Dreifachfixkombinationen (LAMA/LABA/ICS) zur inhalativen Dauertherapie der schwergradigen COPD

Einleitung

Die COPD (chronic obstructive pulmonary disease) gehört weltweit zu den häufigsten Erkrankungen und wird nach Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) bis 2020 auf den 3. Platz der häufigsten Todesursachen aufrücken [1] [2]. Die Prävalenz der Erkrankung liegt in Deutschland bei ca. 7,7 % [3] [4]. Die Häufigkeit der COPD-Diagnose nimmt als Spätfolge des Zigarettenrauchens immer noch zu. Besonders Frauen haben eine erhöhte Inzidenz [5] [6]. Die COPD ist charakterisiert durch eine durch Partikel und/oder Gase hervorgerufene Atemflusslimitation mit Veränderungen in den Atemwegen und/oder der Destruktion der alveolären Strukturen im Sinne eines Emphysems. Die meisten Patienten leiden zudem an einer signifikanten Zahl chronischer Komorbiditäten, die eine ansteigende Letalität bedingen [7]. Der häufig progrediente Erkrankungsverlauf, die hohe Anzahl an Therapieversagern (Non-Responder) und die geringe Therapieadhärenz sind, wenn auch nicht Bestandteil der COPD-Definition, weitere Charakteristika der COPD.

Die Pharmakotherapie ist neben der Tabakrauchentwöhnung und Rehabilitation die wichtigste Maßnahme für Prophylaxe und Therapie gleichermaßen und wird in Abhängigkeit von der Symptomschwere und der Erkrankungsstabilität bzw. -instabilität eskaliert oder deeskaliert. Dem behandelnden Arzt stehen für die Pharmakotherapie lediglich 2 Therapieprinzipien zur Verfügung: die Bronchodilatation und die Entzündungshemmung. Zur Bronchodilatation stehen 2 inhalativ applizierbare Substanzgruppen, die (ultra-) langwirksamen β2-Mimetika (LABA) und die langwirksamen Anticholinergika (LAMA), zur Verfügung. Zur inhalativen Entzündungshemmung steht hingegen nur die einzige Substanzgruppe – die inhalativen Kortikosteroide (ICS) – zur Verfügung. Seit den 90er-Jahren ist die z. T. unzureichende Wirksamkeit der inhalativen Kortikosteroide bei der COPD bekannt, weswegen deren Einsatz als nachrangige inhalative Therapieoptionen primär zur Senkung der Exazerbationsrate (nicht aber zur Lungenfunktionsverbesserung) empfohlen ist [7] [8]. Obwohl in Leitlinien empfohlen, war die klinische Effektivität der gleichzeitigen Gabe von 3 inhalativen Medikamenten (LABA/LAMA/ICS) lange Zeit wegen der unklaren ICS-Wirkung insbesondere auch im Hinblick auf unerwünschte Folgen, wie Pneumonien und einer diesbezüglich divergenten Datenlage, nicht unumstritten [9] [10] [11]. Durch die Zulassung des ersten fixen Triple-Präparates Ende 2017, das alle 3 Wirkprinzipien in einem einzigen Inhaler vereint, und die Publikationen von Studien mit Triple-Präparaten wird diese bisher sehr kritische Sichtweise erneut diskutiert [12]. Diese Übersicht beschreibt und bewertet die für die Beurteilung der Effektivität eines inhalativen Triple-Therapieansatzes bedeutsamen Studien und Analysen.

Inhalative Triple-Therapie ist schon lange gängige Praxis

Post-hoc Studien und Analysen aus nationalen Gesundheitsdatenbanken zur praktischen Anwendung von Triple-Therapien im Management der COPD-Patienten zeigen, dass schon vor der Verfügbarkeit fixer Triple-Präparate dieses Therapieprinzip ungeachtet von Empfehlungen und Leitlinien breit in fast allen COPD-Schweregraden angewendet wurde. In einer retrospektiven Analyse in britischen Hausarztpraxen, die von 2000 bis 2009 aus der „The Health Improvement Network UK Primary Care Database“ extrahiert wurden, zeigte sich, dass die Wahrscheinlichkeit der Verschreibung einer Triple-Therapie bei COPD-Patienten in den Jahren 2004 bis 2009 von 25 % auf knapp 60 % anstieg. Dabei erhielten zum Ende der Analyse (2009) 21,1 % der Patienten mit einer milden (I), 28,6 % mit einer moderaten (II), 45,2 mit einer schweren (III) und 58,6 % mit einer sehr schweren COPD (IV) eine Triple-Therapie. Parallel dazu sank das Risiko für eine schwere COPD von 9,4 % (2004) auf 6,8 % (2009) [13]. Eine andere britische Datenbankanalyse aus der Optimum Patient Care Research Database (OPCRD) erbrachte ähnliche Ergebnisse. Danach wurden im Mittel 23,2 % aller COPD-Patienten (alle Schweregrade) mit einer Triple-Therapie behandelt. Der Subgruppe der COPD-Patienten im Schweregrad II wurde in 19,9 % aller Fälle eine inhalative Triple-Therapie verschrieben [14]. Auch Brusselle et al. verwendeten die OPCRD, um das Verschreibungsverhalten von Hausärzten bei COPD-Patienten zu untersuchen. Im Zeitraum von 2002 bis 2010 erhielten 32 % aller Patienten eine Triple-Therapie. 19 % wurden in der GOLD (global initiative for COPD)-Klassifikation A, 28 % in der GOLD B, 37 % in der GOLD C und 46 % in der höchsten GOLD D innerhalb des Studienzeitraums mit einer Triple-Therapie behandelt (p < 0,001), wobei die Arztentscheidung für diese Therapieform nicht vom Schweregrad der Lungenfunktion abhing (GOLD 2010, p < 0,065), sondern u. a. von einer höheren Exazerbationsfrequenz [15]. Ähnlich ist die Situation in Deutschland. Daten der DACCORD-Studie belegen, dass 21,5 % in der GOLD-Kategorie A, 24,9 % in Kategorie B, 31,0 % in Kategorie C und 32,2 % in der Kategorie D eine Triple-Kombination erhielten (GOLD-Klassifikation 2011) [16].

