Laënnec’s Theorie zum Lungenemphysem
Laënnec’s Theorie zum Lungenemphysem
René Théophile Hyacinthe Laënnec (1781 – 1826) hat fundamentale Beiträge zur modernen Pneumologie beigetragen ([Abb. 1]). Er hat nicht nur das Stethoskop erfunden und die unterschiedlichen Auskultationsphänomene beschrieben, sondern auch morphologische Grundlagenforschung betrieben und eine pneumologische Nosologie begründet [1]
[2]. Hinsichtlich der Genese des Lungenemphysems war Laënnec davon überzeugt, dass dies auf dem Boden eines wiederholt auftretenden Atemwegkatarrhs entstehen würde. Die kleinen Bronchien seien durch Anschwellung und zähen Schleim verschlossen, wobei die Atemluft durch eine kräftige Inspiration zwar leicht in das Lungengewebe gelange, aber nur schwer wieder nach außen. Laënnec hat gemutmaßt, dass der höhere Atemwegswiderstand in den kleinen Atemwegen durch die Inspiration zwar überwunden werden könne, die Exspirationskräfte jedoch zu schwach seien, um die inspirierte Luft wieder abzuatmen. Aus der Summation der häufigen Überdehnungen resultiere schließlich das Unvermögen der Lunge, aus dem Zustand der Überblähung in den normalen zurückzukehren. Als Folge erhöhter Druckverhältnisse in den Alveolen komme es zu einer mechanischen Schädigung und Rarefizierung der Alveolarsepten. Die Atemwegsobstruktion im Bereich der kleinen Atemwege, ausgelöst durch einen Atemwegskatarrh bzw. ein Asthma bronchiale, war für Laënnec der Taktgeber für die Entstehung des Emphysems. In [Abb. 2] ist eine emphysematisch veränderte Lunge nach einer Zeichnung von Laennec dargestellt.
Abb. 1 René Théophile Hyacinthe Laënnec (1781 – 1826) (Quelle Internet: www.de.Wikipedia.org).
Abb. 2 Darstellung von Oberfläche und Querschnitt einer emphysematischen Lunge, Traité (1819,1: Plate III).
Laënnec hat die Pathologie des Lungenemphysems eindrucksvoll mithilfe physikalischer Untersuchungen erarbeitet und seine Ergebnisse im Falle des Todes des Patienten mit den histologischen Organbefunden verglichen. Er machte bereits eine eindeutige morphologische Trennung zwischen „vesikulärem“ und „interstitiellem Emphysem“. Geht man in die Historie zurück, so existieren jedoch auch schon vor der Zeit Laënnecs Beschreibungen, Berichte und Theorien bez. des Lungenemphysems [3]
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[9]. Es ist und bleibt jedoch unbestritten, dass erstmalig mit Perkussion (Leopold Auenbrugger; 1722 – 1809) und Auskultation (René Théophile Hyacinthe Laënnec) Methoden zur Diagnostik des Lungenemphysems zur Verfügung standen. Die physikalischen Zeichen waren ein „hypersonorer Klopfschall“ und ein „vermindertes Atemgeräusch“.
Manche Autoren nahmen ursächlich für das Emphysem eine nicht ausreichende oder behinderte Ausatmung bei verminderter Rückstellkraft der Lunge an, bspw. auf dem Boden eines schwachen Fasergerüstes und/oder einer Ernährungsstörung [3]
[4]. Zeitweise wurde das Emphysem als Folge von Veränderungen am knöchernen Thorax (Degeneration der Rippenknorpel) interpretiert [7]. Joseph Skoda (1805 – 1881), Professor der Medizinischen Klinik in Wien, und eifriger Verfechter der Laënnec’schen Auskultationslehre, hat über das Emphysem in der Allgemeinen Wiener medizinischen Zeitung 1861 wie folgt geschrieben: „Es besteht nämlich darin, dass eine vorhandene katarrhalische Schwellung der feinsten Bronchien- und Lungenzellen nicht mehr schwindet, und das Zustandekommen des chronischen Emphysems nach sich zieht“ [8].
