Arthritis und Rheuma 2019; 39(01): 54-56
DOI: 10.1055/a-0824-5417
Kasuistik Kinderrheumatologie
Schattauer GmbH Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

IgG4-assoziierte Aortitis bei einem sechsjährigen Jungen

H Youssef
1   Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Angelika-Lautenschläger-Klinik, Heidelberg
,
T Lutz
1   Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Angelika-Lautenschläger-Klinik, Heidelberg
,
A Helling-Bakki
1   Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Angelika-Lautenschläger-Klinik, Heidelberg
› Author Affiliations
Further Information

Korrespondenzadresse

Dr. Hudda Youssef
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Angelika-Lautenschläger-Klinik
Kinderheilkunde I, Kinder- und Jugendrheumatologie
Im Neuenheimer Feld 430
69120 Heidelberg

Publication History

Publication Date:
13 March 2019 (online)

 

Zusammenfassung

Hintergrund

IgG4-related disease (IgG4-RD) ist eine inflammatorisch fibrosierende Systemerkrankung, die sich in unterschiedlichsten Organsystemen manifestieren kann und einer immunsuppressiven Therapie bedarf. Im Kindes- und Jugendalter handelt es sich um eine Rarität.

Fall

Bei einem Sechsjährigen wurde nach einer Aortenteilresektion mit Prothesenersatz anhand des hier gewonnenen histologischen Materials der Verdacht auf eine Großgefäß-vaskulitis gestellt. Anamnestisch bestanden in den ersten zwei Lebensjahren rezidivierende Analabszesse. Im Alter von drei Jahren wurde eine solitäre Nierenzyste mit konsekutiver Harntransportstörung diagnostiziert und marsupialisiert. Mit fünf Jahren fiel ein arterieller Hypertonus auf, bei dessen Abklärung eine hochgradige Mehrstufenstenose der thorakalen und der abdominellen Aorta diagnostiziert wurde. Laborchemisch zeigten sich deutlich erhöhte IgG4-Spiegel. Im sechsten Lebensjahr entwickelte der Junge begleitend zum Beginn einer immunsuppressiven Therapie eine Hyperthyreose.

Schlussfolgerung

Anhand der allgemeinen und klinischen Diagnosekriterien kann in diesem Fall bei Vorliegen einer inflammatorischen abdominellen Aortitis und entsprechender IgG4-Erhöhung die im Kindesalter äußerst seltene Diagnose einer IgG4-assoziierten Erkrankung gestellt werden, allerdings bei Nichterfüllen der histologischen Kriterien.


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IgG4-RD (IgG4-related diseases) sind in den Formenkreis inflammatorisch fibrosierende Systemerkrankungen einzuordnen und können unterschiedlichste Organsysteme befallen. Charakteristisch ist eine lymphoplasmatische Infiltration von IgG4-positven Plasmazellen in das betroffene Organsystem sowie ein erhöhtes Serum-IgG4 Die genaue Pathogenese ist bislang ungeklärt. Es wird unter anderem diskutiert, dass über molekulares Mimikry die Th2- und Treg-Zellen stimuliert werden, was u. a. die Ausschüttung von Th2- und Treg-assoziierten Zytokinen wie IL-6 begünstigt. Diese induzieren im weiteren Verlauf IgG4-B-Zellen, was zu einer IgG4-Antikörperinfiltration und Organfibrose führt. Die lymphoplasmatische Infiltration von IgG4 prägt das charakteristische pathologische Bild der Erkrankung [[2], [3]].

Die Inzidenz im Kindesalter ist aufgrund der bislang fehlenden systematischen Erfassung nicht zu eruieren [[4]]. Im japanischen Raum liegt die geschätzte Inzidenz bei Erwachsenen zwischen 0,28-1,08/100 000. Dieses entspricht ungefähr 336-1300 Neuerkrankungen pro Jahr [[5]].

