Rheumatologie und Hepatologie: Diagnostik und Therapie von autoimmunen Lebererkrankungen

Schlüsselwörter

Autoimmune Hepatitis - Primär biliäre Cholangitis - Primär sklerosierende Cholangitis

Key words

primary sclerosing cholangitis - primary biliary cholangitis - autoimmune hepatitis

Einleitung und Inzidenzen

Unter autoimmunen Lebererkrankungen werden im klassischen Sinne 3 verschiedene Entitäten, die Autoimmune Hepatitis (AIH), die Primär biliäre Cholangitis (PBC) und die Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) verstanden. Gemeinsam ist allen 3 Erkrankungen, dass sie eine chronischen Verlauf haben und im Endstadium zu einer Zirrhose mit den entsprechenden Komplikationen, wie Aszites und Ösophagusvarizenblutung, fortschreiten können. Eine rechtzeitige Diagnosestellung und eine entsprechende Therapie ist daher unabdingbar, um das Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern.

Die jährliche Inzidenzen pro 100 000 Einwohner der Erkrankungen betragen 1,9 für die AIH, 1,6 für die PBC und 1,3 für die PSC [1] [2]. Die Prävalenz von AIH (16,9/100 000) und PBC (14,6/100 000) sind etwa doppelt so hoch im Vergleich zur PSC (8,5/100 000) [1] [2]. Die Daten beruhen auf einer nordeuropäischen Studie. Es wird angenommen, dass die Inzidenzen und Prävalenzen in Mitteleuropa vergleichbar sind. Die wesentlichen Charakteristika der einzelnen Erkrankungen sind vergleichend in [Tab. 1] wiedergeben.

Tab. 1 Vergleichende Darstellung der wichtigsten Merkmale der autoimmunen Lebererkrankungen (hervorgehoben sind die markanten Merkmale).

	Autoimmune Hepatitis	Primär biliäre Cholangitis	Primär sklerosierende Cholangitis
Charkterisierung	Chronische Lebererkrankung mit histologischer interface Hepatitis	Chronisch inflammatorische autoimmune cholestatische Lebererkrankung	chronische, cholestatische Lebererkrankung mit inflammatorischer und fibrotischer Affektion der Gallengänge
Frauen betroffen	60%	90%	40%
Auftreten in Kindheit	+	−	+
HLA B8, DR3 oder DR4	+++	(+)	+
Assoziation zu CED	(+)	(+)	+++
Dominates Immunglobulin	IgG	IgM	(IgG)
Veränderung der Gallenwege	−	−	+++
Autoantikörper	ANA, LKM-1, SMA	AMA	(pANCA)
Standardtherapie	Prednisolon, Azathioprin	Ursodesoxycholsäure	Dilatation Gallengangstenosen

Im Folgenden fokusiert die Übersichtarbeit auf die Diagnostik und die therapeutischen Optionen, wobei die einzelnen Entitäten separat behandelt werden.

Diagnostik

Autoimmune Hepatitis

Die klinischen Symptome der Autoimmunen Hepatitis sind häufig unspezifisch [3]. Diese unspezifischen Symptome beinhalten im Wesentlichen Fatigue und Arthralgien. Falls zur Diagnosestellung bereits eine Leberzirrhose vorliegt, können entsprechende klinische Zeichen zusätzlich vorhanden sein. Dazu zählen Leberhautzeichen, Ikterus, Zeichen der hepatischen Enzephalopathie mit Desorientiertheit oder Verwirrtheit und Aszites. Eine Zirrhose liegt etwa bei einem Drittel der Patienten zur Diagnosestellung vor. Etwa ein Viertel der Autoimmunen Hepatitiden verlaufen zur Diagnosestellung als akute Hepatitis [4] [5].

