Endovaskuläre Behandlung intrakranieller arteriosklerotischer Stenosen

Key words

intracranial stenosis - atherosclerosis - cerebral ischemia - endovascular treatment - stent - angioplasty

Einführung

Der Schlaganfall gehört zu den häufigsten Ursachen für Behinderung und Pflegebedürftigkeit und stellt weltweit die zweithäufigste Todesursache dar [1]. In der kaukasischen europäischen Bevölkerung sind intrakranielle arteriosklerotische Stenosen (ICAS) ursächlich für ca. 5 – 10 % der ischämischen Schlaganfälle und transitorisch ischämischen Attacken (TIA). Mit bis zu 40 – 50 % liegt die Rate der symptomatischen ICAS in der asiatischen Bevölkerung deutlich höher und stellt weltweit wahrscheinlich die häufigste Schlaganfallursache dar [2] [3].

Das Infarktmuster symptomatischer intrakranieller Stenosen ist von einer besonderen Heterogenität geprägt, da sie sowohl zu arterio-arteriell embolischen und hämodynamischen als auch zu Perforator-Ischämien führen können [4] [5]. Letztere treten am häufigsten bei Stenosen des M1-Segments, der A. basilaris und des V4-Segments auf, wobei ICAS der vorderen im Vergleich zur hinteren Zirkulation häufiger zu arterio-arteriellen Embolien (51,8 % vs. 34,0 %) und seltener zu lokalen Astverschlüssen (12,3 % vs. 40,4 %) führen [6].

Das 2-Jahres-Rezidivrisiko eines ischämischen Infarkts wird für ICAS mit 14 – 19 % angegeben, wobei die meisten Ereignisse innerhalb des ersten Jahres auftreten [7] [8] [9]. Demgegenüber wird für asymptomatische ICAS unter medikamentöser Therapie ein deutlich geringeres jährliches Schlaganfallrisiko von < 2 % berichtet [7].

Für die Behandlung der ICAS stehen konservative (medikamentös und Änderung des Lebensstils) und endovaskuläre Therapieverfahren (perkutane Ballon-Angioplastie (PTA) oder Stent-gestützte Angioplastie (PTAS)) zur Verfügung. Die Anlage extra-intrakranieller Bypässe, wie sie bei der MoyaMoya-Erkrankung erfolgreich und in bestimmten Erkrankungsstadien sogar alternativlos etabliert ist, hatte in der randomisierten COSS-Studie bei arteriosklerotisch bedingten intrakraniellen Stenosen mit hämodynamischer Relevanz keinen Vorteil gegenüber einer medikamentös-konservativen Behandlung gezeigt [10].

Die SSYLVIA-Studie [11] hatte prospektiv, nicht randomisiert den Einsatz eines ballonmontierten Stents (NEUROLINK^® Guidant Corporation, Santa Clara, CA, USA) bei Patienten mit intrakraniellen Stenosen der vorderen sowie intra- und extrakraniellen Stenosen der hinteren Zirkulation untersucht. Das Schlaganfallrisiko nach Stent-PTA betrug hier 13,9 % im ersten Jahr (6,6 % in den ersten 30 Tagen und 7,3 % nach 30 Tagen innerhalb des ersten Jahres). Erste Zulassungsstudien für PTAS-Verfahren mit dem selbstexpandierenden Wingspan-Stent (StrykerNeurovascular, Fremont, CA, USA) [12] und weitere Studien [13] [14] [15] zeigten vielversprechende Ergebnisse, die in der umstrittenen, multizentrischen und randomisierten SAMMPRIS-Studie [16] aber nicht bestätigt werden konnten. Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, da der primäre Endpunkt Schlaganfall nach 30 Tagen mit 14,7 % im Interventionsarm deutlich über dem von 5,8 % im konservativen Arm lag. Ebenso wurde die multizentrische VISSIT-Studie [17], in der der Pharos-Vitesse-Stent (Codman & Shurtleff, Raynham, Massachusetts, USA) eingesetzt worden war, aufgrund einer signifikant höheren Ereignisrate im interventionellen Therapiearm (36,2 % vs. 15,1 % im konservativen Arm) vorzeitig abgebrochen. Positive Ergebnisse konnte die auf der International Stroke Conference 2018 präsentierte WEAVE-Studie [18] zeigen. On-label wurden hier prospektiv nicht randomisiert Patienten für die Behandlung mit dem Wingspan-Stent-System eingeschlossen, die bereits 2 oder mehr mindestens 7 Tage zurückliegende Schlaganfälle im Territorium des stenosierten Gefäßes erlitten hatten. Die Ereignisse „Schlaganfall oder Tod“ traten innerhalb der ersten 72 Stunden in nur 2,4 % und damit deutlich unter der von der FDA vorgegebenen Komplikationsrate von 4 % auf. Die Autoren führen diese erstmals positiv zugunsten der endovaskulären Behandlung ausfallenden Ergebnisse auf die strengen Einschlusskriterien und die im Vergleich zu anderen Studien größere Erfahrung der beteiligten Zentren zurück. Kritikpunkte sind das Fehlen von Daten zum Langzeit-Follow-Up, sodass diese Studienergebnisse noch nicht zur Änderung der Indikationsstellung geführt haben.

Behandlungsmöglichkeiten

Konservative Therapie

Lebensstil-modifizierende Maßnahmen (Gewichtsabnahme, Bewegung und Nikotinkarenz) und medikamentöse Therapie werden zur sekundär-prophylaktischen konservativen Behandlung von ICAS eingesetzt.

Die orale Antikoagulation stellte lange Zeit eine wichtige therapeutische Säule in der Therapie dar [19], verlor aber 2005 mit den Ergebnissen der großen randomisierten WASID-Studie ihre Bedeutung für ICAS [20]. Patienten in der hochdosierten Acetylsalicylsäure (ASS)-Gruppe erlitten gegenüber der Warfarin-Gruppe signifikant seltener schwere intrakranielle Blutungen und zeigten eine geringere Mortalität, während sich hinsichtlich des kombinierten primären Endpunktes (ischämischer Schlaganfall, jegliche intrakranielle Blutung und vaskulärer Tod) kein signifikanter Unterschied zeigte.