Im Kindes- und Jugendalter ist die häufigste Manifestationsform der Pseudotumor Orbitae, gefolgt von Pankreatitiden oder Cholangitiden. Beschrieben sind unter anderem auch Manifestationen in der Lunge, Schilddrüse, Speichel-/Tränendrüse sowie in Form einer fibrosierenden Mediastinitis. Darüber hinaus wurde wiederholt eine begleitende interstitielle Nephritis beobachtet [[1]]. Die allgemeinen Diagnosekriterien lassen eine Diagnosestellung auf Basis der klinisch/serologischen Befunde, klinisch/histologischen Befunde aber auch auf Grundlage der serologisch/histologischen Befunde zu oder auch rein auf Grundlage der Histologie (siehe Kasten „Diagnosekriterien”) [[4]].

Zur Remissionsinduktion hat sich Prednison bewährt. Dieses kann in reduzierter Dosis auch als Erhaltungstherapie gegeben werden. Insbesondere im Kindesalter ist eine steroidsparende Immunsuppression anzustreben mit entweder Azathioprin, Methotrexat, Mycophenolat-Mofetil oder Rituximab, die je nach Aktivität der Erkrankung, Grundvoraussetzungen des Patienten und Erfahrung des betreuenden Arztes gewählt werden kann [[4]].

Anamnese

Ein sechsjähriger kinderkardiologischer Patient osteuropäischer Herkunft wird bei subjektivem Wohlbefinden zur Mitbeurteilung in der Kinderrheumatologie vorgestellt. Zuvor wurde im Rahmen einer Aortenteilresektion mit Prothesenersatz bei Mehrstufenstenose anhand des intraoperativ gewonnenen histologischen Materials der Verdacht auf eine Großgefäßvaskulitis gestellt.

Anamnestisch waren Schwangerschaft und Geburt unauffällig gewesen, die entwicklungsneurologische Reifung war regelrecht verlaufen. Der Junge hatte in den ersten zwei Lebensjahren rezidivierende Analabszesse. Im Alter von drei Jahren wurde eine solitäre Nierenzyste mit Harntransportstörung marsupialisiert und ebenfalls ein frühkindliches Asthma bronchiale diagnostiziert. Mit fünf Jahren fiel in der Vorsorgeuntersuchung eine arterielle Hypertonie auf, als dessen Ursache sich eine hochgradige Mehrstufenstenose der thorakalen und abdominellen Aorta herausstellte. Bei zum Teil kritischen Stenosen wurde die Indikation zur (partiellen) operativen Korrektur mit Aorteninterponat gestellt.


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Diagnostik

Differenzialdiagnostisch wurden bei Großgefäßvaskulitis folgende Erkrankungen in Betracht gezogen: Takayasu-Arteriitis, Polyarteriitis nodosa inkl. Adenosin-Deaminase (ADA)-2-Defizienz, IgG4-related disease, Morbus Behcet, das Cogan-Syndrom sowie eine Treponemeninfektion.

Die einzige laborchemische Auffälligkeit war ein erhöhter IgG4-Spiegel mit erhöhten IgG4/IgG- und IgG4/IgG1-Ratios. Die Inflammationsparameter (C-reaktives Protein, Blutsenkung und Leukozyten) waren bei Vorstellung in der rheumatologischen Ambulanz normwertig. Antinukleäre Antikörper oder Antikörper gegen neutrophile Granulozyten (ANCA) waren nicht nachweisbar und eine Komplementaktivierung bestand zu keinem Zeitpunkt. Eine histologische Nachuntersuchung des Aortenresektats zeigte in der multiplen Myeloma Oncogene 1 (MUM1)-Immunhistochemie nur vereinzelte MUM1-positive Plasmazellen, wobei ein geringer Teil dieser sich auch positiv in der IgG4-Immunhistochemie färbte.

