschließend geklärt. Die Toxizität ist höher.	EK
4.62.	Bei adäquater Anthrazyklin-Taxan-haltiger neoadjuvanter Chemotherapie ist bei Tumorresiduen in der Brust und/oder in den Lymphknoten keine zusätzliche adjuvante Chemotherapie zu empfehlen. Eine postneoadjuvante Chemotherapiebehandlung sollte nur im Rahmen von Studien durchgeführt werden.	EK

1.3.5  Antikörpertherapie

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
4.63.	a) Patientinnen mit HER2-überexprimierenden Tumoren mit einem Durchmesser ≥ 1 cm (immunhistochemisch Score 3+ und/oder ISH-positiv) sollen eine (neo-)adjuvante Behandlung mit Anthrazyklin gefolgt von einem Taxan in Kombination mit Trastuzumab erhalten. Trastuzumab soll über eine Gesamtdauer von 1 Jahr verabreicht werden.	A	1b	[16], [29], [30]
	b) Die adjuvante Behandlung mit Trastuzumab sollte vorzugsweise simultan mit der Taxan-Phase der adjuvanten Chemotherapie begonnen werden.	B	2a	[145]
	c) Wenn die Indikation für eine Chemotherapie bei Her2+ Tumoren ≤ 5 mm vorliegt, sollte zusätzlich Trastuzumab gegeben werden. TCH (Docetaxel, Carboplatin, Trastuzumab) kann über 6 Zyklen alle 3 Wochen adjuvant ebenfalls empfohlen werden. Die Kardiotoxizität ist geringer als nach Anthrazyklinen.	EK

1.3.6  Knochengerichtete Therapie

1.3.6.1  Therapie und Prävention des krebstherapie-induzierten Knochenverlusts (Cancer treatment-induced bone loss)

Bei malignen Erkrankungen ist das Risiko eines Verlusts der Knochendichte, der Zerstörung der Knochenstruktur und somit einer therapieassoziierten Osteoporose mit einem konsekutiv erhöhten Frakturisiko signifikant erhöht [146]. Neben der häufig festzustellenden Immobilisation und der Veränderung der Lebensweise (z. B. Absetzen einer Östrogentherapie) sind vor allem die medikamentösen Therapien ausschlaggebend für die ossären Veränderungen. Supportive Therapien (z. B. Cortisonpräparate) können ebenso den Knochen schädigen wie zytotoxische oder endokrine Medikamente. Insbesondere die hohen Heilungsraten bei zahlreichen soliden Tumoren und insbesondere dem Mammakarzinom lassen das Problem immer mehr in den Vordergrund treten.

Bei prämenopausalen Frauen mit einem hormonrezeptorpositiven Brustkrebs führen eine Suppression der ovariellen Funktion (Ovarian Function Suppression, z. B. durch GnRH-Analoga) alleine sowie in Kombination mit Tamoxifen oder einem Aromatasehemmstoff sowie die Therapie mit Tamoxifen alleine zu einem Verlust der Knochendichte und zu einer erhöhten Inzidenz der Osteoporose gegenüber einem gesunden Kontrollkollektiv [147], [148], [149]. Die Kombination aus ovarieller Suppression verbunden mit einem Aromatasehemmstoff führt zum stärksten Abfall der Knochendichte [147].

Bei postmenopausalen Frauen führt eine Therapie mit Aromatasehemmstoffen ebenfalls zu einem Verlust der Knochendichte und einer erhöhten Frakturinzidenz gegenüber denjenigen Frauen, die mit Tamoxifen behandelt werden [150], [151], [152], [153].

Auch Chemotherapien können zu einem relevanten Knochendichteverlust führen [154], [155].

Eine Indikation zur präventiven Behandlung sollte geschlechts-, alters- und knochendichteabhängig unter Berücksichtigung der Familienanamnese und der Lebensweise gestellt werden. Eine primäre Prävention des krebstherapieinduzierten Knochenverlusts sollte insbesondere dann erwogen werden, wenn eine spezielle Risikokonstellation besteht [156], [157]. Hierzu zählen unter anderem: hohes Alter, niedriger Body-Mass-Index, Nikotinabusus, Aromatasehemmstofftherapie, familiäre Disposition, langzeitige Cortisontherapie, Immobilität, endokrine Erkrankungen, Medikamenteneinnahme (Dachverband der deutschsprachigen wissenschaftlichen Osteologischen Gesellschaft e. V., http://www.dv-osteologie.org) [158].

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
4.64.	Patientinnen mit einem erhöhten anamnese- oder krebstherapiebasierten Risiko für einen Knochenverlust sollten zu Beginn der Therapie eine Knochendichtemessung durchführen lassen. Abhängig vom Ergebnis und weiteren Risikofaktoren sollte die Knochendichtemessung in regelmäßigen Abständen wiederholt werden.	EK
4.65.	Zur Vermeidung einer krebstherapieinduzierten Osteoporose sollte eine präventive Behandlung in Abhängigkeit der individuellen Risikokonstellation für die Entwicklung einer Osteoporose (http://www.dv-osteologie.org; ESMO bone health guidance) erwogen werden.	EK
4.66.	Bei prämenopausalen Patientinnen mit GnRH und/oder TAM und bei postmenopausalen Patientinnen unter AI sollte eine knochenprotektiveTherapie erwogen werden.	B	1b	[147], [150], [152], [158]
4.67.	Eine Hormontherapie mit Östrogenen sollte bei Brustkrebspatientinnen zur Prävention der krebstherapieassoziierten Osteoporose nicht eingesetzt werden, da eine erhöhte Rezidivrate insbesondere bei hormonrezeptorpositiver Erkrankung nicht ausgeschlossen werden kann.	B	1a	[159]
4.68.	Neben den allgemeinen Empfehlungen können Bisphosphonate oder Denosumab zur primären Prävention des krebstherapieinduzierten Knochenverlusts eingesetzt werden.	EK
4.69.	Eine Risikoreduktion für Frakturen im Rahmen einer endokrinen Therapie ist lediglich für Denosumab, jedoch derzeit nicht für Bisphosphonate eindeutig nachgewiesen.	A	1	[150]
4.70.	Die knochengerichtete Therapie zur Vermeidung einer therapieassoziierten Osteoporose sollte erfolgen, solange die endokrine Therapie durchgeführt wird.	EK