Acetylsalicylsäure (ASS) ist weiterhin die am weitesten verbreitete Substanz in der Schlaganfalltherapie. Unter einer ASS-Monotherapie von ICAS werden jedoch jährliche ischämische Ereignisse von 4 – 19 % berichtet [7] [16] [21]. Der doppelten Thrombozyten-Funktions-Hemmung kommt daher vor allem in der Frühphase eine besondere Bedeutung zu. Infolge der CARESS-Studie bei symptomatischen Carotis-Stenosen [22] sowie großer kardiologischer Studien [23] [24] untersuchte die randomisierte chinesische CHANCE-Studie [25] an über 5000 Schlaganfallpatienten (mit gemischter Schlaganfallätiologie) die Kombination ASS/Clopidogrel gegenüber einer ASS-Monotherapie und konnte zeigen, dass der primäre Endpunkt (jeglicher Schlaganfall innerhalb von 90 Tagen) in der Gruppe der doppelten Plättchen-Hemmung signifikant seltener auftrat bei gleicher Rate schwerer Blutungen. Auch in der SAMMPRIS-Studie wurde im konservativen Arm in der Frühphase (90 Tage) eine doppelte Thrombozyten-Funktions-Hemmung mit ASS und Clopidogrel eingesetzt und trug zu einer niedrigeren Schlaganfallrezidiv-Rate von 12,2 % bei (gegenüber 18 % in WASID). In SAMMPRIS wurde zusätzlich noch ein sehr viel strikteres Risikofaktormanagement mit Lifestyleänderung und Cholesterinsenkung mit hochdosierten Statinen angewendet.

Von Bedeutung bei der Wahl der Thrombozyten-Funktions-Hemmer ist eine ASS- oder Clopidogrel-Resistenz, auch wenn es hier noch keine sichere Evidenz gibt. In der CHANCE-Studie zeigte sich eine höhere Prävalenz der Clopidogrel-Resistenz in der asiatischen Bevölkerung und in einer Subgruppenanalyse hatte diese eine hohe Relevanz [25]. Es handelt sich bei Clopidogrel um ein inaktives Pro-Drug, dass via CYP2C19 in seinen aktiven Metaboliten umgewandelt wird. In CHANCE waren 59 % von 2933 Patienten Träger eines sog. Loss-of-function-Allels und im 90-Tages-Follow-Up zeigte sich bei diesen Patienten kein zusätzlicher Nutzen der doppelten TFH. In der Gruppe der Non-Carrier dieses Allels zeigte sich hingegen eine signifikante Reduktion neuer Infarkte auf 6,7 % unter doppelter TFH (gegenüber 12,4 % unter ASS allein).

Als Ausweichpräparat bei Clopidogrel-Resistenz kann Ticagrelor eingesetzt werden, da es ebenso am ADP-Rezeptor P2Y12 wirkt, jedoch nicht verstoffwechselt werden muss und daher auch nicht das Risiko einer Non-response birgt [26]. Anhand der Daten aus der SOCRATES-Studie konnte eine Überlegenheit von Ticagrelor gegenüber Aspirin nicht gezeigt werden (ischämischer Schlaganfall unter Ticagrelor in 5,8 % vs. 6,7 % unter Aspirin) [27]. In der Subgruppe der Patienten mit atherosklerotischer, nicht näher bezeichneter ipsilateraler Stenose konnte Ticagrelor das Risiko für erneuten Schlaganfall, Herzinfarkt und Tod aber signifikant senken (6,7 % unter Ticagrelor vs. 9,6 % unter Aspirin) [28]. Die Bedeutung für ICAS bleibt unklar; die Ergebnisse unterstreichen aber die Bedeutung des Schlaganfallmechanismus für die Wahl der Sekundärprophylaxe. Problematisch sind die kürzere Wirkdauer und die Notwendigkeit der 2-mal täglichen Einnahme mit dem Risiko einer Wirkungslücke bei bereits 1-malig vergessener Einnahme.

Auch Prasugrel kann in der Kombination mit Aspirin eingesetzt werden, wenn eine Clopidogrel-Resistenz vorliegt, die in der klinischen Routine in einigen Zentren vor geplanten endovaskulären Eingriffen getestet wird. Die Risiko-Nutzen-Abwägung aus Arbeiten mit heterogenem Patientenkollektiv legt den primären Einsatz der Kombination Aspirin/Prasugrel bei Neurointerventionen jedoch nicht nahe, sodass es auch aufgrund der potenziell höheren Blutungsrate als Reservemedikament betrachtet werden sollte [29].

Der anti-inflammatorisch, anti-atheromatös und vasodilatatorisch wirkende Phosphodiesterase-3-Hemmer Cilostazol wird bei ICAS bislang nur in Asien eingesetzt. Die Substanz wurde an koreanischen Patienten in der TOSS-I- und -II-Studie untersucht und konnte eine geringere Rate an Stenose-Progredienz sowie eine höhere Rate an Stenose-Regredienz zeigen [30] [31].

Die Auswirkungen einer intensivierten medikamentösen Therapie (LDL-Ziel ≤ 70 mg/dl, HbA1c-Ziel ≤ 6,5 %, systolisches Blutdruck-Ziel ≤ 140 mmHg) auf ICAS, die so in SAMMPRIS, aber nicht in WASID eingesetzt worden war, hat auch eine kleinere prospektive Studie von Leung et al. mit 50 eingeschlossenen Patienten untersucht [32]. Bei 49 % der Patienten war die intrakranielle Stenose unter dieser Therapie leicht rückläufig, bei 43 % stabil und nur bei 8 % progredient.

Zusammenfassend besteht die konservative Therapie der ICAS sowohl in der Einstellung der Risikofaktoren durch Lebensstil-modifizierende Maßnahmen als auch in der Plaque-stabilisierenden Therapie mit Statinen und der Reduktion arterio-arteriell embolischer Ischämien durch Gabe von Thrombozyten-Funktions-Hemmern, wobei in der Frühphase eine doppelte Antiaggregation anzustreben ist.