Diese retrospektiven oder auf Datenbankenanalysen basierenden Untersuchungen sind natürlich aus methodischen Gründen schlecht miteinander vergleichbar, da die exakte Charakterisierung der eingeschlossenen COPD-Patienten inkl. der Graduierung deren Erkrankungsschweregrad (COPD-Klassifikation) variieren. Ungeachtet dessen belegen diese Analysen aber, dass der Einsatz der Triple-Therapie in allen Schweregraden oder Risikogruppen gängige Praxis ist und dass selbst in der Patientengruppe mit dem geringsten Schweregrad ca. 1/5 der COPD-Patienten diese maximal mögliche inhalative Therapie erhalten, obwohl es hierfür keinen klinisch-wissenschaftlichen Wirksamkeitsbeleg gibt. Die Gründe hierfür, die in Registerstudien und Datenbankanalyse nur partiell spezifiziert werden können, sind vielschichtig. Die unzureichende Symptomlinderung trotz adäquater Therapie mag zu dieser nicht leitliniengerechten Therapie-Eskalation beitragen.

Triple-Kombination mit verschiedenen Inhalern

Seit über 20 Jahren empfehlen COPD-Leitlinien für die Dauertherapie schwerer Erkrankungsstadien (vormals Schweregrad III und IV) die Gabe von einem oder zwei der beiden verfügbaren inhalativen Bronchodilatatoren LABA und/oder LAMA und optional zusätzlich die eines inhalativen Kortikosteroids (ICS), wobei die Medikamente und deren Dosis in Abhängigkeit von der Erkrankungsschwere eskaliert oder deeskaliert werden sollen [7]. In praxi kommt eine Deeskalation bei dieser progredienten Erkrankung allerdings nur selten zur Anwendung. Im Folgenden werden selektiv Triple-Studien, in denen die Gabe in getrennten Inhalatoren erfolgte, bewertet ([Tab. 1]).

Tab. 1 Wichtigste Studiendaten (prospektiv, randomisiert) mit getrennten inhalativen Triple-Kombinationen bei COPD-Patienten. ↑ = signifikante Verbesserung, ↓ = signifikante Verschlechterung, ∅ = kein signifikanter Unterschied.

Quelle	Patienten-Charakteristik[1]	Therapien	Therapiedauer	Schlüsselergebnisse[2]
Triple-Therapiestudien mit getrennten Inhalern
[17]	n = 605 FEV1 %Sollwert: 38 % Exazerbationen/Jahr: 1,4	Verum: Tiotropium + Bud/Form Kontrolle: Tiotropium	3 Monate	FEV1, Exazerbationen, Gesundheitsstatus, morgendliche Symptome und physischer Aktivitätsstatus↑, Exazerbationen↓
[56]	n = 86 FEV1 %Sollwert: 47 % Exazerbationen/Jahr: 0,2	Verum: Tiotropium + Salm/FP Kontrollen: a) Tiotropium, b) Salm/FP	2 Wochen	sGAW, FEV1 und inspiratorische Kapazität↑ TDI (nur gegenüber Tiotropium mono), Notfallmedikamente↓
[19]	n = 81 COPD-Stadium III + IV	Verum: Tiotropium + Salm/FP Kontrollen: a) Tiotropium, b) Salm/FP	3 Monate	FEV1↑ VAS score ∅
[20]	n = 773 FEV1 %Sollwert: 57 % ≥ 1 Exazerbation/Jahr: ca. 30 % aller Patienten	Verum: a) Glycopyrronium + Salm/FP, b) Tiotropium + Salm/FP Kontrolle: Salm/FP	3 Monate	FEV1 und Lebensqualität↑ Notfallmedikamente↓ Verum a) und b) gleich besser gegenüber Kontrolle. Beide Verumgruppen untereinander ∅
[11]	n = 449 FEV1 %Sollwert: 42 % ≥ 1 Exazerbation/Jahr: ca. 63 % aller Patienten	Verum: Tiotropium + Salm/FP Kontrollen: a) Tiotropium, b) Tiotropium + Salm	1 Jahr	Vergleich Verum zu Kontrolle a): FEV1, Lebensqualität, COPD-bedingte Krankenhausaufenthalte↑ Exazerbationen ∅
[21]	n = 1238 FEV1 %Sollwert: 46 % ≥ 1 Exazerbation/Jahr: ca. 4 % aller Patienten	Verum: Umeclidinium (62,5 µg oder 125 µg) + Vilanterol/FP Kontrolle: Vilanterol/FP	3 Monate	FEV1↑ Lebensqualität: uneinheitliche Ergebnisse
[57]	n = 236 FEV1 %Sollwert: 48 % ≥ 1 Exazerbation/Jahr: ca. 30 % aller Patienten	Verum: Umeclidinium + Salmeterol/FP Kontrolle: Salmeterol/FP	3 Monate	FEV1 and CAT-Score↑ Dyspnoe-Scores ∅
[58]	n = 178 FEV1 %Sollwert: 49 % ≥ 1 Exazerbation/Jahr: ca. 30 % aller Patienten	Verum: Glycopyrronium + BDP/Form Kontrolle: BDP/Form	7 Tage	FEV1, forcierte Vitalkapazität und inspiratorische Kapazität↑
[59]	n = 53 FEV1 % Soll: 59 % 0,1 Exazerbationen/ Jahr	Verum: Tiotropium + Salmeterol/FP Kontrolle: a) Tiotropium mono, b) Salmeterol/FP	3 × 4 Wochen cross-over	sGaw, FEV1↑ Residualvolumen↓ Inspiratorische Kapazität, intrathorakales Gasvolumen und totale Lungenkapazität ∅
[60]	n = 578	Verum: Tiotropium + Budesonid/Formoterol Kontrolle: Tiotropium mono	12 Wochen	FEV1 und Lebensqualität↑, Exazerbationsrate↓
[61]	n = 242	Verum: Tiotropium + FP/Salmeterol Kontrolle: Tiotropium mono	24 Wochen	FEV1 und Lebensqualität↑

¹ Siehe Erklärungen in Legende der Tab. 1.

² Ergebnisse jeweils im Vergleich Triple vs. Kontrollen.