Diagnosekriterien

Allgemeine Diagnosekriterien für IgG4-RD

  1. Diffuse oder fokale Vergrößerung/ Raumforderung in einem/ mehreren Organen

  2. Erhöhung des Serum-IgG4 > 135 mg/dl oder > 1,5 x der oberen Norm

  3. Histologische Veränderungen:

    • a. Organ-Infiltration mit Lymphozyten/Plasmazellen mit Fibrose

    • b. Infiltration IgG4-positiver Plasmazellen ins Gewebe (> 10/GF)

    • c. und/oder IgG4-/IgG-Verhältnis > 40 %

    • d. geschichtete/gewirbelte Fibrose

    • e. obliterative Phlebitis

Die Diagnose kann bei Erfüllen folgender Kriterien gestellt werden: 1 + 2 oder 1 + 3a/b oder 2 + 3a/b oder

3a/b/c/d.

Histologische Kriterien für IgG4-RD Major-Kriterien

  • dichte lymphoplasmazelluläre Infiltrate

  • Fibrose, in der Regel geschichtet

Minor-Kriterien

  • obliterative Phlebitis

  • Gewebs-Eosinophilie

Die Diagnose kann bei Erfüllen folgender Kriterien gestellt werden:

  • 2 Major-Kriterien

  • 1 Major-Kriterium + 2 Minor-Krite-rien + IgG4-/IgG-Verhältnis > 50 % oder > 10 IgG4-Zellen/Gesichtsfeld.

Klinische Kriterien für IgG4-RD

  • Schwellung oder Dysfunktion in einem/mehreren Organen (charakteristisch für IgG4-RD)

  • Typische radiologische Veränderungen für IgG4-RD IgG4-Serumtiter > 1,5 x über dem oberen Normwert nach [[4]]

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► Abb. 1 Bild links: MRT Thorax-Aorta präoperativ bei Verdacht auf Midaortic-Syndrom; Bild Mitte: MRT Thorax-Aorta postoperativ (Aorteninter-ponat) vor Beginn der immunsuppressiven Therapie; Bild rechts: MRT Thorax-Aorta drei Monate nach Beginn der immunsuppressiven Therapie.

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Therapie

Anhand der allgemeinen und klinischen Diagnosekriterien kann bei Vorliegen einer inflammatorischen abdominellen Aortitis und entsprechender IgG4-Erhöhung die Diagnose einer IgG4-assoziierten Erkrankung gestellt werden, allerdings in diesem Fall bei Nichterfüllen der histologischen Kriterien.

Nach Diagnosestellung wurde eine Therapie mit Prednison 0,8 mg/kg KG = 20 mg/d absolut für zwei Wochen begonnen, gefolgt von einer Reduktion auf 0,6 mg/kg KG = 15 mg/d absolut für weitere zwei Wochen. Anschließend wurde monatlich um 2,5 mg/d bis zu einer Erhaltungsdosis von 2,5 mg absolut reduziert. Zeitgleich mit dem Beginn der Steroidtherapie wurde mit Methotrexat (MTX) 13,2 mg/m2 Körperoberfläche/Woche subkutan begonnen.


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Verlauf

Nach Beginn der immunsuppressiven Therapie hatte der Junge im MRT der Aorta einen stabilen Befund. Serologisch zeigte sich ein deutlicher Abfall des IgG4 s und konsekutiv eine Normalisierung der IgG4/ IgG-Ratio und IgG4/IgG1-Ratio.

Begleitend zum Beginn der immunsuppressiven Therapie entwickelte der Patient als neues Symptom eine Hyperthyreose ohne nachweisbare Antikörper oder sonografische Auffälligkeiten der Schilddrüse. Hier wurde daraufhin eine Carbimazol-Therapie initiiert. Drei Monate nach Beginn der Carbimazol-Therapie war die Hinzunahme von L-Thyroxin notwendig, um eine euthyreote Stoffwechsellage einzustellen. Zu keinem Zeitpunkt war ein reduzierter Allgemeinzustand oder eine sonstige Einschränkung im Alltag beobachtet worden.