Endovaskuläre Behandlungstechnik

Die zerebrovaskuläre Anatomie stellt aufgrund der stark angulierten Gefäßabschnitte gerade bei älteren Patienten mit vermehrten Elongationen und Wandverkalkungen eine besondere Herausforderung dar. Die Ausprägung extrakranieller Elongationen der Karotiden und der Vertebral-Arterien variiert interindividuell stark, der Siphonabschnitt der A. carotis interna und die Atlasschleife der A. vertebralis stellen auch bei jüngeren Patienten erhebliche Anforderungen an das Material. Die Verwendung steifer Ballons und ballonmontierter Stents aus der Kardiologie unterliegt daher bei neurovaskulären Prozeduren einigen Limitationen. Darüber hinaus ist die Lamina muscularis der Hirnarterien dünner als die der Koronararterien. Es handelt sich folglich nicht nur um anatomisch schwieriger zu erreichende, sondern auch um vulnerablere Gefäße. Nicht zuletzt gilt es, die in bestimmten Abschnitten der intrakraniellen Arterien abgehenden Perforator-Arterien zu berücksichtigen, deren iatrogener Verschluss durch PTA oder PTAS eine spezifische Gefahr bei der Stenose-Behandlung darstellt.

Die Auswahl der PTA-Ballons und der Stents ist beeinflusst von anatomischen Kriterien sowohl des Zugangsweges als auch des Zielgefäßes. Generelle Empfehlungen können hier nicht ausgesprochen werden, da sich beispielsweise in Fallserien nicht randomisierter Studien kein Zusammenhang zwischen Komplikationsraten und Stent-Typ zeigt [33] . Es ist jedoch grundsätzlich risikoärmer, einen ballonmontierten Stent im horizontal und gerade verlaufenden petrösen, als im stark angulierten Siphonabschnitt der A. carotis interna einzusetzen.

Der Zugang erfolgt in der Regel von transfemoral, in seltenen Fällen bei einem Verschluss der Beckenarterien oder der Bauchaorta auch transbrachial. Grundsätzlich unterschiedlich ist das Vorgehen bei Verwendung ballonmontierter und selbstexpandierender Stents.

Technik der Ballon- und Stent-Angioplastie

Die alleinige PTA intrakranieller Stenosen bietet den Vorteil eines defensiven, potenziell schrittweisen Vorgehens und ermöglicht die bildgebende Kontrolle durch alle Modalitäten, da weder in der CT-Angiografie (CTA) noch in der MR-Angiografie (MRA) Artefakte durch Stent-Material auftreten. Zudem wird im Falle der Verwendung eines einzigen Ballons zumeist ein Wechselmanöver vermieden. Kleinere Fallserien [34] und eigene Erfahrungen zeigen, dass zumindest bei einigen Patienten mit nicht kalzifizierten Stenosen auf die primäre Stent-Implantation verzichtet werden kann.

Ballonmontierte und selbstexpandierende Stents

Die Länge und der Grad der Stenose sind entscheidend für die Auswahl des Ballons und des Stents. Ein ballonmontierter Stent kann sehr genau an die Länge des stenosierten Gefäßabschnitts angepasst werden, während bei selbstexpandierenden Stents zu berücksichtigen ist, dass die Radialkraft bei einigen Modellen an den Stent-Enden geringer als in der Mitte ist, sodass hier eine Überlappung des zu behandelnden Abschnitts erforderlich sein kann. Gleichzeitig sollte der Stent so kurz wie möglich sein, um möglichst wenige Äste im gesunden Gefäßabschnitt abzudecken. Die Prädilatation der Stenose sollte mit einem unterdimensionierten Ballon erfolgen, um Gefäßverletzungen wie Dissektionen und Rupturen zu vermeiden. Hier ist das Ziel nicht die Wiederherstellung des originären Lumens, sondern die Restitution eines ausreichenden Blutflusses.

Ballonmontierte Stents

Bei Verwendung ballonmontierter Stents ([Abb. 3]) wird die intrakranielle Stenose zunächst mit dem Mikrodraht passiert. Schwierige anatomische Bedingungen erfordern ggf. die Sondierung mithilfe eines Mikrokatheters, der dann über einen Wechseldraht entfernt wird. Der Mikrodraht sollte so weit distal der Stenose platziert werden, dass über den steiferen proximalen Abschnitt ausreichend Unterstützung beim Vorbringen des rigiden ballonmontierten Stents gewährleistet ist. Wird die weiche Spitze des Drahtes aus Vorsicht, z. B. bei unübersichtlicher Anatomie, nur unmittelbar distal der Stenose belassen, so kommt es in der Regel spätestens bei der Siphonpassage des Stents zu einer Rückwärtsbewegung der Drahtspitze, die Position distal der Stenose geht verloren und eine erneute Sondierung wird erforderlich.

Abb. 3 Höchstgradige rezidivierend-symptomatische hämodynamisch wirksame Stenose des distalen V4-Segments der rechten A. vertebralis mit post stenotischer Ektasie und Verschluss der kontralateralen A. vertebralis a, b. Es findet sich ein Wash-out-Phänomen an der Basilaris-Spitze durch konkurrierende Versorgung über die Rr. communicantes posteriores. Der gerade Verlauf des stenosierten Segments erlaubt die problemlose Navigation und Implantation eines ballonmontierten Stents (3,5/8 mm) c, d. Die abschließende Angiografie zeigt eine Normalisierung des Flusses bis in die Basilaris-Spitze e; der initiale Wash-out ist aufgrund der verbesserten Hämodynamik nicht mehr zu beobachten.

Ist die korrekte Platzierung des ballonmontierten Stents über der Stenose erfolgt, so wird dieser vorzugsweise unter Verwendung eines Manometers bis zum erwünschten Durchmesser expandiert. Beim Rückzug des Ballons wird die Drahtspitze üblicherweise eine plötzliche Distal-Bewegung vollziehen, da die Streckung des Systems in den proximalen Kurven dem Draht Vorschub verleiht. Zur Vermeidung einer distalen Perforation muss daher zunächst der Schub auf den Draht entlastet werden, um den Ballon dann unter Erhalt eines Zug-/Schub-Äquilibriums ohne ruckartige Drahtbewegungen entfernen zu können.