1.3.6.1.1  Therapie der krebstherapieinduzierten Osteoporose

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
4.71.	Wenn eine Fraktur ohne adäquates Trauma auftritt, sollte eine Knochenmetastase ausgeschlossen werden.	EK

1.3.6.2  Adjuvante Therapie zur Verbesserung des knochenmetastasenfreien und Gesamtüberlebens

Gemäß der „Seed and soil“-Theorie metastasieren insbesondere luminale Mammakarzinomzellen bevorzugt in den Knochen und lassen sich dort als disseminierte Tumorzellen nachweisen [160], [161], [162]. Bisphosphonate und wahrscheinlich auch Denosumab scheinen einen therapeutischen Effekt bezüglich der Persistenz dieser Zellen und damit der Inzidenz von sekundären Knochenmetastasen zu haben [163].

Zwei Metaanalysen untersuchten Studien zum adjuvanten Einsatz verschiedener Bisphosphonate. Ben-Aharon und Kollegen konnten einen positiven Effekt auf das Überleben bei postmenopausalen Brustkrebspatientinnen feststellen (HR 0,81 [0,69 – 0,95]) [164]. Von Coleman und Kollegen konnte im Rahmen einer Oxford-Metaanalyse ein signifikanter, positiver Einfluss auf das knochenmetastasenfreie Überleben von 34% und das Gesamtüberleben von 17% für postmenopausale Patientinnen (einschließlich prämenopausaler Patientinnen unter einer Ovarsuppression mit GnRH-Analoga; ABCSG-12) nachgewiesen werden [165].

Für prämenopausale Patientinnen (ohne Ovarsuppression mittels GnRH-Analoga) konnte in den Metaanalysen kein signifikanter Vorteil bezüglich des krankheitsfreien, knochenmetastasenfreien und des Gesamtüberlebens festgestellt werden. Hierbei zeigte sich in einer Auswertung des sekundären Endpunkts bei einer Subpopulation von prämenopausalen Patientinnen (weitestgehend ohne Ovarsuppression) trotz höherer Therapiedichte zu Beginn der Behandlung kein Effekt auf die Prognose (AZURE-Studie [158]).

Bisher wurde jedoch kein Bisphosphonat für die Indikation zur adjuvanten Therapie in der Europäischen Union zugelassen, sodass eine Behandlung nur außerhalb des Zulassungsstatus (off-label use) durchgeführt werden kann.

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
4.72.	Eine adjuvante Bisphosphonattherapie verlängert das knochenmetastasenfreie Überleben und das Gesamtüberleben bei postmenopausalen Brustkrebspatientinnen sowie bei prämenopausalen Patientinnen unter Ovarsuppression (außerhalb des Zulassungsstatus).	A	1	[164], [165]
4.73.	Für prämenopausale Patientinnen ohne Ovarsuppression kann derzeit keine Empfehlung für den adjuvanten Einsatz von Bisphosphonaten oder Denosumab gegeben werden.	0	1b	[158], [164], [165]

1.3.6.3  Knochengerichtete Therapie bei Patientinnen mit Knochenmetastasen

Beim Mammakarzinom werden am häufigsten Metastasen in den knochenmarkführenden Knochen festgestellt. Vor allem die luminalen Tumoren zeigen eine Affinität zum Skelettsystem. Die häufigsten Komplikationen bei Knochenmetastasen sind Schmerzen, pathologische Frakturen, Wirbelkompressionssyndrome und Hyperkalzämien [166]. Treten die oben genannten Symptome (bis auf den Schmerz) ein, ist die Morbidität deutlich erhöht. Um diese schwerwiegenden Komplikationen zu verhindern, können unterschiedliche Maßnahmen eingeleitet werden.

In der interdisziplinären AWMF-S3-Leitlinie 032 – 054OL „Supportive Therapie bei onkologischen Patientinnen“ werden die Diagnostik und Therapie der Knochenmetastasen ausführlich besprochen [167]).

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
4.74.	Vor Beginn einer adjuvanten osteoprotektiven Therapie soll eine Vorstellung bei einem Zahnarzt erfolgen. Ansonsten gelten die Empfehlungen der S3-Leitlinie zur „Antiresorptiva-assoziierte Kiefernekrosen“.	EK