Freie Triple vs. Einzelpräparate-Vergleich

Welte et al. verglichen über einen Zeitraum von 12 Wochen die Effektivität von Budesonid/Formoterol (2 × 320 /9 µg) + Tiotropium (1 × 18 µg) vs. Tiotropium-Monotherapie. Die COPD-Patienten hatten bei Studieneinschluss im Mittel (nach Bronchodilatation) eine FEV1 von ca. 38 % vom Sollwert und wiesen eine mittlere Exazerbationsrate im Jahr vor Studieneinschluss von 1,4 auf [17]. Am Studienende verbesserte sich die FEV1 in der Triple-Gruppe gegenüber Tiotropium mono um 0,065 l oder 6 % (Talwert; p < 0,001). Parallel dazu verbesserte sich die Lebensqualität (SGRQ-C = St. George Respiratory Questionnaire) im Gruppenvergleich um − 2,3 Punkte (p < 0,023) und auch die Symptom-Scores (p < 0,001). Es wurde zudem eine Reduktion der Notfallmedikation um 80 % dokumentiert. Schwere Exazerbationen traten in der Triple-Gruppe bei 7,6 % und in der Tiotropium-mono-Gruppe bei 18,5 % aller Patienten auf. Damit reduzierte Triple im Vergleich zum Monotherapie-Arm die Exazerbationsrate um 62 % (rate ratio 0,38; 95 % CI 0,25 – 0,57, p < 0,001) und reduzierte die Zahl an Notfalleinweisungen ins Krankenhaus um 65 % (rate ratio 0,35, 95 % CI, 0,16 – 0,78, p = 0,011).

In einer weiteren Studie wurde Tiotropium, Tiotropium + Salmeterol und Tiotropium + Salmeterol/Fluticason bei ebenfalls schwer kranken COPD-Patienten (FEV1 nach Bronchodilatation ca. 38 % vom Sollwert) über einen Zeitraum von 1 Jahr verglichen [11]. Im primären Endpunktparameter (moderate/schwere Exazerbationen) unterschieden sich die 3 Therapiegruppen nicht, was wahrscheinlich an der niedrigen Patientenzahl von ca. 150 Patienten/Gruppe sowie der hohen Anzahl an Studienabbrechern (drop-out Rate) und dem hohen Anteil an Therapiewechslern von über 40 % lag [11] [18]. Allerdings verbesserten sich in der Triple-Gruppe gegenüber der Tiotropium-Monotherapiegruppe die FEV1 (p = 0,049), die Lebensqualität (p < 0,01), die durch eine Exazerbation bedingte Hospitalisierungsfrequenz um 47 % (CI: 0,45 – 0,99) und die erkrankungsunabhängige Hospitalisierungsfrequenz um 23 % (CI: 0,45 – 0,99). Die Kombination Tiotropium + Salmeterol unterschied sich hingegen nicht signifikant vom Tiotropium-Monotherapie-Arm.

In [Tab. 1] sind weitere Triple vs. Tiotropium-Vergleichsstudien aufgeführt, die alle Therapievorteile gegenüber dem Anticholinergikum-Monotherapie-Arm beschreiben. Der Vergleich Triple vs. LABA bzw. vs. ICS wurde hingegen nicht untersucht.

Freie Triple vs. LABA/LAMA-Vergleich

Aaron et al. (2007) verglichen in ihrer 3-armigen Studie eine Triple-Therapie (Tiotropium + Salmeterol/Fluticason) auch mit einer dualen Bronchodilatatorkombination (Tiotropium + Salmeterol). Dabei unterschieden sich die Ergebnisse bzgl. des primären Endpunkts (Exazerbationsrate) nicht [11]. So erlitten im Untersuchungsjahr 64,8 % der mit Tiotropium + Salmeterol behandelten Patientengruppe und 60,0 % (Risikoreduktion im Vergleich Triple zur Tiotropium-Monotherapie-Gruppe 2,8 %, 95 % CI – 8,2 – 13,8; nicht signifikant) im Triple-Arm mindestens eine Exazerbation. 48 (von 148) Patienten des dualen Bronchodilatation-Arms und 41 (von 145) im Triple-Arm mussten im Krankenhaus (alle Gründe) behandelt werden, davon 38 bzw. 41 wegen einer COPD-Exazerbation. Bezüglich des FEV1-Verlaufs und der Lebensqualität (SGRQ) ergaben sich ebenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen der freien Triple-Therapie und dem LABA/LAMA-Therapiearm. Die Studie hatte die oben schon beschriebenen methodischen Probleme, die bei der Interpretation der Daten berücksichtigt werden sollten.

Freie Triple vs. LABA/ICS-Vergleich

Die freie Triple-Therapie wurde am häufigsten gegenüber einer LABA/ICS-Kombination untersucht ( [Tab.1]). Bis auf Aaron et al. (2007) handelt es sich bei diesem Studienvergleich um sehr kurze Untersuchungszeiträume (Studiendauer wenige Wochen bis max. 3 Monate) und häufig um kleinere Studienkollektive mit unter 100 Studienteilnehmern [11].

In einer Pilotstudie verglichen Cazzola et al. (2007) an 81 COPD-Patienten Fluticason (500 µg)/Salmeterol (50 µg) 2×/Tag plus Tiotropium (18 µg, 1×/Tag) mit der LABA/ICS-Fixkombination und einer Tiotropium-mono-Gabe über einen Zeitraum von 3 Monaten [19]. Der trough-FEV1 verbesserte sich unter Triple um 186 ml vs. 140 ml in der LABA/ICS-Gruppe vs. 141 ml unter Therapie mit Tiotropium-mono (alle Therapiegruppen gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert: p < 0,05).

Auch Glycopyrronium (50 µg, 1×/Tag) in Kombination mit Fluticason (500 µg)/Salmeterol (50 µg, 2×/Tag) verbesserte bei COPD-Patienten (n = 656, mittlere FEV1 57,2 % vom Sollwert) ähnlich effektiv die trough-FEV1, wie eine Tiotropium- (18 µg, 1×/Tag) Fluticason/Salmeterol-Kombination. Die Studiendauer betrug 3 Monate [20]. Die FEV1 verbesserte sich in der Glycopyrronium-haltigen Triple-Gruppe gegenüber dem LABA/ICS-Vergleichsarm um 101 ml (p < 0,001), die Lebensqualität nahm zu (SGRQ: – 2,154, p = 0,02) und der Verbrauch an kurzwirksamen Beta-2-Mimetika sank um − 0,72 Hübe/Tag (p < 0,001).