Laborchemisch zeigen sich in erster Linie eine Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase (ASAT) und der Alanin-Aminotransferase (ALAT) als Ausdruck des Vorliegens einer Hepatitis [6]. Die Erhöhung des Immunglobulin G (IgG) ohne gleichzeitiges Vorhandensein einer Zirrhose ist eine Wesentlicher und sensitiver Marker in der Diagnostik der AIH [7] [8]. Die Autoantikörperdiagnostik ist der zweite wesentliche Bestandteil der Diagnosestellung bei Patienten mit Autoimmuner Hepatitis und definiert die 2 Haupttypen: AIH 1 (90% aller AIH) und AIH 2 (10% aller AIH). Antinukleäre Antiköper (ANA; etwa 75% bei AIH 1), Antikörper gegen glatte Muskeln (anti-smooth muscle Antikörper; SMA; etwa 75% bei AIH 1), Antikörper gegen Leber-Niere-Mikrosomen (Anti-LKM-1; etwa 65% bei AIH 2), Antikörper gegen Leber-Cysosol- Protein 1 (anti-LC1; etwa 50% bei AIH 2) und Antikörper gegen lösliches Leberantigen (anti-SLA; etwa 30% bei AIH) sind in unterschiedlichen Kombinationen in der Diagnosestellung der AIH vorhanden [3]. Der einzige krankheitsspezifische Antikörper ist der Anti-SL-Antikörper [3]. Allerdings sind weder die laborchemischen Veränderungen noch die Antikörperveränderungen beweisend für eine AIH. Zur Diagnosestellung ist daher weiterhin eine histologische Untersuchung notwendig und empfohlen [7] [9]. Zu den histologischen Veränderungen bei der Autoimmunen Hepatitis zählen u. a. eine Interface-Hepatitis, Rosettenbildung, Emperipolese, panazinäre Entzündung, plasmazellreiches Infiltrat, Degeneration von Hepatozyten mit Nekrosen und Regenerationsphänomene [10] [11]. Die Interface-Hepatitis ist ein Kernkriterium der histologischen Veränderungen bei AIH und typischerweise nachweisbar. Es finden sich lymphozytäre oder lymphoplasmazelluläre Infiltrate in den Portalfeldern, mit Übergreifen auf die Läppchen, ballonierte Hepatozyten und bzw. oder pyknotische Einzellnekrosen. Die panazinäre Entzündung bzw. Hepatitis ist typischerweise bei einem akuten Ausbruch einer AIH oder bei einem Rezidiv der AIH nach Absetzen der immunsupressiven Therapie vorhanden. Im revidierten Diagnosescore der IAIHG (International Autoimmune Hepatitis Group) werden für die histologischen Veränderungen Interface-Hepatitis, Plasmazellen und Rosettenbildung drei Punkte vergeben, bei Fehlen der Veränderungen bzw. bei Gallengangsveränderungen werden 5 bzw. 3 Punkte abgezogen [9]. In dem vereinfachten AIH-Score werden die histologischen Veränderungen nur als AIH-typisch bei gleichzeitigem Vorhandensein von Interface-Hepatitis, Emperipolese und Rosettenblidung gewertet, histologische Veränderungen mit lymphozytärem Infiltrat im Sinne einer chronischen Hepatitis wird als vereinbar mit AIH gewertet [7]. Alle anderen histologischen Veränderungen werden als atypische Veränderungen bewertet. Tatsächlich sind alle diese histologischen Veränderungen nicht spezifisch und auch bei anderen entzündlichen Lebererkrankungen, wie medikamentöser Schädigung (DILI- Drug induced liver injury) oder viraler Hepatitis vorhanden [3].

In der Zusammenschau kann die Diagnose der Autoimmunen Hepatits nur in Kombination aus klinischen, laborchemischen (inklusive Autoantikörpern) und histologischen Veränderungen gestellt werden. Zur Vereinfachung der Diagnosestellung sind daher Scoringsysteme etabliert worden. Diese können die Diagnosestellung unterstützen, wobei die Sensitivität und Spezifität der beiden etablierten Scoresysteme vergleichbar sind. Insbesondere der vereinfachte AIH-score (simplified AIH-score) kann in der Praxis die Diagnosestellung unterstützen, da einige wenige Parameter einfließen ([Tab. 2]) [7]. Der weiterhin existierende IAHG–Score ([Tab. 2]) ist demgegenüber deutlich aufwendiger und in der Praxis schlecht anwendbar [9]. Die Sensitivität und Spezifität beider Scoresysteme ist im Wesentlichen vergleichbar [12].

Tab. 2 Gegenüberstellung der beiden etablierten Scoringsysteme der AIH.

Score der Internationalen Autoimmunen Hepatitis Gruppe [9]		Verkürzter AIH-Diagnose-Score [44]
Variable	Punkte	Variable und cut-off	Punkte
Geschlecht weiblich	+2	ANA oder SMA ≥1:401	1
AP:ASAT Ratio		ANA oder SMA ≥1:801	2
▪ > 3	−2
▪ > 1,5	+2
y-Globulin oder IgG über Normwert		oder LKM ≥1:401
▪ > 2-fach	+3
▪ 1,5 bis 2-fach	+2
▪ 1 bis 1,5-fach	+1
Autoantikörper (ANA, SMA oder LKM1)		oder SLA/LP positiv1
▪ > 1:80	+3
▪ 1:80	+2
▪ 1:40	+1
▪ < 1:40	0
AMA>1:40	−4	IgG
		▪ > Normwert	1
		▪ > 1,1x Normwert	2
Virale Hepatitis (HBsAG, anti-HCV)		Leberhistologie : passend zu AIH
▪ positiv	−3	▪ AIH-typisch	1
▪ negativ	+3		2
Medikamentenanamnese		Ausschluss einer viralen Hepatitis	2
▪ positiv	−4
▪ negativ	+1
Alkoholkonsum
▪ < 25 g/d	+2
▪ > 60 g/d	−2
Andere Autoantikörper (Anti-	+2
SLA/LP, LC1, Actin, pANCA)
HLA-DR3 oder –DR4	+1
Andere
Autoimmunerkrankungen (Patient oder Familie)	+2
Leberhistologie
▪ Interface-Hepatitis	+3
▪ Lymphoplasmazelluläres	+1
Infiltrat
▪ Rosetten	+1
▪ keine der obrigen Veränderungen	−5
: Gallengangveränderungen	−3
▪ Andere Veränderungen	−3
Therapieerfolg:
▪ vollständig	+2
▪ Rezidiv nach Absetzen	+3
Diagnose einer AIH		Diagnose einer AIH
▪ definitive AIH	>15	▪ definitive AIH	≥7
▪ wahrscheinliche AIH	10–15	▪ wahrscheinliche AIH	≥6
Nach Therapie
▪ definitive AIH	>17
▪ wahrscheinliche AIH	12–17