1.3.7  Beeinflussbare Lebensstilfaktoren

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
4.75.	Patientinnen sollen zu körperlicher Aktivität und zur Normalisierung des Körpergewichts (bei erhöhtem BMI) motiviert werden. Hilfestellungen sollten vermittelt werden. Insbesondere wird empfohlen: a) körperliche Inaktivität zu vermeiden und so früh wie möglich nach der Diagnosestellung zu normaler Alltagsaktivität zurückzukehren (LoE 2a) b) das Ziel 150 min moderater oder 75 min anstrengender körperlicher Aktivität pro Woche zu erreichen (LoE 1a)	A	2a/1a	[168], [169], [170], [171]
4.76.	Patientinnen sollten Krafttrainingsprogramme insbesondere unter Chemo- und Hormontherapie angeboten werden.	B	1b	[172], [173], [174], [175]
4.77.	Patientinnen sollten zur Behandlung von brustkrebsassoziierter Fatigue zu regelmäßiger Sporttherapie und körperlicher Aktivität geraten und angeleitet werden.	B	1a	[176], [177], [178], [179]
4.78.	Bei manifester Chemotherapie induzierter Polyneuropathie sollte zur Verbesserung der Funktionalität eine Bewegungstherapie erfolgen. Diese kann enthalten: Balanceübungen sensomotorisches Training Koordinationstraining Vibrationstraining Feinmotoriktraining	B	1a/2a	[173], [174], [180], [181]
4.79.	Patientinnen nach operativer Behandlung des Brustkrebses und Auftreten eines Lymphödems sollten in ein betreutes, langsam progressives Krafttraining zur Lymphödembehandlung eingeführt werden.	B	1b	[182], [183], [184], [185], [186], [187]
4.80.	Patientinnen sollen beraten werden, (a) ein gesundes Körpergewicht zu erreichen und zu halten und (b) im Falle von Übergewicht oder Adipositas die Zufuhr von hochkalorischen Lebensmitteln und Getränken zu limitieren und körperliche Aktivität zu steigern, um einen moderaten Gewichtsverlust zu fördern und diesen langfristig zu halten.	A	LL-Adapt.	[188]
4.81.	Patientinnen sollen beraten werden, ein Ernährungsmuster zu erreichen und einzuhalten, welches reich an Gemüse, Obst, Vollkorngetreide und Hülsenfrüchten ist sowie wenig gesättigte Fette enthält und in der Alkoholzufuhr limitiert ist.	A	LL-Adapt.	[188]
4.82.	Patientinnen sollen dahingehend beraten werden, nicht zu rauchen, ggf. sollen Raucherinnen Entwöhnungsprogramme empfohlen werden.	A	2a	[188]
4.83.	Zur Vermeidung später Rezidive (> 5 Jahre nach Erstdiagnose) sollten Patientinnen mit rezeptorpositiver Erkrankung einen täglichen Alkoholkonsum von > 12 g reinen Alkohols vermeiden.	B	2a	[189]

1.4  Mammakarzinom in Schwangerschaft und Stillzeit, Schwangerschaft nach Mammakarzinom, Fertilitätserhalt

1.4.1  Schwangerschaft nach Mammakarzinom

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
7.1.	Von einer Schwangerschaft soll nach einer Mammakarzinomerkrankung nicht abgeraten werden. Dies gilt unabhängig vom Hormonrezeptorstatus.	A	3a	[190], [191]
7.2.	a) Der Zeitpunkt der eintretenden Schwangerschaft nach einer Mammakarzinomerkrankung korreliert nicht mit einer schlechteren Prognose.	A	3a	[190]
	b) Das Rezidivrisiko ist abhängig von der Biologie und dem Stadium der Erkrankung. Dies soll in die Beratung über eine nachfolgende Schwangerschaft mit einfließen.	EK
7.3.	Je länger eine endokrine Therapie durchgeführt wird, desto besser sind die Heilungschancen (Verweis auf Kapitel 4.7.2 Endokrine Therapie). Wenn eine Schwangerschaft vor Ende der geplanten endokrinen Therapiedauer gewünscht wird, dann sollte die endokrine Therapie nach Entbindung und Stillzeit fortgesetzt werden.	EK
7.4.	a) Nach einer Mammakarzinomerkrankung kann mithilfe reproduktionsmedizinischer Verfahren eine Schwangerschaft angestrebt werden.	0	4	[192], [193], [194]
	b) Die Erfolgsaussichten für eine intakte Schwangerschaft bzw. ein Kind sind bei autologer Eizellverwendung bei Mammakarzinompatientinnen geringer als bei Nichtkarzinompatientinnen.		2c	[195]

1.4.2  Mammakarzinom während der Schwangerschaft

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
7.5.	a) Die Behandlung (Systemtherapie, Operation, RT) des Mammakarzinoms (von schwangeren Patientinnen) in der Schwangerschaft soll so nah wie möglich an der Standardbehandlung junger, nicht schwangerer Patientinnen mit Mammakarzinomen ausgerichtet sein.	EK
	b) Eine Standardchemotherapie mit Anthrazyklinen und Taxanen kann im 2. und 3. Trimenon verabreicht werden.	0	2b	[196], [197], [198], [199], [200]
	c) Eine Anti-HER2-Therapie soll in der Schwangerschaft nicht verabreicht werden.	A	3a	[196], [197], [199]
	d) Eine endokrine Therapie soll in der Schwangerschaft nicht verabreicht werden.	EK
	e) Die Operation kann wie außerhalb der Schwangerschaft durchgeführt werden.	EK

1.4.3  Fertilitätserhalt

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
7.6.	a) Mammakarzinompatientinnen im gebärfähigen Alter sollen eine Beratung über Fertilität und Fertilitätserhalt vor Therapiebeginn erhalten.	EK
	b) Die GnRH-Analoga-Gabe vor Beginn der Chemotherapie kann bei allen Frauen mit Wunsch zum Erhalt der Ovarfunktion/Fertilität erwogen werden.	0	1b	[200], [201], [202], [203], [204], [205], [206]

1.5  Mammakarzinom der älteren Patientin

1.5.1  Allgemein

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
8.1.	Therapieentscheidungen bei älteren Patientinnen sollten ausgehend von der aktuellen Standardempfehlung das biologische Alter, die Lebenserwartung, Patientenpräferenz und Nutzen-Risiko-Abwägung berücksichtigen.	EK