Die größte Studie in dieser Kategorie publizierten Siler et al. (2015) mit insgesamt 1238 COPD-Patienten, an denen die Wirksamkeit von Umeclidinium (62,5 µg oder 125 µg) zusammen mit Fluticasonfuroat (100 µg)/Vilanterol (25 µg) im Vergleich zu Fluticasonfuroat/Vilanterol in einer Doppelstudie untersucht wurde [21]. Primärer Endpunkt war die FEV1-Verbesserung nach 85 Therapietagen. Unter beiden Triple-Kombinationen verbesserte sich die FEV1 gegenüber dem LABA/ICS-Arm um 111 – 128 ml (p < 0,001). Die Ergebnisse zur Lebensqualität waren in beiden Studien inkonsistent. Der SGRQ verbesserte sich nur im Umeclidinium (62,5 µg)-Triple-Arm um − 2,16 Punkte (p < 0,05).

LAMA führen in Kombination mit einer LABA/ICS-Kombination zu einer größeren Lungenfunktionszunahme und in vielen Untersuchungen auch zu einer stärkeren Lebensqualitätsverbesserung als LABA/ICS alleine. Bei einer Studiendauer von bis zu 3 Monaten wurden keine Daten zur Exazerbationssenkung generiert.

Triple in Meta- und Post-hoc-Analysen

Wir fanden 6 Meta- bzw. Post-hoc-Analysen und eine systemische Übersichtsarbeit zur Effektivitätsbeurteilung einer Triple-Anwendung. In der Metaanalyse von Kwak et al. (2015) wurden 7 Studien analysiert, dabei wurden die Triple-Therapie von Tiotropium und Fluticason/Salmeterol mit Tiotropium-mono verglichen [22]. Triple verbesserte gegenüber der LAMA-Monotherapie die trough-FEV1 um 63,68 ml (CI 45,29 – 82,73) und die Lebensqualität (SGRQ) um − 3,11 (CI − 6,0 bis − 0,80). Eine ähnliche vergleichende Untersuchung wurde von Chatterjee et al. (2016) durchgeführt, deren Daten auf einer Analyse des IMS LifeLink Health Plans (USA) basierten [23]. Danach reduzierte die Triple-Therapie im Beobachtungszeitraum vom 01.01.2003 bis 30.04.2008 die COPD-Exazerbationsrate (schwere und moderate Exazerbationen) gegenüber dem Tiotropium-Monotherapie-Arm um ca. ¼ (adjusted outcomes, hazard ratio 0,772, CI 0,641 – 0,930, p = 0,007). Allerdings ergaben sich bzgl. der Letalität und der Zahl an Notfallkrankenhausvisiten keine Gruppenunterschiede.

Eine schottische Datenbankanalyse, die auf den Daten des National Health Service Database in Tayside/Schottland zwischen 2001 und 2010 beruhte, verglich die zusätzliche Gabe von Tiotropium zu einer LABA/ICS-Therapie gegenüber einer alleinigen LABA/ICS-Behandlung [24]. Der mittlere Beobachtungszeitraum betrug 4,65 Jahre. Danach bewirkte die Triple-Therapie eine Senkung des Gesamtmortalitätsrisikos um 35 % (hazard ratio 0,65, CI 0,56 – 0,75, p < 0,001). Zudem reduzierte sich das Risiko für eine Krankenhauseinweisung um 15 % (hazard ratio 0,85, CI 0,73 – 0,99, p = 0,04) und die einer Kortikosteroidstoßtherapie um 29 % (hazard ratio 0,71, CI 0,63 – 0,80, p < 0,001). Die Senkung der COPD-Letalität konnte hingegen in prospektiv durchgeführten und kontrollierten pharmakologischen Studien bisher nicht nachgewiesen werden. Zu dem gleichen Ergebnis kam auch die Cochrane-Analyse von Rojas-Reyes et al. (2016). Sie bestätigte darüber hinaus andere Metaanalysen, nach denen die Triple-Kombination (Tiotropium + ICS/LABA) gegenüber einer Tiotropium-Monotherapie die Lebensqualität und die Lungenfunktion signifikant zu verbessern vermag. Cochrane berechnete allerdings wegen der Heterogenität der für die Analyse ausgewählten Studien keine Gruppenunterschiede bei dem Parameter Exazerbationsrate. Die Nebenwirkungsrate inkl. der Pneumonierate unterschied sich nicht zwischen den Behandlungsgruppen [25]. Rodrigo et al. (2012) analysierten 20 COPD Triple-Studien mit insgesamt 6803 Patienten (FEV1 30 %-80 % vom Sollwert, im Mittel 41 % vom Sollwert) in Bezug auf die Effektivität einer Tiotropium-Monotherapie vs.: a) LABA und Tiotropium (10 Studien), b) LABA und ICS (7 Studien), und c) LABA/ICS und Tiotropium (6 Studien) [26]. Bestätigend zu den anderen hier zitierten Metaanalysen war die Triple-Therapie der Tiotropium-Monotherapie in Bezug auf die Lungenfunktions- (FEV1) und Lebensqualitätsverbesserung signifikant überlegen. Die Verbesserung beider Parameter war klinisch bedeutsam (Erreichen der minimal clincially important difference = MCIC) [26] [27] [28]. LABA plus Tiotropium verbesserte ebenso wie LABA/ICS gegenüber der Monotherapie mit Tiotropum signifikant die Lebensqualität, den Dyspnoe-Score und die FEV1, senkte aber nicht die Exazerbationsrate [26].

Studien zu inhalativen fixen Dreifachkombinationen

Seit Langem stehen zur Therapievereinfachung diverse duale LABA/ICS- und seit einigen Jahren auch insgesamt 4 LABA/LAMA-Fixkombinationen zur Verfügung, nämlich Indacaterol/Glycopyrronium, Umeclidinium/Vilanterol, Tiotropium/Olodaterol und Aclidinium/Formoterol. Es lag also nahe, hieraus eine fixe Triple-Kombination zu entwickeln.

Es wurden mit Stand 04/2018 fünf klinische Phase-III COPD-Studien (TRILOGY, TRINITY, FULFIL, TRIBUTE, IMPACT) mit inhalativen LABA/LAMA/ICS-Fixpräparaten publiziert ( [Tab.3]). Diese enthielten folgende Substanzkombinationen:

• Beclometason/Formoterol/Glycopyrronium und

• Fluticasonfuroat/Vilanterol/Umeclidinium [29] [30] [31] [32] [33].