¹maximale Punktzahl für alle Antikörper: 2

Eine Reihe von immunvermittelten Erkrankungen zeigen eine Assoziation zur AIH. Bei etwa 20% der Patienten mit AIH besteht gleichzeitig eine Autoimmunthyreoidits ([Tab. 3]), sodass bei Erstdiagnose einer AIH die Bestimmung des TSH empfohlen wird [12]. Weiterhin ist das Risiko einer gleichzeitigen Erkrankung an einer Rheumatoiden Arthritis, eines systemischen Lupus erythematodes oder eines Sjögren-Syndrom im Vergleich zur Normalbevölkerung bei Patienten mit AIH erhöht. Beispielsweise weisen ein Drittel der Patienten mit einer AIH gleichzeitig Antikörper gegen dsDNA auf ([Tab. 3]) [13]. Insgesamt leiden etwa 30–40% der Patienten mit AIH an Arthralgien, eine Auflistung entsprechender assoziierter Erkrankungen ist in [Tab. 3] aufgelistet.

Tab. 3 Mit der Autoimmunhepatitis assoziiert Erkrankungen mit den entsprechenden Häufigkeiten (aus (12) ).

Erkrankung	Häufigkeit (in Prozent)
Autoimmun-Thyreoiditis (Hashimoto)	10–23
Colitis ulcerosa	1–8
Rheumatoide Arthritis	2–8
Sjögren-Syndrom	1–15
Zöliakie	1–2
Systemische Lupus erythematodes	1–13
Diabetes mellitus Typ 1	1–9
Multiple Sklerose	1
Polymyalgia rheumatica	1
Vitiligo	2
Primär biliäre Cholangitis	4–14
Primär sklerosierende Cholangitis	2–8
Mixed connective tissue disease	2,5
Psoriasis	3
Autoimmun-hämolytische Anämie	Fallberichte
Idiopathische thrombozytopenische Purpura	Fallberichte
Perniziöse Anämie	Fallberichte
Progressive Systemsklerose	Fallberichte
Leukozytoklastische Vaskulitis	Fallberichte
Glomerulonephritis	Fallberichte
Perikarditis und Myokarditis	Fallberichte
Febrile Pannikulitis	Fallberichte
Lichen ruber	Fallberichte
Uveitis	Fallberichte
Behcet	Fallberichte
Fibrosierende Alveolitis	Fallberichte
Alopezia areata	Fallberichte
Nageldystrophie	Fallberichte
Pyoderma gangraenosum	Fallberichte
Mononeuritis multiplex	Fallberichte

Primär billiäre Cholangitis

Die klinischen Symptome der primär biliären Cholangitis (PBC) sind Fatigue, Pruritus und Ikterus [14]. Weiterhin wird bei Patienten mit PBC häufiger eine Sicca-Symptomatik diagnostiziert [15] [16]. Allerdings sind die meisten Patienten asymptomatisch und fallen durch Veränderungen der laborchemischen Parameter auf. Klassischerweise betreffen die laborchemischen Veränderungen die y-Glutamyltranspeptidase (y-GT) und die alkalische Phosphatase (AP) [12]. Zudem werden häufig erhöhte Werte der Immunglobulin M gemessen. Als Grenzwerte zum Start eines diagnostischen Abklärung werden im Allgemeinen eine Erhöhung der AP mehr als 1,5-fach und der y-GT größer als 3-fach empfohlen. Die Diagnose wird im Wesentlichen durch die Bestimmung der Autoantikörper gestellt. Dabei nimmt die Bestimmung der antimitochondralen Antikörper (AMA) mit einer Sensitvität von mehr als 95% eine Sonderstellung ein [17]. Weitere positive Autoantikörper bei PBC sind Antikörper gegen das lösliche Kernkörperchenprotein Sp100 (Anti-Sp 100) und Antikörper gegen das nukleäre Glykoprotein 210 (anti-Gp210), allerdings mit deutlich niedriger Sensitivität [18]. Bei Vorliegen einer klassischen Kombination aus Klinik, laborchemischen und Antikörperveränderungen ist eine histologische Untersuchung für die Diagnosestellung verzichtbar [12].

Die zahlreichen Differenzialdiagnosen der PBC sind in [Tab. 4] zusammengefasst. Als eine der ersten Maßnahmen sollte im Rahmen der differenzialdiagnostischen Abklärung eine Ultraschalluntersuchung zum Ausschluß einer extrahepatischen Cholestase durchgeführt werden [12].

Tab. 4 Differenzialdiagnosen der intrahepatischen und extrahepatischen Cholestase bei Erwachsenen (adaptiert nach (14)).