1.5.2  Geriatrie

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
8.2.	Bei Patientinnen, die älter als 75 Jahre sind, sollte ein geriatrisches Assessment oder ein Screening/Geriatrisches Assessment-Algorithmus durchgeführt werden, insbesondere, wenn eine Chemotherapie oder ein operativer Eingriff mit Vollnarkose geplant ist, um die Therapieadhärenz, Chemotherapietolerabilität und möglicherweise das Überleben zu verbessern.	B	2a	[207], [208], [209], [210]
8.3.	Das geriatrische Assessment und Management sollte therapierelevante geriatrische Domänen (insbesondere funktionalitätsassoziierte Parameter wie Aktivitäten des täglichen Lebens, Mobilität, Kognition, Stürze und morbiditätsassoziierte Parameter wie Multimedikation, Ernährung, Fatigue und Zahl der Komorbiditäten) beinhalten, um die Therapieauswahl entsprechend anzupassen und supportive Maßnahmen einzuleiten.	B	2a	[30], [211], [212], [213], [214]

1.5.3  Lokale Therapie

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
8.4.	a) Die operative Therapie der älteren Patientin unterscheidet sich nicht grundsätzlich von der der jüngeren Patientin.	EK
	b) Bei Patientinnen mit ER/PR-positivem Mammakarzinom: Eine primär endokrine Therapie sollte durchgeführt werden, wenn eine OP bei Gebrechlichkeit (u. a. Komorbidität und erhöhtem Narkoserisiko) oder OP-Ablehnung nicht durchgeführt wird. Bei der Therapiewahl sind die medikamentenassoziierten spezifischen Nebenwirkungen, insbesondere Thrombose/Embolierisiko (Tamoxifen) bzw. Knochenfrakturrisiko (Aromataseinhibitor), zu beachten.	B	1b	[215]
	c) Bei Patientinnen mit ER- und PR-negativem Mammakarzinom: Wenn eine OP in Allgemeinanästhesie bei Gebrechlichkeit (u. a. Komorbidität und erhöhtes OP-Risiko) oder OP-Ablehnung nicht durchgeführt wird, können eine chirurgische Therapie in Lokalanästhesie, eine primäre Strahlentherapie oder eine rein palliativmedizinische Betreuung erwogen werden.	EK

1.5.4  Adjuvante endokrine Therapie

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
8.5.	Eine endokrine Therapie ist bei hormonrezeptorpositiver Erkrankung empfohlen. Bei Patientinnen mit sehr günstigem Tumorstadium oder sehr günstiger Biologie oder sehr gebrechlicher Patientin kann im Einzelfall darauf verzichtet werden.	0	2b	[213], [216]

1.5.5  Adjuvante Chemotherapie

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
8.6.	Mit zunehmendem Alter und höherer Gebrechlichkeit können reduzierte physische Reserven und eine veränderte Pharmakokinetik die Verträglichkeit einer Chemotherapie vermindern und die Rate an behandlungsbedingten Nebenwirkungen erhöhen.	EK
8.7.	Eine Chemotherapie kann bei älteren Frauen > 70 Jahre mit einem signifikanten Rückgang der kognitiven Leistungsfähigkeit assoziiert sein.		2b	[217], [218]
8.8.	Anthrazyklin- und/oder taxanbasierte Kombinations- oder Sequenzregime sollten bevorzugt werden. Ein erhöhtes Kardiotoxizitätsrisiko und MDS/AML-Risiko bei Anthrazyklinen soll berücksichtigt werden.	B	2a	[219], [220], [221], [222], [223], [224], [225], [226], [227]

1.5.6  Anti-HER2-Therapie

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
8.10.	Die Behandlung erfolgt analog zu der jüngeren Patientin mit Trastuzumab in Kombination mit einer sequenziellen anthrazyklin-taxan-haltigen Chemotherapie. Das erhöhte kardiotoxische Risiko muss dabei beachtet werden. (EK) Als anthrazyklinfreie Kombinationen kann Carboplatin-Docetaxel, oder Docetaxel-Cyclophosphamid eingesetzt werden. (1b)		EK/1b	[214], [228], [229], [230]
8.11.	Paclitaxel wöchentlich (12 Wochen) mit Trastuzumab kann bei T1–2 (bis 3 cm) pN0 Tumoren eingesetzt werden.	0	2b	[231], [232]

1.6  Mammakarzinom des Mannes

Die Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms des Mannes sollte interdisziplinär erfolgen und erfordert aufgrund der tumorbiologischen Eigenschaften und Ähnlichkeit zu dem Mammakarzinom der Frau gynäkoonkologische Fachexpertise. Eine interdisziplinäre Zusammenarbeit von Brustzentren, niedergelassenen Gynäkologen, Urologen und Andrologen wird insbesondere angeraten bei der Behandlung der sexuellen Störungen durch die Tamoxifentherapie, bei Männern mit BRCA-Mutationen [233] mit einem damit einhergehenden erhöhten Risiko für Prostatakrebs und bei Männern mit Brustkrebs, bei denen eine Behandlung des benignen Prostatasyndroms erfolgen soll [234].