Selbstexpandierende Stents

Die Implantation selbstexpandierender Stents ([Abb. 1]) erfordert demgegenüber mindestens 2 Arbeitsschritte, da zunächst die PTA der Stenose erfolgen muss. Das Vorgehen mit einem geeigneten PTA-Ballon gleicht dem oben beschriebenen bei der Implantation ballonmontierter Stents. Nach erfolgter PTA muss ein Mikrokatheter zur Stent-Zuführung eingewechselt werden. Dies kann parallel zum bereits liegenden Draht geschehen, der vorteilhaft die zu sondierenden Strukturen markiert und den Zugang zum Gefäßverlauf distal der Stenose sichert. Üblicherweise wird jedoch primär ein Wechseldraht für die PTA verwendet, über den nachfolgend der Mikrokatheter eingewechselt werden kann. Dieses Manöver stellt neben der initialen Sondierung der Stenose und der PTA ein wesentliches Eingriffsrisiko dar, da das Ein- und Auswechseln von PTA-Ballon und Zuführkatheter erneut zu Bewegungen der Drahtspitze und damit wiederum zu distalen Perforationen führen kann. Nach erfolgter Platzierung des Mikrokatheters wird der Stent dann durch diesen in der Stenose freigesetzt.

Abb. 1 Symptomatische hochgradige supraklinoidale Stenose der linken A. carotis interna. Obere Bildreihe: laterale Projektion: untere Bildreihe: oblique Projektion (LAO). Die Stenose betrifft das paraophthalmische Segment a und wird mit einem 3mm-Ballon dilatiert b. Ein selbstexpandierender Stent (3,5/15 mm) wird von knapp infraopthalmisch bis unterhalb des Carotis-T implantiert c. Die A. ophthalmica, der R. communicans posterior und die A. choroidea anterior sind durch den Stent abgedeckt, ohne dass es hierdurch zu einer Fluss-Kompromittierung kommt.

Die Risiken der endovaskulären Behandlung sind neben Blutungskomplikationen durch Drahtperforationen auch Gefäß-Dissektionen und -Rupturen, unmittelbares Stenose-Rezidiv („Recoil“), In-Stent-Thrombose sowie Perforator- und embolische Ischämien [35].

Ballonmontierte versus selbstexpandierende Stents

Weit verbreitet ist der „off-label-Use“ ballonmontierter Koronar-Stents. Die für den neurovaskulären Einsatz zugelassenen ballonmontierten Stents Pharos-Vitesse (Codman&Shurtleff, Raynham, Massachusetts, USA) und Channel (Balt, Montmorency, France) wurden in Europa 2013 nach Ablauf der Zulassung nicht weiter vertrieben, während der selbstexpandierende Wingspan-Stent weiterhin erhältlich ist.

Der Einsatz selbstexpandierender Stents wird aufgrund der anatomischen Gegebenheiten im M1-Segment der A. cerebri media von einigen Interventionalisten bevorzugt, während ballonmontierte Stents häufiger in der hinteren Zirkulation im V4-Segment der A. vertebralis und der A. basilaris [36] sowie im intrakraniellen Abschnitt der A. carotis interna eingesetzt werden [37]. Hohe Raten an Rezidiv-Stenosen von 24 – 28 % sprechen gegen den Einsatz der selbstexpandierenden Enterprise- und Wingspan-Stents [38] [39]. Bei vergleichbarer Stent-Geometrie sind Ergebnisse mit dem Neuroform- und Atlas-Stent (Stryker Neurovascular, Fremont, CA, USA) wahrscheinlich günstiger. Studien hierzu sind aufgrund der hohen Kosten bei schlechter Erlössituation ebenso wenig zu erwarten wie bei den medikamentenbeschichteten Devices.

In der SAMMPRIS-Studie und anderen Studien fand sich eine höhere Rate symptomatischer Schlaganfälle bei Eingriffen in der hinteren Zirkulation, insbesondere im Versorgungsgebiet der A. basilaris [40] [41] [42] [43], die nicht auf die Art der verwendeten Stents zurückgeführt werden konnten. Vielmehr wird als mögliche Erklärung der höheren Schlaganfallrate ein Verschluss von Perforatoren durch die im Rahmen der Ballondilatation vor den Perforator-Abgang dislozierten und hineingedrückten atheromatösen Plaque postuliert (sog. „snow-plowing-effect“). Damit ließe sich die höhere Rate an periprozeduralen ischämischen Schlaganfällen erklären.

Medikamentenbeschichtete Ballons und Stents

Weder medikamentenbeschichtete Ballons noch Stents wurden bisher in randomisierten Studien bei Patienten mit ICAS untersucht. Paclitaxel- und Sirolimus-beschichtete Stents wurden für Koronarstenosen entwickelt und zeigten im Vergleich zu unbeschichteten Stents verbesserte Re-Vaskularisations-Raten sowie weniger In-Stent-Thrombosen [44] [45]. Beide Substanzen haben einen antiproliferativen Wirkmechanismus, der die Migration und die Proliferation endothelialer Muskelzellen und damit neointimale Hyperplasien reduziert [46].

Fallserien konnten die technische Machbarkeit und guten Ergebnisse hinsichtlich der angiografischen Rezidiv-Raten auch bei ICAS zeigen [47] [48]. In einem retrospektiven Vergleich zeigte der Paclitaxel-beschichtete Elutax DEB (drug eluting balloon) (Aachen Resonance, Aachen, Germany) sogar eine deutliche Überlegenheit gegenüber dem Wingspan-Stent hinsichtlich der klinischen Rezidiv- und der angiografischen Re-Stenose-Rate [49]. In einem retrospektiven Vergleich zweier beschichteter Stents (drug eluting stents, DES) konnte bei 100 erfolgreichen Prozeduren eine mit 3,6 % geringe Re-Stenose-Rate gezeigt werden, wobei diese ausschließlich nach Behandlung mit dem Zotarolimus-beschichteten Resolute Integrity^TM (Medtronic Inc., Santa Rosa, CA, USA) und in keinem einzigen Fall bei Verwendung des Paclitaxel-beschichteten Taxus Element^TM (Boston Scientific Corporation, Natick, MA, USA) auftraten. Die periprozedurale Komplikationsrate betrug 9,9 % und 3,0 % für permanente Behinderung [50]. Weder medikamentenbeschichtete Ballons noch Stents wurden bisher in randomisierten Studien bei Patienten mit ICAS untersucht.