Hepatozelluläre Cholestase	Cholangiozelluläre/biliäre Cholestase
Alkoholische Steatohepatitis	Primär biliäre Cholangitis
Nicht-alkoholische Steatohepatitis	Primär sklerosierende Cholangitis
Amyloidose	IgG4-assoziierte Cholangitis
Sarkoidose	Sekundär sklerosierende Cholangitis (z. B. Choledocholithiasis, Schock, Polytrauma, Vaskulitis, AIDS)
Medikamentös-toxische Schädigung (DILI)	Mukoviszidose
Genetische Erkrankungen (z. B. Benigne rekurrente intrahepatische Cholestase Typ 1–3; Progressiv familiäre intrahepatische Cholestase Typ 1–3)	Medikamentös-toxische Schädigung (DILI)
Maligne Infiltration	Von Meyenburg-Komplex
Noduläre regenerative Hyperplasie	Caroli-Syndrom
Paraneoplastisch (z. B. Hodgkin Lymphom)	Graft-versus-Host Abstoßung
Sepsis	Idiopathische Ductopenie
Budd-Chiari-Syndrom	Langerhans-Zellhistiozytose
Sinusoidale Obstruktionssyndrom (SOS)
Virale Hepatitis

Wie oben erwähnt, sollte nur in unklaren Fällen eine histologische Sicherung durchgeführt werden. Die histologischen Stadien werden nach dem Grad der Gallengangsveränderungen, der Entzündung und der Fibrose eingeteilt und anhand dieser Kriterien in 4 Stadien (nach Ludwig und Scheuer) unterteilt [19] [20] [21]. Aufgrund der nicht uniformen Verteilung der Veränderungen in der Leber können Gallengangsveränderungen, Entzündung und Fibrose auch gleichzeitig in einer Biopsie vorkommen. Das Vorliegen einer fokalen Gallengangobliteration mit Granulomen im Sinne einer floriden Gangschädigung wird als pathognomisch angesehen.

Durch Messung der Lebersteifigkeit besteht seit einigen Jahren die Möglichkeit der nicht-invasiven Diagnosestellung der Zirrhose [22] [23] [24]. Ein Steifigkeitswert von 9,6 kPa oder mehr wird dabei im Allgemeinen als beweisend für das Vorliegen einer Zirrhose bei PBC angesehen [22]. Damit verbunden ist ein 5-fach erhöhtes Risiko der Dekompensation, Lebertransplantation oder Tod. Die Progression der Steifigkeit im Verlauf ist ein Surrogatmarker [22].

Primär sklerosierende Cholangitis

Entscheidend für die Diagnosestellung der primär sklerosierenden Cholangitis sind die bildgebenden Veränderungen der Gallenwege [12]. Diese Veränderungen sind charakterisiert durch multifokale Strikturen und segmentale Erweiterungen [25] [26]. Heutzutage gilt die Magnetresonanz-Cholangiopankreatikografie (MRCP) als bildgebende Methode der Wahl zur Diagnosestellung [25] [26]. Die Sensitivität wird mit über 80%, die Spezifität mit über 85% angegeben. Zudem müssen andere Ursachen der Gallenwegsstauung bzw. -veränderungen ausgeschlossen werden. Obwohl der Ultraschall als alleinige Bildgebung zur Diagnosstellung eher nicht geeignet ist, wird die Durchführung eines Ultraschalls im Rahmen der differentialdiagnostischen Abklärung empfohlen ([Tab. 4]) [12]. Die klinischen Symptome der primär sklerosierenden Cholangitis sind unspezifisch mit Schmerzen im rechten oberen Quadranten des Abdomens, Pruritus, Fatigue, Gewichtsverlust und rezidivierende Fieberschübe [27] [28] [29]. Allerdings sind etwa nur die Hälfte der Patienten zur Diagnosestellung symptomatisch. Die laborchemischen Veränderungen sind charakterisiert durch die Erhöhung der Cholestaseparamter (y-GT und AP) und einer eher milden Erhöhung der Transaminasen (2–3 fach) [12] [30]. Weiterhin können bei Patienten mit PSC erhöhte Werte von Immunglobulin G (etwa 60% der Patienten) und Immunglobulin M (etwa 45% der Patienten) gefunden werden [30]. Die Veränderungen der Autoantikörper sind zur Diagnosestellung verzichtbar, da der Nachweis von perinukleären antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörpern (p-ANCA; 26–94%), antinukleären Antikörper (ANA; 8–77%) und Antikörper gegen glatte Muskeln (SMA; 0–83%) in den vorhandenen Studien sehr unterschiedlich angegeben wird [31]. Auch die histologischen Veränderungen sind nicht spezifisch. Es werden vier histologische Stadien unterschieden, wobei im initialen Stadium (Stadium 1) die histologischen Veränderungen auf den Portaltrakt mit portalen Ödemen, milder portaler Hepatitis, nicht-destruktiver Cholangitis mit Infiltration von Lymphozyten in die Gallengänge und Gallengansproliferation beschränkt bleibt. Im periportalen Stadium (Stadium 2) ist eine periportale Fibrose nachweisbar. Im septalen Stadium (Stadium 3) treten fibrotische Septen sowie Degeneration und Verschwinden von Gallengängen hinzu. Im Endstadium (Stadium 4) ist eine Zirrhose nachweisbar [30].