Nur TRIBUTE und IMPACT verglichen die fixe Triple-Therapie auch mit einer LABA/LAMA-Kombination, was für die Bewertung des praktischen Einsatzes überaus wichtig ist [32] [34]. Aufgrund der bisherigen Datenlage ([Tab. 1] und [Tab. 2]) zu den verfügbaren Studien LABA/LAMA- vs. ICS/LABA-Kombination bestand eigentlich kein Zweifel daran, dass die Triple-Therapie im ICS/LABA-Vergleich besonders in Hinblick auf die Lungenfunktion besser abschneiden würde.

Tab. 2 Wichtigste Studiendaten (post-hoc- und Metaanalysen) bei COPD-Patienten. ↑ = signifikante Verbesserung, ↓ = signifikante Verschlechterung, ∅ = kein signifikanter Unterschied. 1 = Angabe von FEV1 und Exazerbationen pro Jahr als Mittelwert zwischen den Therapiegruppen. 2 = Immer Ergebnisvergleich von Verum gegenüber Kontrolle. BUD = Budesonid, Form = Formoterol, FP = Fluticasone, FF = Fluticasonfuroat, Salm = Salmeterol, ICS = inhalatives Kortikosteroid, sGAW = specific airways conductance, TDI = transition dyspnea index.

Quelle	Patienten-Charakteristik[1]	Therapien	Therapiedauer	Schlüsselergebnisse[2]
Triple-Therapieanalysen (retrospektive Analysen, Metaanalysen)
[22]	Vergleich triple (n = 1052) vs. Tiotropium-Monotherapie (n = 1070)	Metaanalyse. Einschluss von 7 Studien (open label und doppelblind): Tiotropium + Fluticason/Salmeterol vs. Tiotropium	4 – 52 Wochen	Triple vs Tiotropium-Monotherapie: FEV1 und Lebensqualität↑ (aber: minimal clinically important difference wurde nicht erreicht)
[62]	n = 149, schrittweises Absetzen der triple über 9 Monate	retrospektive Analyse	2 Jahre triple vs. 1 Jahr triple mit Reduktion	In der Reduktionsgruppe vs. Triple-Erhaltung: FEV1↓, Lebensqualität↓, Symptome↑. Exazerbationsrate ∅
[23]	n = 3333	retrospektive Analyse: Verum: Tiotropium + Fluticason/Salmeterol Kontrolle: Tiotropium-mono	1 Jahr	Triple vs. Kontrolle: Exazerbationsrate↓, Kostenunterschied: ∅
[24]	n = 1857	retrospektive Analyse: Tiotropium + ICS/LABA Kontrolle: ICS/LABA	4 – 5 Jahre	Gesamt-Letalität↓, Krankenhausaufnahmen↓, Notwendigkeit systemischer Steroidtherapie↓
[25]	n = 1902 (von 6 Studien)	Metaanalyse: Tiotropium + ICS/LABA Kontrolle: Tiotropium	> 3 Monate	Krankenhausaufnahmen↓, Lebensqualität↑, Letalität ∅, Senkung der Exazerbationsrate war in den eingeschlossenen Studien uneinheitlich
[26]	n = 6803 (20 Studien)	systemische Übersicht: Tiotropium + LABA/LAMA Kontrolle: Tiotropium mono		FEV1 und Lebensqualität↑, Exazerbationsrate↓

¹ Siehe Erklärungen in der Legende der Tab. 1.

² Ergebnisse jeweils im Vergleich Triple vs. Kontrollen.

Tab. 3 Wichtigste Studiendaten (prospektiv, randomisiert) mit inhalativen Fix-Triple-Kombinationen (1 Inhaler) bei COPD-Patienten. ↑ = signifikante Verbesserung, ↓ = signifikante Verschlechterung, ∅ = kein signifikanter Unterschied. Siehe Erklärungen in Legende der [Tab. 1].

Quelle	Patienten-Charakteristik[1]	Therapien	Therapiedauer	Schlüsselergebnisse[2]
Triple-Therapiestudien mit einem einzigen Inhaler
[35] [63]	n = 1810 FEV1 % Sollwert: 45 % ≥ 1 Exazerbation/Jahr: ca. 65 % aller Patienten	Verum: FF/Umeclidinium/Vilanterol Kontrolle: Bud/Form	6 Monate	FEV1 und Lebensqualität↑ Exazerbationsrate↓
[33]	n = 2691 FEV1 % Sollwert: 37 % 1,3 Exazerbation/Jahr	Verum: BDP/Form/ Glycopyrronium Kontrolle:a) Tiotropium mono, b) open triple (BDP/Form + Tiotropium)	1 Jahr	beideTriple-Gruppen vs. Tiotropium mono: Exazerbationsrate↓ und FEV1↑
[31]	n = 1368 FEV1 % Sollwert: 36 % 1,2 Exazerbation/Jahr	Verum: BDP/Form/ Glycopyrronium Kontrolle:BDP/Form	1 Jahr	FEV1↑ Exazerbationsrate Dyspnoe-Scores ∅
[36]	n = 105, FEV1 % Sollwert: 45 %, CAT > 10, Exazerbationen: ≥ 1 (+ Krankenhausaufenthalt), ≥ 2 (ohne Krankenhausaufenthalt)	Verum: FF/Umeclidinium/Vilanterol Kontrolle: open triple (FF/Vilanterol + Umeclininium)	24 Wochen	keine Unterschiede in beiden Gruppen: FEV1, Lebensqualität, Dyspnoe-Index, Zeit bis zur nächsten Exazerbation
[32]	n = 1532, FEV1 % vom Sollwert: < 50 %, Exazerbationen/Jahr: 1 (80 % aller Patienten), ≥ 2 (20 %)	Verum: BDP/Form/ Glycopyrronium Kontrolle: Formoterol/Glycopyrronium	1 Jahr	Exazerbationsrate↓, Lebensqualität↑, FEV1↑ (nur in Wochen 12 und 40)
[34]	n = 10 355, FEV1 45 % vom Sollwert, ≥ 1 Exazerbation/Jahr	Verum: FF/Umeclidinium/Vilanterol Kontrolle: FF/Vilanterol und Umeclidinium/Vilanterol	1 Jahr	Exazerbationsrate↓, Hospitalisationsrate↓ Nebenwirkungen: Pneumonie in FF-Therapiegruppen↑

¹ Siehe Erklärungen in der Legende der Tab. 1.