Prämedikation und Nachsorge

Für elektive Prozeduren sollten alle Patienten mit einer doppelten TFH mit ASS und Clopidogrel oder einem anderen ADP-Rezeptor-Antagonisten (siehe oben) vorbereitet sein. Zum Ausschluss einer Clopidogrel-Resistenz wird in vielen Kliniken vor Implantation eines Stents eine Thrombozyten-Funktions-Testung eingesetzt.

Unmittelbar postprozedural ist eine Überwachung auf der Stroke-Unit oder Intensivstation mit arterieller Druckmessung und engmaschiger Blutdrucküberwachung zur Vermeidung von Hyperperfusionsblutungen erforderlich.

Im Anschluss an eine Stentimplantation wird die doppelte TFH in der Regel für 3 Monate fortgeführt, um dann in eine lebenslange TFH-Monotherapie mit ASS überzugehen.

Nach alleiniger PTA sollte eine doppelte TFH für mindestens 1 Monat erfolgen, da auch ohne Stentimplantation zunächst von einer erhöhten Thrombogenität des durch die Angioplastie verletzten Endothels auszugehen ist. Eine sinnvolle Follow-Up-Untersuchung wäre z. B. die schnittbilddiagnostische und/oder transkraniell doppler-/duplexsonografische Kontrolle nach 3 bis 6 Monaten. Hier sollte die präinterventionelle bildgebende Methode verwendet werden, da nur so ein aussagekräftiger Vergleich mit dem Ausgangsbefund erfolgen kann.

Nach Stent-PTA sollte mindestens 1-malig eine Katheter-angiografische Kontrolle erfolgen, da die meisten Stents sowohl in der CTA als auch in der MRA Artefakte verursachen. CT-angiografisch können aufgrund deutlich geringerer Artefakte die Acclino- und Credo-Stents (Acandis, Pforzheim, Deutschland) ausreichend beurteilt werden. Im Falle asymptomatischer Rezidiv-Stenosen hilft die MR- oder CT-Perfusion bei der Einschätzung einer möglichen hämodynamischen Relevanz für die weitere Planung der Therapie und der Kontrollintervalle.

Zukünftige Entwicklungen

Ein Ansatz zur Vermeidung von Perforator-Infarkten ist die Unterdimensionierung des PTA-Ballons unter der Vorstellung, hierdurch das Risiko des „Snow-plowing-Effekts“ zu mindern; andere Konzepte liegen nicht vor, sodass bislang nur die Identifizierung von Hochrisiko-Patienten schwere Komplikationen vermeiden kann. Andere typische Komplikationen wie peri-interventionelle Blutungen durch Drahtperforationen können demgegenüber durch erfahrenere Interventionalisten und technische Innovationen zur Vermeidung von Wechselmanövern mit Doppellumen-Ballon-Systemen vermindert werden. Die Autoren der WEAVE-Registerstudie geben als Erklärung ihrer gegenüber SAMMPRIS deutlich geringeren Komplikationsrate mit dem Wingspan-System unter anderem die Erfahrung der beteiligten Interventionalisten an, die Kriterium bei der Auswahl der teilnehmenden Zentren war. Einen technischen Ansatz zur Vermeidung distaler Perforationen durch unkontrollierte Mikrodrahtbewegungen bei Wechselmanövern bietet der NeuroSpeed^®-Doppellumen-PTA-Ballon (Acandis, Pforzheim, Deutschland) [51]. Dieser ermöglicht nach erfolgter PTA die Stent-Zuführung durch das ursprünglich für den Mikrodraht genutzte Lumen. Der Stent kann auf diese Weise ohne weitere Drahtmanipulation im Rückzug aus dem Ballonkatheter freigesetzt werden. Die im Rahmen der ASSISTENT-Studie [52] anfangs zusammen mit einem selbstexpandierenden Stent (Credo^®, Acandis, Pforzheim, Deutschland) verwendete Version des NeuroSpeed-Ballonkatheters erwies sich in der hinteren Zirkulation und bei wenig elongiertem extra- und intrakraniellem Verlauf der A. carotis interna auch in der vorderen Zirkulation als gut navigierbar und zur Stent-Freisetzung geeignet. In schwierigen anatomischen Verhältnissen waren die Eigenschaften des Systems ungeeignet, sodass der Patienteneinschluss in die Studie bis zur Verfügbarkeit des weiterentwickelten Systems ausgesetzt und inzwischen wieder begonnen wurde.

In der ACUTE-Studie, ebenfalls initiiert durch die Firma Acandis, wird der NeuroSpeed-Ballon mit dem Credo-Stent zur Behandlung akut verschlossener intrakranieller Stenosen nach erfolgter Thrombektomie eingesetzt werden.