Eine Besonderheit der PSC im Gegensatz zu den anderen autoimmunen Lebererkrankungen ist die Assoziation zu chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Am häufigsten ist die Assoziation zwischen der Colitis ulcerosa und der PSC mit 80% der Fälle, die restlichen 20% verteilen sich auf den M.Crohn (10%) und die indeterminierte Form (10%) [27] [32] [33] [34]. Obwohl die CED in diesem Zusammenhang häufig mit einer asymptomatischen oder milden Verlaufsformen einhergeht, geht sie der PSC zeitlich häufig voraus [33] [35]. Es ist daher empfohlen, alle Patienten mit der Erstdiagnose einer PSC einer Koloskopie zur entsprechenden Diagnostik einer CED zu unterziehen [12]. Die Assoziation mit der Colitis ulcerosa erklärt auch das erhöhte Risiko zur Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms bei Patienten mit PSC [36] [37] [38]. Weiterhin haben Patienten mit PSC ein erhöhtes Risiko (jeweils im Vergleich zur Normalbevölkerung) für die Entwicklung von hepatobiliären Karzinomen (161-fache Erhöhung), Kolonkarzinomen (10-fache Erhöhung) und Pankreaskarzinomen (14-fache Erhöhung [26] [39]. Die Diagnose erfolgt im Wesentlichen über bildgebende Verfahren, eine ERCP mit Bürstenzytologie oder Biopsie und eine Cholangioskopie mit Biopsie sollte bei klinischer Indikation durchgeführt werden [26].

Therapie

Autoimmune Hepatitis

Die Therapie der Autoimmunen Hepatitis sollte in der Normalisierung der Transamminasen und der Immunglobulin G-Werte münden [6]. Eine zentrale Stellung in der Behandlung des akuten Schubs der AIH nimmt die Therapie mit Steroiden ein. Tatsächlich kann das Ansprechen auf die medikamentöse Therapie mit Steroiden als diagnostisches Kriterium verwendet werden, da im Allgemeinen von einem Ansprechen der Therapie ausgegangen wird [6] [40]. Als mögliche Erstlinientherapiestrategien kann einerseits eine Monotherapie mit Steroiden gefolgt von einer immunsuppressiven Therapie mit Azathioprin als langfristige Therapie und andererseits eine frühzeitige Kombination beider Therapien verfolgt werden [3] [9]. Die initiale Therapiedauer sollte nach momentanen Empfehlungen mindestens 3 Jahre bzw. 2 Jahre nach Normalisierung der Transaminasen, entsprechend einer biochemischen Remission, betragen [3]. Budenosid kann als nebenwirkungsärmer Alternative anstelle von Prednisolon eingesetzt werden, allerdings ist Budenosid nicht zur Behandlung von zirrhotischen Patienten zugelassen. Die Datenlage bezüglich einer Therapie mit Budenosid ist allerdings limitiert [41]. Die Beendigung der Dauertherapie kann, wie oben erwähnt, nach 3 bis 4 Jahren diskutiert werden. Allerdings ist hier nicht die biochemische, sondern die histologische Remission entscheidend [42] [43]. Ein Wiederauftreten der Autoimmunen Hepatitis ist sehr häufig (50–90%) und ereignet sich normalerweise in den ersten 12 Monaten nach Absetzen der Therapie [3].

Als Zweitlinientherapie wird am häufigsten Mycophenolat-Mofetil (MMF; 1,5–2g/Tag) eingesetzt. Allerdings existieren keine randomisierten Studien, sondern nur Fallberichte bzw. kleinere Serien, die die Wirksamkeit der Zweitlinientherapien dokumentieren [44] [45] [46]. Alternative medikamentöse Therapien, basierend auf kleineren Fallserien, können mit dem anti-CD20-Antikörper Rituximab (außerhalb der Zulassung) und den Tumornekrosefaktor alpha-(TNFa)-Inhibitor Infliximab (außerhalb der Zulassung) durchgeführt werden. Zudem existieren Fallberichte zu erfolgreichen Therapien mit Cyclosporin, Cyclophosphamid, Tacrolimus und Metotrexat [3] [6] [12]. Bei Patienten ohne ausreichendes Therapieansprechen sollte weiterhin die Möglichkeit einer Lebertransplantation geprüft werden.

Primär biliäre Cholangitis

Die anerkannte und mit randomisierten und placebokontrollierten Studien belegte Therapie der primär biliären Cholangitis ist die Therapie mit Ursodesoxycholsäure (UDCA; 13–15 mg/kgKG/d) [47] [48]. UDCA führt dabei zu einer Verbesserung der y-GT, der AP und des IgM. Die Effekte auf Begleitsymptome, wie Pruritus oder Fatigue, sind allerdings gering. Wenn die Therapie frühzeitig gestartet wird, verhindert eine Langzeittherapie eine histologische Progression [47]. Entsprechend der biochemischen und histologischen Verbesserung konnten Metaanalysen eine Verbesserung des Überlebens zeigen [49]. Das Ansprechen der UDCA-Therapie kann über verschiedene Kriterien bestimmt werden, wobei die häufigsten die Barcelona und Paris I und II Kriterien sind [48] [50] [51]. Hierbei wird im Wesentlichen das Ansprechen der biochemischen Parameter beurteilt.