² Ergebnisse jeweils im Vergleich Triple vs. Kontrollen.

Wirksamkeit: Triple vs LABA/ICS

TRILOGY

In TRILOGY wurden 1368 COPD-Patienten eingeschlossen. Die Studiendauer betrug 52 Wochen. Die beiden Parallelgruppen erhielten entweder eine fixe Triple-Therapie aus Beclometason (87 µg)/Formoterol (5 µg)/Glycopyrronium (9 µg) oder die LABA/ICS-Fixkombination bestehend aus Beclometason (100 µg)/Formoterol (6 µg). Beide Therapieformen wurden mit jeweils 2 × 2 Hübe/Tag appliziert [31]. Die primären Studienendpunkte wurden nach 26 Therapiewochen ermittelt. Danach verbesserte die Triple-Therapie gegenüber der LABA/ICS-Kontrollgruppe die 2 h post-Dosis-FEV1 um 0,117 l (CI 0,086 – 0,147, p = ,001) und die Tal-FEV1 (pre dose) um 0,81 l (CI 0,52 – 0,109, p < 0,001), nur im Trend den Dyspnoeindex TDI um 1,71 gegenüber 1,50 Punkten (CI − 0,08 – 0,51, p = 0,160) und senkte signifikant die Exazerbationsrate auf 0,41 /Jahr vs. 0,53 /Jahr in der Kontrollgruppe (rate ratio 0,77 = Senkung um 23 %, CI 0,65 – 0,92, p = 0,005).

FULFIL

FULFIL verglich die Fixkombination bestehend aus Fluticasonfuroat (100 µg)/Umeclidinium (62,5 µg)/Vilanterol (25 µg) (1 × 1 Hub/Tag) mit der Budesonid (320 µg)/Formoterol (9 µg)-Kombination (2 × 1 Hub/Tag). Es wurden 1810 Patienten eingeschlossen und insgesamt 24 Wochen therapiert und eine Subgruppe über insgesamt 52 Wochen beobachtet [35]. Unter der Triple-Therapie verbesserte sich die FEV1 um 0,142 l (CI 0,126 – 0,158) und verschlechterte sich unter der LABA/ICS-Fixkombination um − 0,029 l (CI − 0,046 – 0,013). Die Lebensqualität (SGRQ) verbesserte sich um − 6,6 Punkte (CI − 7,4 bis − 5,7) im Triple-Therapiearm und um − 4,3 (CI − 5,3 bis − 3,4) im LABA/ICS-Therapiearm. In beiden Studienparametern waren die Unterschiede statistisch signifikant (p < 0,001). Zudem senkte die Triple-Therapie die Rate an moderaten und schweren COPD-Exazerbationen nach 24 Wochen um 35 % gegenüber der LABA/ICS-Kombination (CI 14 – 51, p = 0,002).

Bremner et al. (2018) verglichen bei 1055 Patienten die fixe Dreifachkombination Fluticasonfuroat (100 µg)/Umeclidinium (62,5 µg)/Vilanterol (25 µg) (1 × 1 Hub/Tag) mit der einer freien Triple-Kombination bestehend aus Fluticasonfuroat/Vilanterol + Umeclidinium in gleicher Dosierung und fanden nach 24 Behandlungswochen weder signifikante Unterschiede in der FEV1 noch bei der Lebensqualität, der Dyspnoe-Ausprägung oder der COPD-Exazerbationsrate [36]. Demnach machte es unter diesen Studienbedingungen keinen Unterschied, ob die Triple-Therapie als freie oder fixe Kombination verabreicht wurde.

Fix-Triple vs. open label Triple und Tiotropium-mono

TRINITY

TRINITY verglich die fixe Triple-Therapie aus Beclometason (87 µg)/Formoterol (5 µg)/Glycopyrronium (9 µg) (2 × 1 Hub/Tag) mit einer Tiotropium-Monotherapie (18 µg, 1 × 1 Hub/Tag) sowie mit einem Triple-Therapiearm aus 2 Inhalern, bestehend aus einer Beclometason (100 µg)/Formoterol (6 µg)-Fixkombination (2 × 1 Hub/Tag) plus Tiotropium (18 µg, 1 × 1 Hub/Tag im Handihaler). Es wurden 2691 Patienten eingeschlossen [33]. Die Studiendauer betrug 52 Wochen. Als primärer Endpunktparameter wurde die COPD-Exazerbationsrate festgelegt. Die Rate an moderaten und schweren Exazerbationen lag am Ende des Beobachtungszeitraums unter der Triple-Fixkombination bei 0,46 /Jahr (CI 0,41 – 0,51), unter Tiotropium bei 0,57 /Jahr (CI 0,52 – 0,63) und unter der freien Triple-Kombination bei 0,45 /Jahr (CI 0,39 – 0,52).

Für den Vergleich fixe Triple- vs. Tiotropium-Monotherapie entsprach dies einer Risikoreduktion um 20 % (rate ratio 0,80, CI 0,69 – 0,92, p = 0,0025), womit der primäre Studienendpunkt erreicht wurde. Auch in der Lungenfunktionsmessung ergaben sich signifikante Unterschiede beim Vergleich Triple- vs. Tiotropium-Monotherapie. Die mittlere FEV1-Differenz betrug 0,061 l (CI 0,037 – 0,086, p < 0,0001). Die beiden Triple-Arme unterschieden sich dagegen in ihrer Effektivität nicht.

Fix-Triple vs. LABA/LAMA

In Hinblick auf Exazerbationen konnte die FLAME Studie zeigen, dass die Kombination Indacaterol/Glycopyrronium signifikant stärker als Salmeterol/Fluticason die jährliche Exazerbationsrate senkte (Exazerbationsraten: 3,59 vs. 4,03, rate ratio 0,89; 95 % CI 60 – 82, p = 0,003). Zudem war die Zeit bis zur ersten Exazerbation länger (71 Tage vs. 51 Tage, hazard ratio 0,84, CI 0,78 – 0,91, p < 0,001). Außerdem lag die Pneumonie-Rate der LABA/LAMA-Kombination unter der der LABA/ICS-Kombination (3,2 % vs. 4,8 %, p = 0,02) [37]. Im Folgenden werden die Ergebnisse der publizierten Studien zur inhalativen fixen Triple-Therapie vs. LABA/LAMA vorgestellt und bewertet.