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
9.1.	a) Eine frühzeitige ärztliche Konsultation soll durch Information von Männern über die Erkrankung, insbesondere über Symptome und Veränderungen der Brust und durch die Aufforderung zur Selbstbeobachtung gefördert werden. b) Die Basisdiagnostik soll bei Verdacht auf maligne Befunde durch Anamnese, klinische Untersuchung, Mammografie sowie Ultraschalldiagnostik der Brust und der Lymphabflussregionen erfolgen. Zum diagnostischen Einsatz der KM-MRT liegen keine Daten vor. c) Die weiterführende Diagnostik und das Staging/Ausbreitungsdiagnostik soll bei Brust- und Axillabefunden entsprechend der Empfehlung für Frauen erfolgen, wobei zum diagnostischen Einsatz von KM-MRT keine Daten vorliegen.	EK
9.2.	a) Die Operation hat die vollständige Tumorentfernung zum Ziel und sollte als Mastektomie durchgeführt werden. Bei günstigem Größenverhältnis zwischen Tumor und Brust sollte die Brusterhaltung erwogen werden. b) Bei klinisch unauffälliger Axilla (cN0) soll eine Sentinel-Lymphknoten-Entfernung nach den gleichen Regeln wie bei der Frau vorgenommen werden.	EK
9.3.	Bei größeren Tumoren (≥ 2 cm), bei axillärem Lymphkotenbefall und bei negativem Hormonrezeptor soll eine adjuvante Radiotherapie der Brustwand und ggf. der Lymphabflusswege (Indikation wie bei der Frau) unabhängig vom Operationsverfahren erfolgen.	EK
9.4.	Die adjuvante Chemotherapie sowie die Antikörpertherapie (anti-HER2) soll nach den gleichen Regeln wie bei der Frau indiziert und durchgeführt werden.	EK
9.5.	Patienten mit einem hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom sollen eine adjuvante endokrine Therapie mit Tamoxifen in der Regel über 5 Jahre erhalten. Für eine Behandlung über 5 Jahre hinaus liegen keine Daten vor. Analog zum weiblichen Mammakarzinom kann diese in Einzelfällen erwogen werden.	EK
9.6.	a) Die Therapie bei metastasierter Erkrankung sollte nach den gleichen Regeln wie bei der Frau erfolgen. b) Es ist unklar, ob Aromatasehemmer ohne Suppression der testikulären Funktion beim Mann ausreichend wirksam sind. Daher sollten Aromatasehemmer in Kombination mit einer Suppression der testikulären Funktion gegeben werden.	EK
9.7.	Die Teilnahme an Studien/Registern sollte Männern mit Brustkrebs angeboten und ermöglicht werden.	EK
9.8.	Eine genetische Beratung soll allen Männern mit Brustkrebs empfohlen werden.	EK
9.9.	Die Ausgestaltung der Nachsorge einschließlich der bildgebenden Diagnostik soll in Analogie zum Vorgehen der Frauen erfolgen.	EK
9.10.	Qualifizierte und sachdienliche genderspezifische Informationen (Print und Internet) sollten dem Patienten von dem behandelnden Fachpersonal zur Verfügung gestellt werden und der Zugang zum speziellen Angebot der Selbsthilfegruppen ermöglicht werden.	EK

Tab. 5 Risikofaktoren für Männer, an einem Mammakarzinom zu erkranken.

Alter	unimodale Altersverteilung mit der höchsten Inzidenz im 71. Lebensjahr
Herkunft	erhöhtes Risiko bei Afrikanern und karibischen Männern meist auch in fortgeschrittenen Stadien bei Erstdiagnose
Keimbahnmutationen	bei positiver Familienanamnese beider Geschlechter 2,5-faches Erkrankungsrisiko; BRCA2-Mutationen bei 4 – 40% aller Fälle nachzuweisen; RAD51B-Gen-Alterationen erhöhen das Risiko um 50%
endokrine Ursachen	exogene Östrogenbelastung z. B. durch Hormontherapie für Transsexuelle, Behandlung des Prostatakarzinoms, berufliche Exposition
	erhöhte endogene Östrogensynthese: Klinefelter-Syndrom, Adipositas
	erniedrigte Androgenspiegel: Orchidektomie, Hodenhochstand, mumpsassoziierte Orchitis, Leberzirrhose
Umwelt	Lifestyle: Adipositas, mangelnde Bewegung, exzessiver Alkoholkonsum
	Strahlenexposition: Nuklearwaffen, Radiotherapie, diagnostische Radiologie
	berufliche Exposition: hohe Temperaturen, Erdöl, Abgase

2  Therapie (Rezidiv/metastasiert)

2.1  Therapie des lokalen/lokoregionalen Rezidivs

2.1.1  Lokales (intramammäres) Rezidiv

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
5.7.	a) Bei Verdachtsdiagnose eines lokoregionären Rezidivs soll zunächst eine histologische Sicherung mit erneuter Bestimmung von ER, PR und Her2neu und ein komplettes Re-Staging erfolgen, um Metastasen auszuschließen und die Planung einer interdisziplinären Therapiestrategie zu ermöglichen.	EK
	b) Beim intramammären Rezidiv (DCIS/invasives Karzinom) wird durch die sekundäre Mastektomie die höchste lokale Tumorkontrolle erzielt.	EK
	c) Bei günstiger Ausgangssituation, z. B. DCIS oder invasives Karzinom mit langem rezidivfreiem Intervall und fehlendem Hautbefall, kann nach sorgfältiger Aufklärung erneut brusterhaltend operiert werden.	0	4a	[235], [236], [237], [238]
	d) Vor einer erneuten brusterhaltender Operation sollte/sollten die Möglichkeit einer Re-Bestrahlung (Teilbrustbestrahlung) geprüft, in einer interdisziplinären Tumorkonferenz diskutiert und die Patientin ggfs. einem Strahlentherapeuten vorgestellt werden.	EK
	e) Bei brusterhaltender Operation soll die Patientin auf ein erhöhtes Risiko für ein erneutes intramammäres Rezidiv hingewiesen werden.	EK

2.1.2  Lokalrezidiv nach Mastektomie

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
5.8.	Ein isoliertes Thoraxwandrezidiv soll nach Möglichkeit operativ vollständig (R0) entfernt werden. Bei V. a. Befall der Rippen/Interkostalmuskulatur sollte die Therapieentscheidung interdisziplinär mit der Thoraxchirurgie erfolgen.	EK
5.9.	Bei symptomatischem Lokalrezidiv (z. B. Ulzeration, Schmerzen) kann eine lokale Therapie (operative Intervention, Radiotherapie) auch bei Vorliegen von Fernmetastasen mit dem Ziel der Symptomreduktion erwogen werden.	EK

2.1.3  Axilläres Lymphknotenrezidiv

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
5.10.	Im Fall eines axillären Lymphknotenrezidivs sollte eine lokale Kontrolle der Erkrankung durch erneute operative axilläre Intervention ggf. mit Radiotherapie erfolgen. Präoperativ sollte ein CT-Thorax zur Einschätzung der Ausdehnung der LK-Metastasierung erfolgen.	EK