Seit kurzem besteht die Möglichkeit der Therapie mit Obeticholsäure bei Patienten mit Therapieversagen auf die Standardtherapie und bei Patienten mit Unverträglichkeiten von UDCA. Obeticholsäure (OCA) ist eine semi-synthetische hydrophobische Gallensäure und bindet als Agonist an den Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) [52] [53]. Der FXR-Signalweg reguliert direkt die Gallensäuresekretion, -transport, -absorption und -detoxifikation. Die Wirkung von Obeticholsäure in der Behandlung der PBC wurde in der POISE-Studie untersucht [54]. In dieser placebokontrollierten randomisierten Studie wurden 217 Patienten untersucht. Etwa die Hälfte der mit OCA (5–10 mg: 46%; 10 mg: 47%) behandelten Patienten erreichten den primären Endpunkt (biochemische Verbesserung) verglichen mit 10% in der Placebogruppe (p<0,001) [54]. Die nicht-invasive Bestimmmung des Fibrosegehalts (FibroScan) der Leber war nicht unterschiedlich zwischen der Therapie- und der Placebogruppe. Allerdings hatten die Patienten in der Therapiegruppe signifikant mehr Nebenwirkungen, wobei Pruritus die führende Nebenwirkung war [54]. Daten zum Überleben wurden in der Studie allerdings nicht untersucht.

Eine weitere aktuelle Studie untersuchte die Therapie mit dem pan-PPAR Agonist Bezafibrat bei Patienten mit PBC und Therapieversagen auf Ursodesoxycholsäure [55]. In dieser randomisierten, doppel-blinden, placebokontrollierten Phase 3-Studie wurden Patienten mit der Standardtherapie Ursodesoxycholsäure weiterbehandelt. Zusätzlich wurde Bezafibrat (400 mg/Tag) oder Placebo verabreicht [55]. Das komplette biochemische Ansprechen wurde bei 31% der Patienten in der Therapiegruppe und bei keinem Patienten in der Plazebogruppe erreicht. Als Nebenwirkungen traten vermehrte Myalgien und erhöhte Kreatininwerte bei den Patienten in der Therapiegruppe auf [55].

Somit besteht heutzutage die Möglichkeit einer medikamentösen Therapie bei Patienten mit PBC und Nichtansprechen oder Nebenwirkungen auf die Standardtherpaie mit UDCA. Inwieweit die biochemischen Verbesserungen von OCA oder Bezafibrat auch zu einem besseren Überleben führen, bleibt allerdings unklar.

Primär sklerosierende Cholangitis

Im Gegensatz zu den anderen autoimmunen Lebererkrankungen gibt es keine etablierte medikamentösen Therapie der PSC [30]. Immunsuppressive Therapien haben bisher keine Wirksamkeit in der Behandlung der PSC gezeigt. Die Therapie mit UDCA ergab unterschiedliche Ergebnisse im Bezug auf Krankheitsverlauf der PSC und Verhinderung von Karzinomen, so dass keine allgemeine Therapieempfehlung gegeben werden kann [12] [30].

Die Therapie von dominaten Stenosen mittels endoskopisch retrograder Cholangiopankreatikografie (ERCP) geht mit einer Verbesserung des Überlebens und häufig mit Verbesserung des Pruritus und der biochemischen Parameter einher [26]. Als dominate Stenosen werden Stenosen>1,5 mm im Durchmesser in großen Gallenwegen und>1 mm im rechten und linken Subsegmenten klassifiziert [26]. Zur wirksamen Behandlung sind wiederholte Prozeduren notwendig, die Frequenz der Prozeduren und die optimale Methode sind unklar. Daher empfehlen die aktuellen Leitlinien bei der verwendeten Methode (Ballondilatation vs. Stenting) diese in Abhängigkeit der lokalen Expertise durchzuführen [12] [26]. Eine periprozeduale antibiotische Abschirmung sollte unabhängig von der angewendeten Methode durchgeführt werden [26].

Zusammenfassung

Als autoimmune Lebererkrankungen werden die Autoimmune Hepatitis, die Primär biliäre Cholangitis und die Primär sklerosierende Cholangitis zusammengefasst. Die Diagnostik besteht aus einer Kombination aus laborchemischen Veränderungen, Veränderungen von spezifischen Autoantikörpern bzw. aus bildgebenden Verfahren. Histologische Veränderungen sind in der Diagnosestellung der AIH notwendig, die Diagnosestellung der PBC und der PSC gelingt in der Mehrzahl der Fälle ohne Biopsie. Wichtig für alle autoimmunen Lebererkrankungen ist die Assoziation zu anderen Krankheitsbildern.

Das Behandlungsspektrum der autoimmunen Lebererkrankungen reicht von immunsuppressiver Therapie (AIH), über spezifische medikamentöse Therapie mit Beeinflussung der Gallensäurezusammensetzung (PBC) bis zu endoskopischen Interventionen an den Gallenwegen (PSC).