TRIBUTE

In TRIBUTE wurden 1532 COPD-Patienten in 2 Parallelgruppen randomisiert [32]: Beclometason (87 µg)/Formoterol (5 µg)/Glycopyrronium (9 µg) je 2 × 2 Hübe/Tag im Vergleich zu Indacaterol (85 µg)/Glycopyrronium (43 µg) mit 1 × 1 Hub/Tag. Die Studiendauer betrug 52 Wochen. Die Triple-Therapie wurde in einem Dosieraerosol und Indacaterol/Glycopyrronium im Breezhaler appliziert.

Primärer Endpunkt war die Rate an moderaten und schweren COPD-Exazerbationen innerhalb dieses Studienzeitraums. In der Triple-Therapiegruppe lag die Exazerbationsrate bei 0,5 Ereignissen/Jahr (95 % CI 0,45 – 0,57), in der LABA/LAMA-Gruppe bei 0,59 /Jahr (95 % CI 0,53 – 0,67). Dies entsprach trotz einer niedrigen Exazerbationsrate einer Exazerbationssenkung von 15 % (rate ratio 0,848; 0723 – 0,995, p = 0,043). Der Unterschied bei der Rate der schweren Exazerbationen (− 21 %) war statistisch nicht signifikant und es zeigte sich nur ein Trend, was an der zu geringen Patientenzahl für diese Subgruppenanalyse gelegen haben mag. Bzgl. der sekundären Endpunkte und vordefinierten Subgruppenanalysen ergaben sich folgende Ergebnisse:

• Bei der Prä-Dosis-FEV1 war die Triple-Therapiegruppe gemittelt über den gesamten Studienzeitraum der LABA/LAMA-Kombination signifikant überlegen (22 ml). Bei den Einzelvisiten wurde eine signifikante FEV1-Verbesserung zugunsten der fixen Triple-Kombination in den Wochen 12 und 40 dokumentiert.

• Bei der Lebensqualität (SGRQ) war die fixe Triple-Therapie der dualen Bronchodilatation zu allen Messzeitpunkten signifikant überlegen (im Mittel Δ1,68, p ≤ 0,001).

• Die Senkung der Exazerbationsrate in der vordefinierten Patientensubgruppe mit chronischer Bronchitis zugunsten des Triple-Arms lag bei 25 % (rate ratio 0,752; 0,605 – 0,935; p = 0,010). Keine Unterschiede ergaben sich hingegen in den Patientensubgruppen mit einem Lungenemphysem.

• Eine Analyse der Exazerbationsraten in Abhängigkeit von der Höhe der Blut-Eosinophilen zu Studienbeginn (≥ 200/µl vs. < 200/µl) zeigte keine signifikanten Unterschiede. Triple senkte aber die Exazerbationsrate gegenüber Indacaterol/Glycopyrronium in der Patientensubgruppe mit einem Eosinophilenanteil von > 2 % um 19,4 % (0,806; 0,664 – 0,978, p = 0,029) und mit einem Eosinophilenanteil von < 2 % um 5,7 % (0,943; 0,711 – 1,251, p = 0,685).

Bei der Verträglichkeit zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Fixkombinationen, insbesondere die Pneumonieraten waren nahezu identisch (Triple-Therapie: 3,7 %; duale Bronchodilatation: 3,5 %).

IMPACT

IMPACT ist die 2. Einjahresstudie, in der eine inhalative Triple-Kombination im Vergleich zu einer dualen Bronchiodilatation evaluiert wurde. Es wurden über 10 000 COPD-Patienten eingeschlossen, die randomisiert in 3 Parallelarme aufgeteilt wurden. Die Patienten mussten einen CAT- (COPD Assessment Test) Punktewert von ≥ 10, eine FEV1 von unter 50 % vom Sollwert und mindestens eine Exazerbation im vergangenen Jahr aufweisen. Der Triple-Studienarm erhielt Fluticasonfuroat (100 µg)/Umeclidinium (62,5 µg)/Vilanterol (25 µg) 1×/Tag, der zweite in gleicher Dosis Fluticasonfuroat/Vilanterol und der dritte Studienarm ebenfalls in identischer Dosis Umeclidinium/Vilanterol. Es wurde in allen drei Armen der Elipta-Trockenpulverinhaler verwendet. Primärer Ergebnisparameter war die Reduktion der Exazerbationsrate [34]. Eingeschlossen wurden Patienten mit einer mittleren FEV1 von 45 % vom Sollwert und einem Punktewert von > 10 im CAT (COPD-Assessment Test). Das Studienkollektiv setzte sich zusammen aus: 1. Patienten mit einem FEV1 < 50 % vom Sollwert und mindestens einer moderaten/schweren Exazerbation in den vorausgegangenen 12 Monaten (6606 Patienten, 64 %) und 2. aus Patienten mit einem FEV1 ≥ 50 % bis < 80 % vom Sollwert mit ≥ 2 moderaten/schweren Exazerbationen im vorausgegangenen Jahr (3693 Patienten, 36 %). Über 50 % aller Patienten hatten ≥ 2 Exazerbationen/Jahr. 2/3 aller Patienten waren Ex-Raucher. Die Studie ergab folgende Ergebnisse:

• Rate an moderaten oder schweren Exazerbationen: Triple-Therapie 0,91 Exazerbationen pro Jahr (p < 0,001 gegenüber beiden Vergleichsarmen), Fluticason/Vilanterol 1,07 Exazerbationen pro Jahr und Umeclidinium/Vilanterol 1,21 Exazerbationen pro Jahr (Triple vs. LABA/LAMA: rate ration 0,75 – 0,81, Triple vs. LABA/ICS rate ratio 0,85; CI 0,80 – 0,90). Eine milde Exazerbation war durch eine Dyspnoezunahme definiert, die eine zusätzliche inhalative Therapie mit einem kurzwirksamen β2-Mimetikum erforderte. Die Erfordernis einer systemischen Kortikosteroid- oder Antibiotikatherapie wurde als moderate und eine Hospitalisierung oder der Tod wurde als schwere Exazerbation definiert.

• Schwere Exazerbationen/Jahr: Triple 0,13 und Umeclidinium/Vilanterol 0,19 (rate ratio 0,66; CI 0,56 – 0,78, p < 0,001 gegenüber Triple).

