Neue Therapieoptionen für die hereditäre Transthyretin-Amyloidose

Was ist neu?

Therapiekonzepte Ersetzen, Stabilisieren und Reduzieren markieren die 3 aktuellen Säulen der Therapie:

• Das mutierte TTRm wird nach orthotoper Lebertransplantation durch die Synthese des Wildtyp-TTRwt in der Spenderleber nahezu vollständig im peripheren Blut ersetzt.

• Niedermolekulare Verbindungen stabilisieren das TTR-Tetramer und minimieren dadurch die Ausbildung amyloider Vorstufen.

• Gene-Silencer (mRNA inhibierende Oligonukleotide) reduzieren das lebersezernierte TTRm und auch das Wiltyp-TTR (TTRwt).

Invasive versus nichtinvasive Therapie Die Lebertransplantation (LTx) ist ein etabliertes Verfahren bei ATTR-Patienten. Eine LTx verlängert, insbesondere bei Patienten im frühen Stadium (< 50 Jahre) mit ATTRV30 M, signifikant das Überleben. Einige Nicht-ATTRV30M-Varianten weisen dagegen eine höhere Letalität nach LTx im Langzeitverlauf auf. Das Fortschreiten der Krankheit kann verlangsamt, aber nicht verhindert werden. Nichtinvasive Therapie:

• Diflunisal ist ein kostengünstiges Off-Label-Medikament aus der Gruppe der NSAID. Ähnlich wie Tafamidis stabilisiert es das TTR-Tetramer.

• Tafamidis ist seit 2011 für die Behandlung von ATTR im Stadium 1 zugelassen. Es wird oral verabreicht und bei Patienten mit Polyneuropathie eingesetzt. Neue Studien legen auch eine günstige Prognose bei ATTR-Patienten mit Kardiomyopathie nahe.

• Inotersen wirkt als Gene-Silencer und ist ein Antisense-Oligonukleotid, das subkutan (s. c.) 1-mal wöchentlich verabreicht wird und 2018 für die Behandlung der ATTR-Stadien 1 und 2 zugelassen wurde.

• Patisiran wirkt als Gene-Silencer und ist ein siRNA-Oligonukleotid, das intravenös (i. v.) alle 3 Wochen in Kombination mit einer Prämedikation verabreicht wird. 2018 wurde es für die Behandlung der ATTR-Stadien 1 und 2 zugelassen.

Therapiealgorithmen werden aktuell durch Erfahrungen aus der gerade beginnenden Ära der TTR-Gene-Silencer aktualisiert.

Abstract

Rare, progressive, and fatal is a short description for autosomal dominant hereditary transthyretin (TTR) amyloidosis (ATTR). In the absence of a family background, delays in diagnosis are common. ATTR is often represented by a progressive, axonal fiber-length-dependent polyneuropathy (motor, autonomic, sensory). Cardiovascular, gastrointestinal, renal and ocular manifestations are frequently observed. ATTR is caused by mutated serum protein transthyretin (TTRm), which results in amyloid deposits.

The three current concepts of ATTR treatment aim to replace, stabilize and reduce TTR synthesis. (i) The mutant TTRm is almost completely replaced in the peripheral blood after orthotopic liver transplantation by the synthesis of the wild-type (TTRwt) in the donor liver. (ii) Low molecular weight compounds stabilize the TTR tetramer and thereby minimize the formation of amyloid precursors. (iii) Gene silencers (mRNA-inhibiting oligonucleotides) reduce liver-secreted TTRm and TTRwt.

Liver transplantation (LTx) is an established procedure in ATTR patients. LTx significantly prolongs survival, especially in early stage patients (< 50 years) with variant ATTRV30M. Some non-ATTRV30M variants show a higher mortality after LTx. The progression of the disease can be slowed down but not prevented by LTx. Diflunisal is a low-cost, off-label drug from the NSAID group. Similar to Tafamidis, it stabilizes the TTR tetramer. Tafamidis has been approved for the treatment of stage 1 ATTR since 2011. It is administered orally and used in patients with polyneuropathy and more recently with cardiomyopathy. Inotersen represents an antisense oligonucleotide that is administered subcutaneously (s. c.) once a week. Patisiran acts as a siRNA oligonucleotide administered intravenously (i. v.) every three weeks in combination with premedication. Both gene silencers were approved in 2018 for the treatment of ATTR stages 1 and 2. The new era of TTR gene silencers now affords an update of algorithms used for treatment of ATTR.

Schlüsselwörter

Transthyretin-Amyloidose - Tafamidis - Inotersen - Patisiran

Key words

transthyretin amyloidosis - tafamidis - inotersen - patisiran

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