Kontroversen und Standpunkte der Fachgesellschaften

Die an der SAMMPRIS-Studie zum Teil heftige Kritik wurde von den Studienautoren zurückgewiesen [53] [54]; die Ergebnisse der Studie hatte in Deutschland das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) im Auftrag des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) zur Veröffentlichung einer Nutzenbewertung von Stents zur Behandlung symptomatischer intrakranieller Stenosen veranlasst (Rapid Report N14 - 01) [55]. Hierin stellte das IQWiG fest, dass „in der Gesamtschau ein Anhaltspunkt für einen Schaden der Stent-PTA im Vergleich zur rein medikamentösen Behandlung“ bestehe. Eine kritische Reaktion hierauf erfolgte in 2 gemeinsamen Kommentaren des Berufsverbandes der Neuroradiologen (BDNR), der Deutschen Gesellschaft für Neuroradiologie (DGNR), der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) und der Deutschen Schlaganfall-Gesellschaft (DSG) [56] [57], welche zumindest 2 Indikationen für den Einsatz von Stents zur Behandlung intrakranieller Stenosen klar befürworteten: Den Einsatz von Stents im Rahmen der Akutbehandlung eines intrakraniellen Gefäßverschlusses und bei Patienten mit unter medikamentöser Therapie progredienten Schlaganfallsymptomen, die durch eine hochgradige intrakranielle Stenose ausgelöst werden. Der G-BA entschied auf Grundlage des oben genannten IQWiG-Berichts am 15. September 2016, dass der Einsatz von Stents zur Behandlung intrakranieller Gefäßstenosen weitgehend von der Erstattung ausgeschlossen wird [58]. Unberührt vom Leistungsausschluss blieb demgemäß der Stent-Einsatz bei Patienten mit akutem Gefäßverschluss auf dem Boden einer hochgradigen intrakraniellen Stenose und bei Fehlen oder Versagen alternativer Therapiekonzepte sowie bei Patienten mit einem Stenose-Grad von ≥ 70 %, die nach einem Stenose-bedingten Infarkt trotz nachfolgender intensiver medikamentöser Therapie mindestens einen weiteren Infarkt erlitten haben. Patienten mit hämodynamischem Infarktmuster werden in der Gesamtbewertung des G-BA nicht als eine vom Leistungsausschluss unberührte Gruppe aufgeführt, da sie in die vorliegenden Studien nicht eingeschlossen worden waren. Demgegenüber geben die Berufsverbände und Fachgesellschaften in ihrer Stellungnahme zu bedenken, dass die Indikation zur Stent-Angioplastie auch bei hämodynamisch relevanten Gefäßverengungen ([Abb. 2]) eine sinnvolle und lebensrettende Maßnahme sein kann [57].

Abb. 2 Rezidivierende, unter doppelter Thrombozyten-Funktions-Hemmung symptomatische Stenose der linken A. cerebri media im M1-Segment. Die TOF-MR-Angiografie übertreibt den Stenose-Grad a und die CT-Angiografie b zeigt eine filiforme Stenose, deren hämodynamische Wirkung die CT-Perfusion c bestätigt (die CBF-Karte zeigt eine Minderperfusion im linken Mediastromgebiet). Die DSA bestätigt den Befund der CTA d. Es erfolgt die PTA mit einem 2,0/15mm-Ballon, der minimal unterdimensioniert ist, um die lentikulstriatären Perforatoren zu schonen und eine Gefäßverletzung zu vermeiden e. Implantation eines 3,5/15 mm großen selbstexpandierenden Stents von der Mediabifurkation bis an den Beginn des M1-Segments g.

Auch die US-amerikanische Food-and-Drug-Administration (FDA) hat den Einsatz des Wingspan-Stents nach SAMMPRIS stark eingeschränkt und nur für Patienten zugelassen, die alle folgenden 4 Kriterien erfüllen [59]:

• 70 – 99 %ige arteriosklerotische intrakranielle Stenose mit wiederholten Schlaganfällen,

• guter Funktionszustand mit einem Wert von 0 – 3 auf der modifizierten Rankin-Skala,

• ≥ 2 Schlaganfälle unter aggressiver medikamentöser Therapie und

• letzter Schlaganfall liegt > 7 Tage vor dem geplanten Stenting zurück.

Zusammenfassung

Es bedarf einer interdisziplinären klinisch begründeten Indikationsstellung für die endovaskuläre Behandlung intrakranieller arteriosklerotischer Stenosen. Die Ergebnisse der klinischen Studien haben gezeigt, dass der konservative Ansatz mit best medical treatment nach erstmaliger Symptomatik sinnvoll ist. Die negativen Ergebnisse der randomisierten Studien sollten aber nicht dazu führen, dass den Patienten die Methode vorenthalten wird, für die eine konservative Therapie nicht ausreicht. Es besteht Bedarf an weiteren Studien zur Identifizierung von Subgruppen, die z. B. aufgrund hämodynamischer Infarkte oder Non-Response auf intensivierte medikamentöse Therapie von einer endovaskulären Therapie profitieren.

Ballonmontierte und selbstexpandierende Stents können intrakraniell eingesetzt werden und Rezidiv-Stenosen können durch Verwendung medikamentenbeschichteter Ballons und Stents reduziert werden. In der Beschaffenheit des Materials liegen technisch-anatomisch bedingte Limitationen. Das Risiko von distalen Drahtperforationen durch Wechselmanöver könnte zukünftig durch die Verwendung von Doppellumen-Ballons verringert werden. Die Studien ASSISTENT und ACUTE werden den Einsatz des Credo-Stents bei intrakraniellen Stenosen untersuchen.