• Veränderung der FEV1 gegenüber dem Ausgangswert: Triple + 94 ml, Fluticason/Vilanterol − 3 ml, Umeclidicinium/Vilanterol + 40 ml (Triple vs. beide Vergleichsgruppen jeweils: p < 0,001).

• Verbesserung der Lebensqualität (SGRQ): Triple − 5,5 Punkte, Fluticason/Vilanterol − 3,7 Punkte, Umeclidicinium/Vilanterol − 3,7 Punkte (mittlere Differenz: 1,8 Punkte; Triple vs. beide Vergleichsgruppen jeweils: p < 0,001).

• Bedeutsame Nebenwirkungen: Beide mit Fluticasonfuroat behandelten Patientengruppen wiesen im Vergleich zur dualen Bronchodilatation eine signifikant höhere Pneumonierate auf (hazard ratio 1,53, CI 1,22 – 1,92, p < 0,001).

• Letalität: Die Letalität lag in beiden ICS-Gruppen signifikant unter denen der Umeclidicinium/Vilanterol-Therapiegruppe (Vergleich Triple vs. LABA/LAMA: hazard ratio 0,58, CI 0,38 – 0,88, Differenz 42 %, p = 0,01; Vergleich LABA/ICS vs. LABA/LAMA: hazard ratio 0,61, CI 0,40 – 0,93, Differenz 39 %, p = 0,02).

IMPACT stützt und ergänzt damit die Ergebnisse der oben beschriebenen TRIBUTE-Studie. Der Charme von IMPACT liegt in den wesentlich größeren Patientenkohorten/Studienarm und der damit solideren Statistik. Auf der anderen Seite bestätigt die IMPACT-Studie das Phänomen einer durch Fluticasonfuroat bedingten Erhöhung der Pneumonierate, die jedoch nicht die exazerbationssenkende Wirkung oder die Letalitätsrate kompromittierte [38] [39] [40].

Offene Fragen

Die neuen Studiendaten zur Triple-Therapie verbessern die Evidenz zum Einsatz von ICS in der COPD-Therapie und beschreiben einen möglichen Eskalationspfad bei unzureichendem Therapieansprechen auf eine duale Bronchodilatation. Ein Patient müsste rein rechnerisch 7–11 Jahre mit Triple behandelt werden, um gegenüber einer LABA/LAMA-Therapie eine Exazerbation pro Jahr zu senken [32] [34]. Zur Anwendung der Triple-Therapie bei COPD-Patienten bleiben aber noch Fragen offen. Unklar ist derzeit z. B., ob sog. „Rapid-Decliner“ mit einem schnellen FEV1-Abfall von einer frühzeitigen Therapie-Eskalation profitieren könnten [41] [42] [43] [44].

Auch wenn die Wirksamkeit einer ICS-basierten Therapie bei Asthma außer Frage steht, fehlt Evidenz zur Frage, ob auch COPD-Patienten mit „asthmatischer Komponente“ (Overlap, ACO) von einer Triple-Therapie profitieren [45] [46] [47].

Die beiden Triple- vs. LABA/LAMA-Vergleichsstudien (TRIBUTE und IMPACT) sind bzgl. der Patientenauswahl unterschiedlich. Im Studienvergleich überraschte, dass die Patienten in TRIBUTE eine deutlich niedrige und die in IMPACT eine dagegen hohe Exazerbationsrate aufwiesen. Das gute Ergebnis in IMPACT könnte u. U. durch einen möglichen Einschluss von Asthmapatienten mitbeeinflusst worden sein, denen im LABA/LAMA-Arm ICS entzogen wurden. Damit exazerbierten die Patienten im ICS-freien Arm möglicherweise überproportional mehr als in dem, der ICS erhielt. Suissa und Drazen verfassten zur IMPACT-Publikation ein ungewöhnlich kritisches Editorial und erwähnten, dass auch Patienten mit einer Asthmaanamnese in diese Studie eingeschlossen werden konnten, was aber im Methodenteil von IMPACT nicht und nur im Studienprotoll erwähnt wurde [34] [48]. Aufgrund methodischer Besonderheit inkl. die des Studieneinschlusses, dem Fehlen einer Run-in-Phase, dem Umstand, dass ein Teil der Studienpatienten vor Studieneinschluss mit ICS therapiert wurde, ergibt sich die Unsicherheit, in welcher COPD-Gruppe Triple in der Therapie-Eskalation konkret eingesetzt werden soll. In der Summe ändert sich trotz TRIBUTE und IMPACT nicht die Empfehlung, Triple erst zu verschreiben, wenn die Patienten trotz einer LABA/LAMA-Therapie klinisch instabil bleiben [48].

Retrospektive Analysen zur Wirksamkeit einer ICS-basierten Therapie in Abhängigkeit von den Blut-Eosinophilenwerten lassen es möglich erscheinen, dass ein höherer Eosinophilen-Schwellenwert als 150/µl (IMPACT) bzw. 200/µl respektive 2 % (TRIBUTE) einen Einfluss auf das Ausmaß der Exazerbationsreduktion durch eine ICS-basierte Therapie haben könnte [47] [49] [50] [51] [52].

Unklar ist derzeit auch noch der Stellenwert einer ICS-basierten Triple-Therapie bei mit PDE4-Hemmern (Roflumilast) vorbehandelten Patienten [53] [54] [55].

Zudem fehlen Real-life-Studien, um die Frage zu klären, ob auch COPD-Patienten mit relevanten kardiovaskulären Begleiterkrankungen sicher auf eine Triple-Therapie eingestellt werden können.

Abb. 1 Simplifizierte Therapieempfehlung für die COPD-Langzeittherapie. Die Triple-Kombination (fixe oder freie Kombination mit ICS/LABA/LAMA) eignet sich zur Behandlung von instabilen COPD-Patienten (definiert durch eine erhöhte COPD-Exazerbationsrate).
*Optionen der symptomorientierten Therapieadaptation, definiert nach Fragebogenergebnis (MRC 0 – 1 vs. > 2 oder CAT < 10 vs. > 10 Punkte). SABA = kurzwirksames β2-Mimetikum, LABA = langwirksames β2-Mimetikum, LAMA = langwirksames Anticholinergikum, ICS = inhalatives Kortikosteroid, MRC = modified British Medical Research Council Questionnaire, CAT = COPD Assessment Test, PDE4 = Phosphodiesterase 4.

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