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Abb. 2Verlauf von IgG1 und IgG4 vor und nach Beginn der immunsuppressiven Therapie mit systemischen Steroiden und Methotrexat (initial IgG4 : IgG1-Ratio = 0,39; im Verlauf nach Beginn der Therapie IgG4 : IgG1-Ratio = 0,23).

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Diskussion

Wir berichten hier über einen sechsjährigen Jungen mit der Erstmanifestation einer Aortitis als IgG4-RD. Bislang ist dies der erste publizierte Fall im Kindesalter. Die Diagnose wurde anhand der klinischen und allgemeinen Diagnosekriterien gestellt mit einer erhöhten IgG4/IgG-Ratio und entsprechender Organveränderung mit histologisch gesicherter Aortitis.

Ob die anderen geschilderten Symptome mit rezidivierenden Analabszessen, Nierenzyste, das vorbeschriebene frühkindliche Asthma bronchiale sowie die Hyperthyreose Teil dieses Krankheitsbildes sind, bleibt unklar. Zumindest wäre die Hyperthyreose als frühes Zeichen einer sich entwickelnden entzündlich fibrosierenden Veränderung der Schilddrüse denkbar. Zumal die Riedel-Thyreoiditis eine häufige Manifestationsform von IgG4-RD im Kindesalter ist [[1]].

Das Besondere an dem vorliegenden Fall ist die Erstbeschreibung einer Aortitis im Rahmen von IgG4-RD bei einem Kind. Diese Manifestationsform ist normalerweise eine nur im Erwachsenalter beobachtete Verlaufsform [[6]].

Bislang sind keine geeigneten Aktivitätsparameter noch gute Möglichkeiten zur Unterscheidung zwischen möglicher Krankheitsaktivität und bleibenden Organschäden für die IgG4-RD bei Kindern beschrieben. In einer retrospektiven Evaluation von 40 erwachsenen Patienten mit Periaortitis haben Mizushima et al. beispielsweise einen Rückgang der periaortalen Dicke im Schnitt 30 Monate nach Beginn einer immunsuppressiven Therapie gesehen [[7]].

Beim IgG4-Spiegel wird vermutet, dass es bei Patienten, die bei Diagnosestellung ein erhöhtes Serum-IgG4 hatten, dieses durchaus die Krankheitsaktivität widerspiegeln kann [[8]]. Somit kann bei unserem Patienten der stetige Abfall des Serum-IgG4 s und ein drei Monate nach Beginn der Therapie stabiler Befund im MRT (► [Abb. 1] , ► [Abb. 2] ) als Behandlungserfolg gewertet werden. Jedoch sind weitere kinderrheumatologische Verlaufskontrollen notwendig und der weitere Verlauf sollte abgewartet werden.

Fazit

In der Pädiatrie gibt es seltene bzw. bisher nicht beschriebene Manifestationsformen von IgG4-assoziierten Autoimmunerkrankungen. Aufgrund der Seltenheit ist es sehr schwer, eine solche Diagnose zu stellen bzw. verschiedene Symptome der Erkrankungsgruppe zuzuordnen. Nach aktuellem Wissenstand bleibt stets eine Restunsicherheit über die Richtigkeit der Diagnose und der dementsprechenden Therapieoptionen.


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Einhaltung ethischer Richtlinien

Der Patient und seine Eltern haben ihr schriftliches Einverständnis für die Publikation dieses Manuskripts gegeben.


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Interessenkonflikt

Alle Autoren bestätigen, dass kein Interessenkonflikt im Zusammenhang mit diesem Artikel besteht.