• Literatur

• 1 Boberg KM, Aadland E, Jahnsen J. et al. Incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, and autoimmune hepatitis in a Norwegian population. Scand J Gastroenterol 1998; 33: 99-103
• 2 Ngu JH, Bechly K, Chapman BA. et al. Population-based epidemiology study of autoimmune hepatitis: A disease of older women?. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2010; 25: 1681-1686
• 3 European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. Journal of Hepatology 2015; 63: 971-1004
• 4 Abe M, Mashiba T, Zeniya M. et al. Present status of autoimmune hepatitis in Japan: A nationwide survey. J Gastroenterol 2011; 46: 1136-1141
• 5 Takahashi H, Zeniya M. Acute presentation of autoimmune hepatitis: Does it exist? A published work review. Hepatol Res 2011; 41: 498-504
• 6 Manns MP, Lohse AW, Vergani D. Autoimmune hepatitis – Update 2015. Journal of Hepatology 2015; 62: S100-S111
• 7 Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ. et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology 2008; 48: 169-176
• 8 Muratori P, Granito A, Quarneti C. et al. Autoimmune hepatitis in Italy: the Bologna experience. Journal of Hepatology 2009; 50: 1210-1218
• 9 Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB. et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. Journal of Hepatology 1999; 31: 929-938
• 10 Czaja A. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2002; 36: 479-497
• 11 Czaja AJ, Carpenter HA. Sensitivity, specificity, and predictability of biopsy interpretations in chronic hepatitis. YGAST 1993; 105: 1824-1832
• 12 Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) (federführend), Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM), Deutsche M. Crohn/Colitis ulcerosa Vereinigung (DCCV), Deutsche Leberhilfe e.V., Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin (DEGUM), Deutsche Gesellschaft für Endoskopie und Bildgebende Verfahren (DGE-BV), et al. Practice guideline autoimmune liver diseases – AWMF-Reg.No. 021-27 Z Gastroenterol 2017; 55: 1135–1226
• 13 Czaja AJ, Morshed SA, Parveen S. et al. Antibodies to single-stranded and double-stranded DNA in antinuclear antibody-positive type 1-autoimmune hepatitis. Hepatology 1997; 26: 567-572
• 14 European Association for the Study of the Liver. Electronic address: [e-mail], European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. Journal of Hepatology 2017; 67: 145-172
• 15 Watt FE, James OFW, Jones DEJ. Patterns of autoimmunity in primary biliary cirrhosis patients and their families: A population-based cohort study. QJM. 2004; 97: 397-406
• 16 Mang FW, Michieletti P, O'Rourke K. et al. Primary biliary cirrhosis, sicca complex, and dysphagia. Dysphagia 1997; 12: 167-170
• 17 Vergani D, Alvarez F, Bianchi FB. et al. Liver autoimmune serology: A consensus statement from the committee for autoimmune serology of the International Autoimmune Hepatitis Group. Journal of Hepatology 2004; 41: 677-683
• 18 Liu H, Norman GL, Shums Z. et al. PBC screen: An IgG/IgA dual isotype ELISA detecting multiple mitochondrial and nuclear autoantibodies specific for primary biliary cirrhosis. J Autoimmun 2010; 35: 436-442
• 19 Ludwig J, Dickson ER, McDonald GS. Staging of chronic nonsuppurative destructive cholangitis (syndrome of primary biliary cirrhosis). Virchows Arch A Pathol Anat Histol 1978; 379: 103-112
• 20 Scheuer PJ. Ludwig Symposium on biliary disorders – part II. Pathologic features and evolution of primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis. Mayo Clin Proc 1998; 73: 179-183
• 21 Scheuer P. Primary biliary cirrhosis. Proc R Soc Med 1967; 60: 1257-1260
• 22 Corpechot C, Carrat F, Poujol-Robert A. et al. Noninvasive elastography-based assessment of liver fibrosis progression and prognosis in primary biliary cirrhosis. Hepatology 2012; 56: 198-208
• 23 Floreani A, Cazzagon N, Martines D. et al. Performance and utility of transient elastography and noninvasive markers of liver fibrosis in primary biliary cirrhosis. Dig Liver Dis 2011; 43: 887-892
• 24 Gómez-Dominguez E, Mendoza J, García-Buey L. et al. Transient elastography to assess hepatic fibrosis in primary biliary cirrhosis. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2008; 27: 441-447
• 25 Dave M, Elmunzer BJ, Dwamena BA. et al. Primary sclerosing cholangitis: meta-analysis of diagnostic performance of MR cholangiopancreatography. RY 2010; 256: 387-396
• 26 European Society of Gastrointestinal Endoscopy, European Association for the Study of the Liver. Electronic address: [e-mail], European Association for the Study of the Liver. Role of endoscopy in primary sclerosing cholangitis: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) and European Association for the Study of the Liver (EASL) Clinical Guideline. Journal of Hepatology 2017; 66: 1265-1281
• 27 Broomé U, Olsson R, Lööf L. et al. Natural history and prognostic factors in 305 Swedish patients with primary sclerosing cholangitis. Gut 1996; 38: 610-615