Der Verdacht, dass eine verstärkte Inspiration bei Blasinstrumentenspielern zu einem mechanisch induzierten Lungenemphysem führt, ließ sich nicht bestätigen. Nikolaus von Jagić (1875 – 1956), der in Wien unter anderem zum Emphysem und Emphysemherz geforscht hat, konnte bei seinen Untersuchungen mit professionellen Blasinstrumentenspielern zeigen, dass es durch das Blasmanöver nicht zu einer dauerhaften Lungenüberblähung kommt [9]. Auch von Jagić hat die Auffassung vertreten, dass länger anhaltende bronchospastische Zustände im jugendlichen Alter, die schleichend verlaufen und sich in leichten dyspnoeischen Zuständen äußern, für die Entwicklung eines Emphysems verantwortlich sind.
1963 wurde das Alpha-1-Antitrypsin als eine weitere Ursache des Lungenemphysems entdeckt [10]. Hierbei kommt es durch ein gestörtes Gleichgewicht zwischen der neutrophilen Elastase und dem lungenprotektiven Elastasen-Inhibitor Alpha-1-Antitrypsin zu einer zunehmenden Destruktion des Lungenparenchyms.
Definition und Emphysemklassifikation
Definition und Emphysemklassifikation
Das Lungenemphysem ist als irreversible Erweiterung und Destruktion der distalen, dem Bronchiolus terminalis anhängenden, Lufträume zu verstehen. Typisch für das Lungenemphysem ist die Irreversibilität der zerstörten Alveolarstruktur. Die Lungenüberblähung, wie sie beim akuten Asthmaanfall zu finden ist, muss als vorübergehender Zustand verstanden werden. Man bezeichnet die akute Form der Lungenüberblähung, die man beim Asthma oder auch nach stärkerer körperlicher Anstrengung findet, als Volumen pulmonum auctum. Mit der Emphysembildung geht eine Zerstörung der Alveolarwände einher, es kommt zu einer Rarefizierung der Alveolen und des Gefäßbettes und damit zu einer Verringerung der Gasaustauschfläche [11]
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[13]. Aus der reduzierten Gasaustauschfläche resultiert eine Verminderung der Diffusionskapazität der Lunge mit Hypoxämie und Cor pulmonale. Das in Progredienz begriffene Lungenemphysem führt zu einer Veränderung der statischen und dynamischen Lungenvolumina sowie zu einer Verminderung der elastischen Rückstellkräfte des Lungenparenchyms.
Folgende Faktoren sind somit in unterschiedlicher Ausprägung maßgeblich an der Ausbildung eines Emphysems beteiligt:
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eine persistierende Inflammationsreaktion im Bereich der kleinen Atemwege als Folge der Inhalation von „Noxen“
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ein Alpha-1-Antitrypsinmangel
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eine gestörte mukoziliäre Clearance – Mukusimpaktion
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eine irreversible Obstruktion der kleinen Atemwege
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eine statische Hyperinflation
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eine Verminderung der Rückstellkräfte des Lungenparenchyms
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eine veränderte Thoraxgeometrie mit veränderter Längen-Spannungsbeziehung der Muskeln und reduzierter Muskelkraft
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bronchopulmonale Infekte
Die unterschiedlichen Subtypen des Lungenemphysems werden anhand der betroffenen Struktur des Azinus definiert ([Abb. 3]). Das „zentrilobuläre oder zentroazinäre“ Lungenemphysem betrifft den eher proximal gelegenen Anteil des Azinus, das panlobuläre oder panazinäre Lungenemphysem den gesamten Azinus. In praxi sind die reinen Emphysemtypen selten, zumeist sind sie in Kombinationen vorliegend. In [Tab. 1] sind die diversen Formen des Lungenemphysems aufgelistet. Die mit Abstand häufigste Ursache des Lungenemphysems ist das inhalative Rauchen. Aber auch andere inhalative Noxen wie Feinstaub, Gase, Dämpfe, Stäube etc. sind zu berücksichtigen. Als Folge der Inflammation der Bronchialschleimhaut kommt es insbesondere in den „small airways“ zu einer Schleimhautschwellung mit Dys- und Hyperkrinie sowie einer Kontraktion der glatten Bronchialmuskulatur. Die Inspiration ermöglicht zwar eine adäquate Ventilation der Lunge, die passive Exspiration ist jedoch nicht ausreichend, um das inhalierte Volumen abzuatmen. Damit bestätigt sich die mechanische Theorie des Lungenemphysems von Laënnec: Zuerst die Bronchialobstruktion, dann das Emphysem! Der Alpha-1-Antitrypsinmangel führt zu einer progredienten Zerstörung des Lungenparenchyms mit Ausbildung eines panlobulären Emphysems [12].