  • Literatur

  • 1 Karim F. et al. IgG4-related disease: a systematic review of this unrecognized disease in pediatrics.. Pediatr Rheumatol Online J 2016; 14 (Suppl. 01) 18.
  • 2 Okazaki K. et al. Recent advances in the concept and diagnosis of autoimmune pancreatitis and IgG4-related disease.. J Gastroenterol 2011; 46 (Suppl. 03) 277-288.
  • 3 Kasashima S. et al. Upregulated interleukins (IL-6, IL-10, and IL-13) in immunoglobulin G4-related aortic aneurysm patients.. J Vasc Surg 2018; 67 (Suppl. 04) 1248-1262.
  • 4 Strothmann JML, Hennecke P, Hufnagel M. IgG4-related disease (IgG4-RD) - auch eine Erkrankung des Kindesalters.. arthritis + rheuma 2013; 33 (Suppl. 05) 317-322.
  • 5 Umehara H. et al. IgG4-related disease and its pathogenesis-cross-talk between innate and acquired immunity.. Int Immunol 2014; 26 (Suppl. 11) 585-595.
  • 6 Ozawa M. et al. Clinical features of IgG4-re-lated periaortitis/periarteritis based on the analysis of 179 patients with IgG4-related disease: a case-control study.. Arthritis Res Ther 2017; 19 (Suppl. 01) 223.
  • 7 Mizushima I. et al. Clinical course after cor-ticosteroid therapy in IgG4-related aortitis/ periaortitis and periarteritis: a retrospective multicenter study.. Arthritis Res Ther 2014; 16 (Suppl. 04) R156.
  • 8 Wallace ZS. et al. An International, Multi-Specialty Validation Study of the IgG4-Re-lated Disease Responder Index.. Arthritis Care Res (Hoboken) 2018

Korrespondenzadresse

Dr. Hudda Youssef
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Angelika-Lautenschläger-Klinik
Kinderheilkunde I, Kinder- und Jugendrheumatologie
Im Neuenheimer Feld 430
69120 Heidelberg

  • Literatur

  • 1 Karim F. et al. IgG4-related disease: a systematic review of this unrecognized disease in pediatrics.. Pediatr Rheumatol Online J 2016; 14 (Suppl. 01) 18.
  • 2 Okazaki K. et al. Recent advances in the concept and diagnosis of autoimmune pancreatitis and IgG4-related disease.. J Gastroenterol 2011; 46 (Suppl. 03) 277-288.
  • 3 Kasashima S. et al. Upregulated interleukins (IL-6, IL-10, and IL-13) in immunoglobulin G4-related aortic aneurysm patients.. J Vasc Surg 2018; 67 (Suppl. 04) 1248-1262.
  • 4 Strothmann JML, Hennecke P, Hufnagel M. IgG4-related disease (IgG4-RD) - auch eine Erkrankung des Kindesalters.. arthritis + rheuma 2013; 33 (Suppl. 05) 317-322.
  • 5 Umehara H. et al. IgG4-related disease and its pathogenesis-cross-talk between innate and acquired immunity.. Int Immunol 2014; 26 (Suppl. 11) 585-595.
  • 6 Ozawa M. et al. Clinical features of IgG4-re-lated periaortitis/periarteritis based on the analysis of 179 patients with IgG4-related disease: a case-control study.. Arthritis Res Ther 2017; 19 (Suppl. 01) 223.
  • 7 Mizushima I. et al. Clinical course after cor-ticosteroid therapy in IgG4-related aortitis/ periaortitis and periarteritis: a retrospective multicenter study.. Arthritis Res Ther 2014; 16 (Suppl. 04) R156.
  • 8 Wallace ZS. et al. An International, Multi-Specialty Validation Study of the IgG4-Re-lated Disease Responder Index.. Arthritis Care Res (Hoboken) 2018

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► Abb. 1 Bild links: MRT Thorax-Aorta präoperativ bei Verdacht auf Midaortic-Syndrom; Bild Mitte: MRT Thorax-Aorta postoperativ (Aorteninter-ponat) vor Beginn der immunsuppressiven Therapie; Bild rechts: MRT Thorax-Aorta drei Monate nach Beginn der immunsuppressiven Therapie.
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Abb. 2Verlauf von IgG1 und IgG4 vor und nach Beginn der immunsuppressiven Therapie mit systemischen Steroiden und Methotrexat (initial IgG4 : IgG1-Ratio = 0,39; im Verlauf nach Beginn der Therapie IgG4 : IgG1-Ratio = 0,23).