• 28 Lindkvist B, Benito de Valle M, Gullberg B. et al. Incidence and prevalence of primary sclerosing cholangitis in a defined adult population in Sweden. Hepatology 2010; 52: 571-577
• 29 Tischendorf JJW, Hecker H, Krüger M. et al. Characterization, outcome, and prognosis in 273 patients with primary sclerosing cholangitis: A single center study. The American Journal of Gastroenterology 2007; 102: 107-114
• 30 European Association for the Stud. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. Journal of Hepatology 2009; 51: 237-267
• 31 Hov J-R, Boberg KM, Karlsen TH. Autoantibodies in primary sclerosing cholangitis. WJG 2008; 14: 3781-3791
• 32 Chapman RW, Arborgh BA, Rhodes JM. et al. Primary sclerosing cholangitis: A review of its clinical features, cholangiography, and hepatic histology. Gut 1980; 21: 870-877
• 33 Fausa O, Schrumpf E, Elgjo K. Relationship of inflammatory bowel disease and primary sclerosing cholangitis. Semin Liver Dis 1991; 11: 31-39
• 34 Wiesner RH, Grambsch PM, Dickson ER. et al. Primary sclerosing cholangitis: Natural history, prognostic factors and survival analysis. Hepatology 1989; 10: 430-436
• 35 Loftus EV. PSC-IBD: A unique form of inflammatory bowel disease associated with primary sclerosing cholangitis. Gut 2005; 54: 91-96
• 36 Boonstra K, Weersma RK, van Erpecum KJ. et al. Population-based epidemiology, malignancy risk, and outcome of primary sclerosing cholangitis. Hepatology 2013; 58: 2045-2055
• 37 Claessen MMH, Vleggaar FP, Tytgat KMAJ. et al. High lifetime risk of cancer in primary sclerosing cholangitis. Journal of Hepatology 2009; 50: 158-164
• 38 Soetikno RM, Lin OS, Heidenreich PA. et al. Increased risk of colorectal neoplasia in patients with primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis: a meta-analysis. Gastrointestinal Endoscopy 2002; 56: 48-54
• 39 Weismüller TJ, Wedemeyer J, Kubicka S. et al. The challenges in primary sclerosing cholangitis – aetiopathogenesis, autoimmunity, management and malignancy. Journal of Hepatology 2008; 48 (Suppl. 01) S38-S57
• 40 Schramm C, Weiler-Normann C, Wiegard C. et al. Treatment response in patients with autoimmune hepatitis. Hepatology 2010; 52: 2247-2248
• 41 Manns MP, Woynarowski M, Kreisel W. et al. Budesonide induces remission more effectively than prednisone in a controlled trial of patients with autoimmune hepatitis. Gastroenterology 2010; 139: 1198-1206
• 42 Lüth S, Herkel J, Kanzler S. et al. Serologic markers compared with liver biopsy for monitoring disease activity in autoimmune hepatitis. J Clin Gastroenterol 2008; 42: 926-930
• 43 Czaja AJ, Wolf AM, Baggenstoss AH. Laboratory assessment of severe chronic active liver disease during and after corticosteroid therapy: Correlation of serum transaminase and gamma globulin levels with histologic features. YGAST 1981; 80: 687-692
• 44 Hennes EM, Oo YH, Schramm C. et al. Mycophenolate mofetil as second line therapy in autoimmune hepatitis?. The American Journal of Gastroenterology 2008; 103: 3063-3070
• 45 Hlivko JT, Shiffman ML, Stravitz RT. et al. A single center review of the use of mycophenolate mofetil in the treatment of autoimmune hepatitis. Clin. Gastroenterol. Hepatol 2008; 6: 1036-1040
• 46 Zachou K, Gatselis N, Papadamou G. et al. Mycophenolate for the treatment of autoimmune hepatitis: Prospective assessment of its efficacy and safety for induction and maintenance of remission in a large cohort of treatment-naïve patients. Journal of Hepatology 2011; 55: 636-646
• 47 Poupon RE, Lindor KD, Parés A. et al. Combined analysis of the effect of treatment with ursodeoxycholic acid on histologic progression in primary biliary cirrhosis. Journal of Hepatology 2003; 39: 12-16
• 48 Parés A, Caballería L, Rodés J. Excellent long-term survival in patients with primary biliary cirrhosis and biochemical response to ursodeoxycholic Acid. YGAST 2006; 130: 715-720
• 49 Rudic JS, Poropat G, Krstic MN. et al. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis. Cochrane Database Syst Rev 2012; 12: CD000551
• 50 Corpechot C, Abenavoli L, Rabahi N. et al. Biochemical response to ursodeoxycholic acid and long-term prognosis in primary biliary cirrhosis. Hepatology 2008; 48: 871-877
• 51 Corpechot C, Chazouillères O, Poupon R. Early primary biliary cirrhosis: Biochemical response to treatment and prediction of long-term outcome. Journal of Hepatology 2011; 55: 1361-1367
• 52 Schaap FG, Trauner M, Jansen PLM. Bile acid receptors as targets for drug development. Nature Reviews Gastroenterology &. Hepatology 2014; 11: 55-67
• 53 Gomez-Ospina N, Potter CJ, Xiao R. et al. Mutations in the nuclear bile acid receptor FXR cause progressive familial intrahepatic cholestasis. Nat Comms 2016; 7: 10713
• 54 Nevens F, Andreone P, Mazzella G. et al. A Placebo-Controlled Trial of Obeticholic Acid in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med 2016; 375: 631-643
• 55 Corpechot C, Chazouillères O, Rousseau A. et al. A Placebo-Controlled Trial of Bezafibrate in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med 2018; 378: 2171-2181