Abb. 3 Zentrilobuläres und panlobuläres Lungenemphysem. a Azinus der gesunden Lunge. b Zentrilobuläres (zentroazinäres) Emphysem: Dilatation und Destruktion der proximalen Azinusanteile (respiratorische Bronchiolen), häufig bei Tabakrauchen, Staubexposition oder im Rahmen chronischer Entzündungen der unteren Atemwege (z. B. chronisch-obstruktive Bronchitis); oberlappenbetont. c Panlobuläres (panazinäres) Emphysem: Dilatation und Destruktion aller Azinusanteile, häufig bei α1-Proteaseinhibitorenmangel; unterlappenbetont.
Quellenangabe: Pfeifer M, Schmidt M. Lungenemphysem. In: Arastéh K, Baenkler H, Bieber C et al., Hrsg. Duale Reihe Innere Medizin. 4., überarbeitete Auflage. Stuttgart: Thieme; 2018. doi:10.1055/b-005-145255.
Tab. 1
Unterschiedliche Formen des Lungenemphysems.
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1. kongenitales lobäres Emphysem
selten angeborene Entwicklungsstörung
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2. Altersemphysem
Alterung der Gerüststruktur
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3. Sekundär bedingtes Emphysem:
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Zentrilobuläres (zentroazinäres) Emphysem
typischerweise als Folge einer COPD, Nikotin
zumeist Oberlappen betreffend; Extremvariante Blue Bloater
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Panlobuläres (panazinäres) Emphysem
bei Alpha-1-Antitrypsinmangel; Extremvariante Pink Puffer
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Narbenemphysem
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Überdehnungsemphysem
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Interstitielles Emphysem
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Anatomie und Morphologie des Bronchialsystems
Anatomie und Morphologie des Bronchialsystems
Der Azinus ist als grundlegende funktionelle Einheit des Gasaustausches zu verstehen, sein Durchmesser beträgt etwa 1 – 2 mm. Zu den Azini, die menschliche Lunge weist davon etwa 30 000 auf, gehören alle Alveolen tragenden Anteile des Bronchialsystems. Dem Bronchiolus terminalis folgt eine Aufteilung in 3 Generationen respiratorischer Bronchiolen. Daran schließen sich die Alveolargänge und die Alveolarsäckchen an. Offene Querverbindungen im Bereich der Alveolen (Kohn‘sche Poren) ermöglichen eine kollaterale Belüftung. Die am Gasaustausch teilnehmenden Abschnitte machen etwa 90 % des Lungenvolumens aus. Weibel und Gomez berechneten für die Bronchioli respiratorii einen Innendurchmesser von 500 µm und einen von 400 bis 450 µm für die ducti und sacculi alveolares [14]
[15]. In [Abb. 4] sind die kleinen Atemwege (präterminale, terminale bronchioli sowie die Bronchioli respiratorii) besonders gekennzeichnet. In diesem Bereich sind die inflammatorischen Prozesse und strukturellen Veränderungen besonders bedeutsam. Beim Gesunden haben die kleinen Atemwege eine große funktionelle Reserve. Diese funktionelle Reserve wird reduziert, wenn die kleinen Atemwege geschädigt werden. Sind bereits morphologische Veränderungen in den kleinen Atemwegen vorliegend, so ist der Atemwiderstand erhöht.