2.1.4  Medikamentöse Therapie

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
5.11.	Eine Systemtherapie nach R0-Resektion eines lokoregionären Rezidivs soll für ein verlängertes krankheitsfreies Intervall als auch ein verlängertes Gesamtüberleben erwogen werden.	EK

2.1.5  Strahlentherapie

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
5.12.	a) Eine Bestrahlung nach Rezidivoperation sollte interdisziplinär diskutiert und entschieden werden. Eine postoperative Radiotherapie sollte durchgeführt werden, wenn keine vorangegangene Radiotherapie erfolgt war oder das Lokalrezidiv nicht radikal operiert wurde (R1–2).	EK
	b) Bei inoperablem Lokalrezidiv kann eine palliative Radiotherapie, ggf. in Kombination mit einer Chemotherapie, zur Symptomkontrolle sinnvoll sein.	EK
	c) Bei Vorliegen eines intramammären Rezidivs beziehungsweise Thoraxwandrezidivs ohne Vorbestrahlung nach brusterhaltender Operation (R0) beziehungsweise nach Mastektomie (R0) sollte die Indikation zur adjuvanten Strahlentherapie analog zu den Empfehlungen in der Primärsituation erfolgen.	EK
	d) Bei Vorliegen eines intramammären Rezidivs nach Vorbestrahlung nach brusterhaltender Operation (R0) soll die Indikation zur adjuvanten Strahlentherapie interdisziplinär diskutiert werden und kann insbesondere bei Patientinnen ohne gravierende Spätfolgen von der 1. Strahlentherapie gestellt werden.	EK
	e) Bei Vorliegen eines Thoraxwandrezidivs nach Vorbestrahlung nach Mastektomie (R0) sollte eine erneute Bestrahlungsindikation zur lokalen Kontrolle interdisziplinär diskutiert werden.	EK
	f) Bei einem Brustwandrezidiv nach primärer Mastektomie ohne nachfolgende Strahlentherapie nach Resektion des Rezidivs (R0) sollte bei Vorliegen von Risikofaktoren (knappe Resektion, rpN+, G3, Lymphgefäßinvasion) die Indikation zu einer adjuvanten Strahlentherapie gestellt werden.	EK
	g) Bei einem Brustwandrezidiv nach primärer Mastektomie mit nachfolgender Strahlentherapie nach Resektion des Rezidivs (R0) sollte bei Vorliegen von Risikofaktoren (knappe Resektion, rpN+, G3, Lymphgefäßinvasion) die Indikation zu einer erneuten adjuvanten Strahlentherapie interdisziplinär diskutiert werden. Diese kann bei Patientinnen ohne gravierende Spätfolgen von der 1. Strahlentherapie gestellt werden.	EK
	h) Für Rezidive, die nicht in einem zuvor bestrahlten Bereich liegen und R1/R2-reseziert wurden – ohne Möglichkeit, mit vertretbarem Risiko chirurgisch eine R0-Situation zu erzeugen –, soll eine zusätzliche Strahlentherapie in dieser Situation empfohlen werden.	EK
	i) Bei Vorliegen von Rezidiven nach R1/R2-Resektion und erfolgter Vorbestrahlung ohne Möglichkeit, mit vertretbarem Risiko operativ eine R0-Situation zu erzeugen, sollte die Indikation zu einer erneuten Strahlentherapie interdisziplinär diskutiert werden. Diese kann bei Patientinnen ohne gravierende Spätfolgen von der 1. Strahlentherapie gestellt werden.	EK

2.2  Fernmetastasen

2.2.1  Systemische Therapie des metastasierten Mammakarzinoms

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
5.13.	Die endokrine Therapie ± zielgerichtete Therapie ist die Therapie der Wahl bei positivem Hormonrezeptorstatus und negativem HER2-Status. Die endokrine Therapie ist nicht indiziert bei Patientinnen, bei denen die Notwendigkeit des Erreichens einer schnellen Remission zur Abwendung von ausgeprägten Symptomen des betroffenen Organs besteht.	A	1b	[30], [239], [240], [241], [242], [243]
5.14.	Eine kombinierte chemoendokrine Therapie wird nicht empfohlen. Sie kann zwar die Remissionsraten erhöhen, führt aber auch zu gesteigerter Toxizität ohne Verlängerung des progressionsfreien Intervalls oder des Gesamtüberlebens.	A	1a	[244]
5.15.	Bei prämenopausalen Patientinnen ist die Ausschaltung der Ovarialfunktion (GnRH-Analoga, Ovarektomie) in Kombination mit Tamoxifen die Therapie der ersten Wahl, wenn die Therapie mit Tamoxifen nicht vor weniger als 12 Monaten beendet wurde. Alternativ kann unter Ausschaltung der Ovarfunktion wie bei postmenopausalen Patientinnen vorgegangen werden und die endokrine Therapie mit CDK 4/6 Inhibitoren kombiniert werden.	A	1b	[30], [242], [245], [246]
5.16.	In der Folge kann in der Prämenopause eine Ovarialsuppression in Kombination z. B. mit einem Aromatasehemmer oder Fulvestrant ggf. in Kombination mit Palbociclib zum Einsatz kommen. Die Therapie kann somit unter Beibehaltung der ovariellen Suppression in Analogie zu der Behandlung postmenopausaler Patientinnen durchgeführt werden.	0	2c/EK	[247], [248]
5.17.	Als erster endokriner Behandlungsschritt bei Metastasierung sollte bei postmenopausalen Patientinnen ein Aromatasehemmer eingesetzt werden, wenn adjuvant ausschließlich Tamoxifen oder keine adjuvante Therapie erfolgt ist. Eine klare Empfehlung, ob primär ein steroidaler oder nicht steroidaler Aromatasehemmer eingesetzt werden sollte, kann nicht ausgesprochen werden. Letrozol kann mit einem CDK4/6-Inhibitor kombiniert werden.	A	1a	[30], [239], [242], [249], [250], [251], [252]
5.18.	Eine Behandlung mit Fulvestrant sollte insbesondere nach Vorbehandlung mit einem Aromatasehemmer erfolgen, kann aber auch als erste Therapielinie eingesetzt werden, insbesondere bei noch nicht endokrin vorbehandelten Patientinnen.	EK
5.19.	Eine bestimmte Therapiesequenz kann nicht empfohlen werden. Eine Kombinationsbehandlung von Letrozol oder Fulvestrant mit einem CDK4/6-Inhibitor stellt eine Therapiealternative zur Monotherapie dar. Nach antihormoneller Vortherapie mit einem nicht steroidalen Aromatasehmmer kann eine Folgetherapie mit Exemestan und dem mTOR-Inhibitor Everolimus durchgeführt werden. Kombinationstherapien konnten in Studien eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens, bislang aber nicht des Gesamtüberlebens zeigen.	EK
5.20.	Weitere Schritte in der endokrinen Behandlungssequenz bei postmenopausalen Patientinnen stellen je nach Vorbehandlung der Einsatz von Antiöstrogenen, Östrogenrezeptor-Antagonisten, der Wechsel des Aromataseinhibitors von einem steroidalen auf einen nicht steroidalen Aromataseinhibitor oder vice versa oder der Einsatz von hoch dosierten Gestagenen dar. Nach Progress unter einem nicht steroidalen Aromatasehemmer kann die Kombination von Letrozol oder Fulvestrant mit Palbociclib oder die von Exemestan und Everolimus eingesetzt werden.	EK