• References

• 1 Feigin VL, Forouzanfar MH, Krishnamurthi R. et al. Global and regional burden of stroke during 1990–2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2014; 383: 245-254
• 2 Wang Y, Zhao X, Liu L. et al. Prevlence and outcomes of symptomatic intracranial large artery stenoses and occlusions in China: the Chinese Intracranial Atherosclerosis (CICAS) Study. Stroke 2014; 45: 663-669
• 3 Suri MFK, Qiao Y, Ma X. et al. Prevalence of Intracranial Atherosclerotic Stenosis Using High-Resolution Magnetic Resonance Angiography in the General Population: The Atherosclerosis Risk in Communities Study. Stroke 2016; 47: 1187-1193
• 4 Caplan LR. Intracranial branch atheromatous disease: a neglected, understudied, and underused concept. Neurology 1989; 39: 1246-1250
• 5 Holmstedt CA, Turan TN, Chimowitz MI. Atherosclerotic intracranial arterial stenosis: risk factors, diagnosis, and treatment. Lancet Neurol 2013; 12: 1106-1114
• 6 Kim JS, Nah HW, Park SM. et al. Risk factors and stroke mechanisms in atherosclerotic stroke: intracranial compared with extracranial and anterior compared with posterior circulation disease. Stroke 2012; 43: 3313-3318
• 7 Kern R, Steinke W, Daffertshofer M. et al. Stroke recurrences in patients with symptomatic vs asymptomatic middle cerebral artery disease. Neurology 2005; 65: 859-864
• 8 Kasner SE, Chimowitz MI, Lynn MJ. et al. Predictors of Ischemic Stroke in the Territory of a Symptomatic Intracranial Arterial Stenosis. Circulation 2006; 113: 555-563
• 9 Mazighi M, Tanasescu R, Ducrocq X. et al. Prospective study of symptomatic atherothrombotic intracranial stenoses: the GESICA study. Neurology 2006; 66: 1187-1191
• 10 Powers WJ, Clarke WR, Grubb RL. et al. Extracranial-Intracranial Bypass Surgery for Stroke Prevention in Hemodynamic Cerebral Ischemia: The Carotid Occlusion Surgery Study: A Randomized Trial. JAMA J Am Med Assoc 2011; 306: 1983-1992
• 11 The SSYLVIA Study Investigators. Stenting of Symptomatic Atherosclerotic Lesions in the Vertebral or Intracranial Arteries (SSYLVIA): Study Results. Stroke 2004; 35: 1388-1392
• 12 Bose A, Hartmann M, Henkes H. et al. A Novel, Self-Expanding, Nitinol Stent in Medically Refractory Intracranial Atherosclerotic Stenoses: The Wingspan Study. Stroke 2007; 38: 1531-1537
• 13 Costalat V, Maldonado IL, Vendrell JF. et al. Endovascular treatment of symptomatic intracranial stenosis with the Wingspan stent system and Gateway PTA balloon: a multicenter series of 60 patients with acute and midterm results. J Neurosurg 2011; 115: 686-693
• 14 Costalat V, Maldonado IL, Zerlauth JB. et al. Endovascular treatment of symptomatic intracranial arterial stenosis: six-year experience in a single-center series of 42 consecutive patients with acute and mid-term results. Neurosurgery 2010; 67: 1505-1513 ; discussion 1513–1514
• 15 Gandini R, Chiaravalloti A, Pampana E. et al. Intracranial atheromatous disease treatment with the Wingspan stent system: evaluation of clinical, procedural outcome and restenosis rate in a single-center series of 21 consecutive patients with acute and mid-term results. Clin Neurol Neurosurg 2013; 115: 741-747
• 16 Chimowitz MI, Lynn MJ, Derdeyn CP. et al. Stenting versus aggressive medical therapy for intracranial arterial stenosis. N Engl J Med 2011; 365: 993-1003
• 17 Zaidat OO, Fitzsimmons BF, Woodward BK. et al. Effect of a Balloon-Expandable Intracranial Stent vs Medical Therapy on Risk of Stroke in Patients With Symptomatic Intracranial Stenosis: The VISSIT Randomized Clinical Trial. JAMA 2015; 313: 1240
• 18 Alexander M. WEAVE: Positive Phase 4 Results for Intracranial Stenting. Int. Stroke Conf. ISC 2018 Late-Break. Abstr. 13 Present. January 25 2018o. J.
• 19 Genton E, Barnett HJ, Fields WS. et al. XIV. Cerebral ischemia: the role of thrombosis and of antithrombotic therapy. Study group on antithrombotic therapy. Stroke 1977; 8: 150-175
• 20 Chimowitz MI, Lynn MJ, Howlett-Smith H. et al. Comparison of warfarin and aspirin for symptomatic intracranial arterial stenosis. N Engl J Med 2005; 352: 1305-1316
• 21 Jung JM, Kang DW, Yu KH. et al. Predictors of Recurrent Stroke in Patients With Symptomatic Intracranial Arterial Stenosis. Stroke 2012; 43: 2785-2787
• 22 Markus HS, Droste DW, Kaps M. et al. Dual Antiplatelet Therapy With Clopidogrel and Aspirin in Symptomatic Carotid Stenosis Evaluated Using Doppler Embolic Signal Detection: The Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis (CARESS) Trial. Circulation 2005; 111: 2233-2240
• 23 Fox KAA, Mehta SR, Peters R. et al. Benefits and Risks of the Combination of Clopidogrel and Aspirin in Patients Undergoing Surgical Revascularization for Non–ST-Elevation Acute Coronary Syndrome: The Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events (CURE) Trial. Circulation 2004; 110: 1202-1208
• 24 Steinhubl SR, Berger PB, Iii JTM. et al. Early and Sustained Dual Oral Antiplatelet Therapy Following Percutaneous Coronary Intervention: A Randomized Controlled Trial. JAMA 2002; 288: 2411-2420
• 25 Wang Y, Zhao X, Lin J. et al. Association Between CYP2C19 Loss-of-Function Allele Status and Efficacy of Clopidogrel for Risk Reduction Among Patients With Minor Stroke or Transient Ischemic Attack. JAMA 2016; 316: 70-78
• 26 Schömig A. Ticagrelor – Is There Need for a New Player in the Antiplatelet-Therapy Field?. N Engl J Med 2009; 361: 1108-1111
• 27 Johnston SC, Amarenco P, Albers GW. et al. Ticagrelor versus Aspirin in Acute Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med 2016; 375: 35-43
• 28 Efficacy and safety of ticagrelor versus aspirin in acute stroke or transient ischaemic attack of atherosclerotic origin: a subgroup analysis of SO... – PubMed – NCBI. o. J.