Abb. 4 Darstellung des Atemwegs von der Trachea bis hin zu den Alveolen. Die Bronchioli terminales und respiratorii sowie die präterminalen Bronchien (rot hinterlegt) sind maßgeblich von dem Inflammationsprozess bei COPD betroffen.
Obstruktive Ventilationsstörungen und Emphysem
Obstruktive Ventilationsstörungen und Emphysem
Die Bedeutung der kleinen Atemwege ist bei der Behandlung chronisch obstruktiver Atemwegserkrankungen jahrzehntelang unterschätzt worden [16]. Die kleinen Atemwege mit weniger als 2 mm Durchmesser machen etwa 90 Prozent des gesamten Lungenvolumens aus. Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) ist durch eine im Verlauf der Erkrankung voranschreitende, typischerweise nicht oder nur partiell reversible Atemwegsobstruktion definiert [17]. Die Inhalation toxischer Partikel stimuliert eine inflammatorische Immunantwort und einen Remodelling-Prozess in den terminalen und respiratorischen Bronchiolen. Die obstruierten kleinen Atemwege können durch die aktive Inspiration funktionell noch passiert werden, bei der in Ruhe passiv ablaufenden Exspiration verbleibt jedoch ein zunehmender Anteil an Luft im Alveolarbereich und führt langfristig zur Entwicklung eines Lungenemphysems. Pathophysiologisch kommt es dann zu einem zunehmenden Verlust der elastischen Fasern, einem Schwund der Alveolarsepten sowie einer Reduktion des Kapillarbettes [18]
[19]
[20]. Ob und wie eine Chronifizierung des Asthma bronchiale zu strukturellen und funktionellen Beeinträchtigungen der kleinen Atemwege mit der Ausbildung eines Lungenemphysems führt, ist bislang noch weitgehend ungeklärt.
Neueste diagnostische Erkenntnisse
Neueste diagnostische Erkenntnisse
Die Beurteilung der kleinen Atemwege stellt unverändert ein großes Problem dar, wohingegen die computertomografische Quantifizierung eines Lungenemphysems bzw. der großen Atemwege seit vielen Jahren etabliert ist. Rückschlüsse über das Ausmaß der Beteiligung kleiner Atemwege können radiologisch über das „air-trapping“ gezogen werden, wobei eine reduzierte Lungendichte im Vergleich zu gesunden Arealen imponiert. In vivo kann eine Strukturauflösung von < 500 µm trotz Weiterentwicklung radiologischer Verfahren mit Mehrschichtaufnahmen und verkürzter Rotationszeit noch nicht erreicht werden. Goldstandard zur Visualisierung und Vermessung von Strukturen < 200 µm sind die Histomorphometrie sowie die Mikro-Computertomografie in der Ex-vivo-Forschung [21]
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[25].