2.2.2  Chemotherapie des metastasierten Mammakarzinoms

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
5.21.	Vor Durchführung einer Chemotherapie sollen der Allgemeinzustand und die Komorbidität, die Vortherapien der Patientin erhoben und die Compliance abgeschätzt werden.	EK
5.22.	Während der Therapie soll eine regelmäßige Toxizitätsbeurteilung (subjektiv und objektiv) erfolgen. Die Dosierung soll ebenso wie die angestrebten Zeitintervalle gemäß generell akzeptiertem Standard- bzw. aktuell publizierter Therapieregime erfolgen. Nach Bestimmung eines geeigneten und repräsentativen Messparameters (Symptome, Tumormarker, Bildgebung) vor Therapiebeginn soll eine Evaluation des Therapieeffektes mindestens alle 6 – 12 Wochen entsprechend der klinischen Erfordernisse erfolgen. Im Verlauf können bei anhaltender Remission und guter klinischer und laborchemischer Beurteilbarkeit des Erkrankungsstatus die bildgebenden Intervalle verlängert werden.	EK
5.23.	Eine Unterbrechung der Therapie sollte bei klinisch relevanter Progression oder nicht tolerabler Toxizität erfolgen. Ein Wechsel auf eine andere Chemotherapie sollte ohne nachgewiesene Progression oder ohne nicht tolerable Toxizität nicht erfolgen.	EK
5.24.	a) Bei Indikation zu einer Chemotherapie sollten Patientinnen ohne hohen Remissionsdruck eine sequenzielle Chemotherapie erhalten.	B	1a	[253], [254]
	b) Die Kombinationstherapie aus Chemotherapie und Bevacizumab kann in der Erstlinientherapie das progressionsfreie Überleben verbessern, allerdings mit erhöhter Nebenwirkungsrate und ohne Einfluss auf das Gesamtüberleben.	0	1a	[255], [256], [257], [258], [259], [260]
	c) Bei stärkeren Beschwerden und raschem Wachstum bzw. aggressivem Tumorverhalten, d. h. bei hohem Remissionsdruck, kann eine Polychemotherapie oder eine Chemotherapie + Bevacizumab durchgeführt werden.	0	1a	[253], [261]

2.2.2.1  Bevacizumab beim metastasierten Mammakarzinom (1. Linie)

Zusammenfassend zeigten sich mit der zusätzlichen Therapie mit Bevacizumab erhöhte Remissionsraten und eine Verbesserung des PFS (allerdings ohne Überlebensvorteil), die eine Kombinationstherapie insbesondere bei höherem „Remissionsdruck“ und bei fehlender Risikokonstellation betreffend Nebenwirkungen (kein unkontrollierter arterieller Hypertonus, keine zerebrovaskulären Ischämien und keine tiefen Venenthrombosen in der Vorgeschichte) geeignet erscheinen lassen. Weitere Detail siehe Langversion.

2.2.2.2  Regime

Spezifische Angaben zu den Regimen können der Langversion entnommen werden.

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
5.25.	Als Monotherapie können z. B. folgende Substanzen zum Einsatz kommen: Alkylanzien, Anthrachinone, Anthrazykline (auch in liposomaler Form), Eribulin, Fluorpyrimidine, Platinkomplexe, Taxane, und Vinorelbin. Bei einer Polychemotherapie können diese Substanzen untereinander bzw. mit weiteren Substanzen kombiniert werden. Es sollten allerdings nur in Studien überprüfte Kombinationen eingesetzt werden.	EK

2.2.3  Metastasiertes HER2-positives Mammakarzinom

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
5.26.	Eine Systemtherapie nach R0-Resektion eines lokoregionären Rezidivs soll für ein verlängertes krankheitsfreies Intervall als auch ein verlängertes Gesamtüberleben erwogen werden.	B	1a	[262], [263]
5.27.	Bei einem metastasierten HER2-positiven Mammakarzinom sollte in der Erstlinientherapie eine duale Blockade mit Trastuzumab/Pertuzumab und einem Taxan eingesetzt werden.	B	1b	[262]
5.28.	Bei einem metastasierten HER2-positiven Mammakarzinom sollte in der Zweitlinientherapie eine Therapie mit T-DM1 eingesetzt werden.	B	1b	[262]

2.2.4  Spezifische Metastasenlokalisation

2.2.4.1  Grundsätzliches Vorgehen bei Fernmetastasierung

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
5.29.	Die Indikation zu einer operativen bzw. lokal ablativen Therapie von Fernmetastasen sollte individuell und in einem interdisziplinären Konsil gestellt werden.	EK

2.2.4.2  Spezielle Behandlung von Skelettmetastasen

Zur Diagnostik und Therapie von Skelettmetastasen wird auf die S3-Leitlinie Supportive Therapie bei onkologischen Patientinnen verwiesen (http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Supportive-Therapie.95.0.html).