• 29 Akbari SH, Reynolds MR, Kadkhodayan Y. et al. Hemorrhagic complications after prasugrel (Effient) therapy for vascular neurointerventional procedures. J Neurointerventional Surg 2013; 5: 337-343
• 30 Kwon SU, Cho YJ, Koo JS. et al. Cilostazol Prevents the Progression of the Symptomatic Intracranial Arterial Stenosis: The Multicenter Double-Blind Placebo-Controlled Trial of Cilostazol in Symptomatic Intracranial Arterial Stenosis. Stroke 2005; 36: 782-786
• 31 Kwon SU, Hong KS, Kang DW. et al. Efficacy and safety of combination antiplatelet therapies in patients with symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis. Stroke 2011; 42: 2883-2890
• 32 Leung TW. Evolution of intracranial atherosclerotic disease under modern medical therapy. – PubMed – NCBI. o. J.
• 33 Nordmeyer H, Chapot R, Aycil A. et al. Angioplasty and Stenting of Intracranial Arterial Stenosis in Perforator-Bearing Segments: A Comparison Between the Anterior and the Posterior Circulation. Front Neurol 2018; 9: 533
• 34 Qureshi AI, Chaudhry SA, Siddiq F. et al. A randomized trial comparing primary angioplasty versus stent placement for symptomatic intracranial stenosis. J Vasc Interv Neurol 2013; 6: 34-41
• 35 Jiang WJ, Srivastava T, Gao F. et al. Perforator stroke after elective stenting of symptomatic intracranial stenosis. Neurology 2006; 66: 1868-1872
• 36 Aycil A, Weber R, Chapot R. et al. Comparison of periprocedural complications and long-term outcome of intracranial angioplasty alone or with stenting of perforator-bearing arteries in the anterior and posterior circulation. Eur Stroke J 2017; 2: 09-034
• 37 Park S, Kim JH, Kwak JK. et al. Intracranial stenting for severe symptomatic stenosis: self-expandable versus balloon-expandable stents. Interv Neuroradiol J Peritherapeutic Neuroradiol Surg Proced Relat Neurosci 2013; 19: 276-282
• 38 Vajda Z, Schmid E, Güthe T. et al. The modified Bose method for the endovascular treatment of intracranial atherosclerotic arterial stenoses using the Enterprise stent. Neurosurgery 2012; 70: 91-101 ; discussion 101
• 39 Jiang WJ, Cheng-Ching E, Abou-Chebl A. et al. Multicenter Analysis of Stenting in Symptomatic Intracranial Atherosclerosis. Neurosurgery 2012; 70: 25-31
• 40 Groschel K, Schnaudigel S, Pilgram SM. et al. A Systematic Review on Outcome After Stenting for Intracranial Atherosclerosis. Stroke 2009; 40: e340-e347
• 41 Jiang WJ, Du B, Hon SFK. et al. Do patients with basilar or vertebral artery stenosis have a higher stroke incidence poststenting?. J Neurointerventional Surg 2010; 2: 50-54
• 42 Derdeyn CP, Fiorella D, Lynn MJ. et al. Mechanisms of Stroke After Intracranial Angioplasty and Stenting in the SAMMPRIS Trial. Neurosurgery 2013; 72: 777-795
• 43 Li TX, Gao BL, Cai DY. et al. Wingspan Stenting for Severe Symptomatic Intracranial Atherosclerotic Stenosis in 433 Patients Treated at a Single Medical Center. PLoS ONE 2015; 10: e0139377
• 44 Di Lorenzo E, Sauro R, Varricchio A. et al. Benefits of drug-eluting stents as compared to bare metal stent in ST-segment elevation myocardial infarction: four year results of the PaclitAxel or Sirolimus-Eluting stent vs bare metal stent in primary angiOplasty (PASEO) randomized trial. Am Heart J 2009; 158: e43-e50
• 45 Stone GW, Lansky AJ, Pocock SJ. et al. Paclitaxel-eluting stents versus bare-metal stents in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2009; 360: 1946-1959
• 46 Costa MA, Simon DI. Molecular basis of restenosis and drug-eluting stents. Circulation 2005; 111: 2257-2273
• 47 Park S, Lee D, Chung WJ. et al. Long-term Outcomes of Drug-eluting Stents in Symptomatic Intracranial Stenosis. Neurointervention 2013; 8: 9-14
• 48 Qureshi AI, Kirmani JF, Hussein HM. et al. Early and intermediate-term outcomes with drug-eluting stents in high-risk patients with symptomatic intracranial stenosis. Neurosurgery 2006; 59: 1044-1051
• 49 Gruber P, Garcia-Esperon C, Berberat J. et al. Neuro Elutax SV drug-eluting balloon versus Wingspan stent system in symptomatic intracranial high-grade stenosis: a single-center experience. J NeuroInterventional Surg 2018;
• 50 Kurre W, Aguilar-Pérez M, Fischer S. et al. Solving the Issue of Restenosis After Stenting of Intracranial Stenoses: Experience with Two Thin-Strut Drug-Eluting Stents (DES)–Taxus Element^TM and Resolute Integrity^TM . Cardiovasc Intervent Radiol 2015; 38: 583-591
• 51 Möhlenbruch MA, Pfaff J, Herweh C. et al. One-pass endovascular treatment of intracranial atherosclerotic stenosis with a novel PTA balloon and self-expanding microstent. Neuroradiology 2016; 58: 893-899
• 52 Thomalla G. ASSISTENT – Register: Ein Zwischenstand – Technische Herausforderungen und klinische Relevanz. o. J.
• 53 Abou-Chebl A, Steinmetz H. Critique of „Stenting Versus Aggressive Medical Therapy for Intracranial Arterial Stenosis“ by Chimowitz et al. in the New England Journal of Medicine. Stroke 2012; 43: 616-620
• 54 Chimowitz MI, Fiorella D, Derdeyn CP. et al. Response to Critique of the Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis (SAMMPRIS) Trial by Abou-Chebl and Steinmetz. Stroke 2012; 43: 2806-2809
• 55 IQWiG. Rapid Report N14-01, o. J.
• 56 Fiehler J. Studies in Intracranial Stenting: We Must Not Retire from the Game of Science. Clin Neuroradiol 2014; 24: 309-311
• 57 Kurre W, Berlis A, Diener HC. et al. IQWiG Arbeitspapier GA15-02: „Stents zur Behandlung intrakranieller Stenosen: VISSIT Studie und Akutbehandlung in Deutschland“. Clin Neuroradiol 2015; 25: 445-449
• 58 G-BA. Einsatz von Stents zur Behandlung intrakranieller Gefäßstenosen weitgehend ausgeschlossen – Gemeinsamer Bundesausschuss. o. J.
• 59 FDA. Food and Drug Administration. FDA safety communication: narrowed indications for use for the Wingspan Stent System. August 8, 2012. o. J.