Tanabe et al. konnten bei Patienten mit COPD Grad IV und einem pan- bzw. zentrilobulären Emphysem mittels Mikro-CT nachweisen, dass es im Krankheitsverlauf zu einer zunehmenden Destruktion der präterminalen und terminalen Bronchiolen kommt [23]. Verglichen mit Kontrollpersonen fand sich eine deutliche Reduktion der Anzahl terminaler Bronchien sowie eine Zunahme der Wanddicke der noch verbliebenen (prä)terminalen Bronchiolen. Das Remodelling der terminalen Bronchiolen wiederum wird als Voraussetzung für die Ausbildung eines Emphysems angesehen [22]
[23]
[25]. Koo et al. haben sich in ihrer aktuell publizierten Studie mit der Frage auseinandergesetzt, ob und wie die Destruktion der terminalen und transitionalen (1. respiratorische Generation) Bronchiolen in zeitlichem Zusammenhang mit der Emphysementstehung steht [24]. Bei 34 Patienten wurden eine Lobektomie, eine Pneumektomie oder eine Lungentransplantation aus unterschiedlichen Gründen durchgeführt. 10 Patienten hatten eine COPD GOLD 1, 8 eine COPD GOLD 2 und 6 Patienten eine COPD GOLD 4. 10 Patienten, Raucher mit normaler Lungenfunktion, dienten als Kontrolle. Die entnommenen Gewebeproben wurden mittels Mikro-CT und histologisch analysiert. Die Autoren konnten nachweisen, dass die terminalen Bronchiolen gegenüber den Kontrollen bei den Patienten mit GOLD 1 um 40 %, GOLD 2 um 44 % und GOLD 4 um 68 % reduziert waren. Bei den transitionalen Bronchiolen waren die Effekte noch extremer, hier lag die Reduktion bei 56 % versus 59 % versus 90 %. Die Studie belegt eindrucksvoll und erstmalig, dass es bereits bei Patienten mit moderatem COPD Befund GOLD 1 und 2 zu einer substanziellen Verminderung an Bronchiolen kommt. Ein Lungenemphysem war CT-morphologisch nur bei Patienten mit einer COPD GOLD 4 nachweisbar. Somit ist es wahrscheinlich, dass es erst ab einem gewissen Schädigungsgrad der kleinen Atemwege zur Manifestation respiratorischer Symptome und auch eines Emphysems kommt. Hier dürfte die große funktionelle Reserve der kleinen Atemwege Bedeutung innehaben. McDonough et al. konnten zeigen, dass im Vergleich zu Kontrollpatienten die Anzahl der terminalen Bronchiolen bei 7 Patienten mit schwergradiger COPD GOLD IV und einem panlobulären Emphysem um 72 % reduziert war, bei 4 Patienten mit COPD GOLD 4 und einem zentrilobulären Emphysem um 89 % [12].
Diese Daten legen nahe, dass der primäre Pathomechanismus des Lungenemphysems in der Obliteration und dem Verlust von terminalen und respiratorischen Bronchiolen zu finden ist. Durch die Reduktion und Destruktion der Bronchiolen kommt es zu einem erhöhten Atemwegswiderstand, einer nicht effektiven Exspiration sowie einer Hyperinflation. Der Hyperinflationsdruck führt langfristig zu einer mechanischen Schädigung der Alveolen sowie einer Rarefizierung der Alveolarsepten und Kapillaren. Der Begriff „small airways disease“ wurde Ende der 60er Jahre von Macklem und Hogg geprägt [19]
[26]. Als „small airways“ werden diejenigen Atemwege bezeichnet, die einen Durchmesser von < 2 mm aufweisen. In erster Linie sind die terminalen und respiratorischen Bronchiolen betroffen. Hogg et al. konnten mithilfe der Kathetertechnik nachweisen, dass sich die periphere Resistance bei Patienten mit chronisch obstruktiver Atemwegserkrankung um den Faktor 4 – 40 erhöht, die zentrale Resistance jedoch nur geringgradig ansteigt [19]. Bei Lungengesunden macht die periphere Resistance im Mittel lediglich 10 – 25 % des gesamten Atemwegswiderstandes aus, im Falle einer Erkrankung der kleinen Atemwege steigt sie auf Werte bis zu 90 %.
Laënnec hat schon vor mehr als 200 Jahren gemutmaßt, dass das Lungenemphysem auf dem Boden eines chronischen Entzündungsprozesses der kleinen Atemwege (Bronchialkatarrh, Asthma) entsteht. Berücksichtigt man die aktuellsten Erkenntnisse von Mikro-CT-Morphologie und Histologie, so muss man das theoretische Emphysemkonstrukt dieses großartigen Klinikers und Forschers als bestätigt ansehen. Vergleichbar den Nierenerkrankungen (zunehmender Verlust der Funktionseinheiten) zeigen sich auch bei der Lunge relevante Funktionseinschränkungen mit klinischer Manifestation, interessanterweise erst in einem progredientem Stadium der Bronchiolendestruktion.