2.2.4.2.1  Indikationen zur Strahlentherapie

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
5.30.	Indikationen zur lokalen perkutanen Strahlentherapie bei Knochenmetastasen sind: lokale Schmerzsymptomatik, Bewegungseinschränkung, Stabilitätsminderung (Frakturgefahr), Zustand nach operativer Stabilisierung, drohende oder bestehende neurologische Symptomatik (z. B. Rückenmarkskompression).	EK

2.2.4.2.2  Indikatoren zur operativen Therapie

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
5.31.	Indikationen zur chirurgischen Therapie von ossären Manifestationen können sein: Myelonkompression mit neurologischen Symptomen, pathologische Fraktur, drohende Fraktur (Frakturrisiko z. B. über Mirel Score, Spinal Instability Neoplastic Scale [SINS]), solitäre Spätmetastase, strahlenresistente Osteolysen, therapieresistente Schmerzen.	EK

2.2.4.2.3  Osteoprotektive Therapie

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
5.32.	Zur Prävention von Komplikationen bei ossären Manifestationen sollte eine osteoprotektive Therapie mit Bisphosphonaten/Denosumab erfolgen.	EK

2.2.4.3  Behandlung von Hirnmetastasen

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
5.26.	Singuläre oder solitäre Hirnmetastasen sollten bei günstiger prognostischer Konstellation reseziert werden, wenn die Metastasenlokalisation einer Resektion zugänglich ist und das Risiko postoperativ resultierender neurologischer Defizite gering ist. Anschließend sollte eine lokal fraktionierte Bestrahlung oder Radiochirurgie des Tumorbetts erfolgen. Die Radiochirurgie ist für Patientinnen mit singulären Metastasen eine Alternative zur Resektion, wenn die Metastasen nicht größer als 3 cm sind und keine Mittellinienverlagerung vorliegt im Sinne einer raumfordernden Hirndrucksymptomatik. Infratentorielle Metastasen sollten bei drohendem Verschlusshydrozephalus primär reseziert werden. Bei Vorliegen einer limitierten Anzahl von Hirnmetastasen (in der Größenordnung 2 – 4), die ein bestrahlbares Gesamtvolumen nicht überschreiten, soll der initialen Radiochirurgie aufgrund der geringeren negativen Auswirkungen auf die Neurokognition im Vergleich zur Ganzhirnbestrahlung, der kürzeren Behandlungsdauer und der höheren Kontrollrate der Vorzug gegeben werden. Sollte aufgrund anderer, negativer Prognosekriterien eine Operation oder Radiochirurgie nicht infrage kommen, soll die alleinige Ganzhirnbestrahlung eingesetzt werden. Für Patientinnen mit multiplen Hirnmetastasen soll die alleinige Ganzhirnbestrahlung durchgeführt werden. Die Kombination aus Resektion oder Radiochirurgie mit einer Ganzhirnbestrahlung verbessert gegenüber alleiniger Operation oder Radiochirurgie das hirnspezifische progressionsfreie Überleben, nicht jedoch das Gesamtüberleben. Sie kann im Einzelfall erwogen werden. Es gibt keine Indikation zur Kombination einer Ganzhirnbestrahlung mit radiosensibilisierenden Pharmaka.		1b/EK	[264], [265], [266], [267], [268], [269], [270], [271], [272], [273]

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
5.34.	Bei zerebralen Metastasen sollte neben einer lokalen Therapie (Operation/Radiotherapie) auch eine systemische Therapie (Chemotherapie/endokrine Therapie/Anti-HER2-Therapie) eingesetzt werden.	EK

2.2.4.4  Behandlung von Lebermetastasen

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
5.35.	Bei Vorliegen von Lebermetastasen kann in Einzelfällen eine Resektion oder eventuell auch eine andere lokale Therapie (RFA, TACE, SBRT, SIRT) indiziert sein, Voraussetzungen dafür sind: keine disseminierten Metastasen kontrollierte extrahepatische Metastasierung	0	3b	[274], [275], [276], [277], [278], [279], [280], [281], [282], [283], [284], [285]

2.2.4.5  Behandlung von Lungenmetasten

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
5.36.	Bei Vorliegen von Lungenmetastasen kann in Einzelfällen eine Resektion oder eventuell auch eine andere lokale Therapie (RFA, stereotaktische Radiotherapie) indiziert sein, Voraussetzungen dafür sind: keine disseminierten Metastasen kontrollierte extrapulmonale Metastasierung	0	4	[286], [287], [288], [289], [290]

2.2.4.5.1  Maligner Pleuraerguss

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
5.37.	Bei Auftreten einer Pleurakarzinose mit symptomatischer Ergussbildung soll der Patientin eine Pleurodese angeboten werden.	A	1a	[291]

2.2.4.6  Haut- und Weichteilmetastasen

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
5.34.	Bei Auftreten von Haut und Weichteilmetastasen kann eine chirurgische Exzision oder eine andere lokale Therapie (z. B. Radiatio) erwogen werden.	EK

• References/Literatur

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