Methoden
Voraussetzung für die Teilnahme an der Studie, die 2015 durchgeführt wurde, war ein Alter ≥ 18 Jahre und eine Therapie mit Wachstumshormonen im Kindesalter. Für die Erhebung der Daten wurde der Fragebogen verwendet, der von der französischen Arbeitsgruppe von Professor Carel für eine Studie im Jahr 2001 entwickelt wurde [9]
[13]
[14]. Mit Erlaubnis von Carel wurden die Fragen von einer diplomierten Übersetzerin auf Deutsch übersetzt und anschließend von den Autoren auf Richtigkeit und Plausibilität überprüft. Der Papierfragebogen mit verschiedenen Fragenkomplexen hatte einen Umfang von 11 Seiten. Die Ergebnisse der Fragen zur „Lebenssituation“ wurden erst kürzlich publiziert [15]. Der Fragenkomplex „medizinische Betreuung“ beinhaltete Fragen nach aktuellen Gesundheitsproblemen, zu Arztkontakten, zu medizinischen Untersuchungen in den letzten 4 Jahren und zur aktuellen Hormonersatztherapie. An der Studie beteiligten sich 11 Zentren und die Turner-Syndrom-Vereinigung Deutschland e. V. (siehe Autoren der Arbeit). Im ersten Schritt wurden von jedem Zentrum, auch vom federführenden Zentrum in Erlangen, die Frauen mit UTS identifiziert, die die Voraussetzungen für die Studie erfüllten. Diese Zahl wurde an die Studienzentrale nach Erlangen gemeldet. In Erlangen wurden die notwendigen Unterlagen wie Informationsschreiben, Fragebogen, vorfrankierter und voradressierter Rückumschlag (Adresse Erlangen) für jeden Patienten in einem vorfrankierten Umschlag zusammengestellt und das Gesamtpaket wurde an das jeweilige Zentrum verschickt. Die Frauen wurden dann vom jeweiligen Zentrum angeschrieben. Der ausgefüllte Fragebogen sollte anonym, ohne Angabe des Absenders, in dem Rückumschlag nach Erlangen geschickt werden. Insgesamt wurden von den teilnehmenden Zentren 779 Frauen identifiziert und Unterlagen für 779 Frauen angefordert. Wir gehen davon aus, dass die 779 Fragebögen verschickt wurden. Von den Fragebögen kamen 176 zurück (Rücklaufquote 22,6 %). Davon konnten 130 Fragebögen (16,7 %) ausgewertet werden, wobei die einzelnen Fragenkomplexe nicht immer vollständig beantwortet wurden.
Die Untersuchung wurde von der Ethikkommission der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (Antrag-Nr.: 80-13 B) am 17.04.2013 genehmigt. Die Daten wurden anonymisiert erhoben. Die Frauen wurden nur nach Alter, Postleitzahl des Wohnortes und Mitgliedschaft in der Turner-Syndrom-Vereinigung Deutschland e. V. gefragt.
Die statistische Auswertung erfolgte durch die Fa. Anfomed GmbH in Möhrendorf. Die Auswertung der Fragebögen erfolgte deskriptiv und die Ergebnisse wurden als prozentualer Anteil/Häufigkeiten und, wenn anwendbar, als Mittelwert und Standardabweichung dargestellt. Für den prozentualen Anteil wurde, soweit sinnvoll, das 95 %-Konfidenzintervall nach Agresti-Coull berechnet. Statistische Vergleichsberechnungen mit Ermittlung von Wahrscheinlichkeiten wurden nicht durchgeführt, da es sich um eine explorative Vergleichsstudie zur Hypothesengenerierung handelt.
Ergebnisse
In der vorliegenden Studie konnten die Fragebögen von 130 Frauen mit UTS analysiert werden. Von den Frauen waren 20,5 % Mitglied in der Selbsthilfegruppe Turner-Syndrom-Vereinigung Deutschland e. V.
Die Frauen waren zum Zeitpunkt der Datenerhebung im Durchschnitt 24,0 ± 4,2 (SD) Jahre alt. Die jüngste Teilnehmerin war 18 Jahre, die älteste 35 Jahre alt. Der Median lag bei 23 Jahren. Die meisten Fragebögen kamen mit 35,4 % von Frauen aus Baden-Württemberg zurück, gefolgt von Bayern mit 20 %, Nordrhein-Westfalen mit 10 %, Schleswig-Holstein mit 7 %, Sachsen-Anhalt mit 6 % und Hessen mit 5 %. Danach kamen Niedersachsen, Rheinland-Pfalz und Sachsen mit je 3 %, Mecklenburg-Vorpommern mit 2 %, Hamburg mit 2 % sowie Berlin und Thüringen mit je 1 %.
Aktuelle Gesundheitsprobleme
Von den 130 Frauen gaben 79 Frauen (60,8 %, 95 %-KI 52,2–68,7 %) Gesundheitsprobleme an; von 51 Frauen (39,2 %, 95 %-KI 31,3–47,8 %) wurden keine Probleme berichtet. Bei der Frage nach den beteiligten Krankheitskomponenten wurde am häufigsten der HNO-Bereich mit 35 % (95 %-KI 25,8–46,5 %) genannt, danach folgte der Bereich Magen/Darm mit 28 % (95 %-KI 19,1–38,6 %), der kardiologische Bereich mit 22 % (95 %-KI 13,8–31,9 %), die Schilddrüse mit 19 % (95 %-KI 11,7–29,1 %) und der arterielle Bluthochdruck mit 16 % (95 %-KI 9,7–26,3 %). Am häufigsten wurden von den Frauen (40,5 %, 95 %-KI 30,4–51,5 %) 2 beteiligte Organsysteme angegeben.
Regelmäßige medizinische Betreuung im letzten Jahr (2014)
Die Frage wurde von 117 Frauen (90 %) beantwortet. Bei 1 einzigen Arzt waren 44 Frauen (37,6 %, 95 %-KI 29,4–46,7 %) in Betreuung; 49 Frauen (41,9 %, 95 %-KI 33,3–50,9 %) wurden von 2 Ärzten aus unterschiedlichen Fachdisziplinen betreut. 20 Frauen (17,1 %, 95 %-KI 11,3–25,0 %) gaben 3, 4 Frauen gaben 4 verschiedene beteiligte Fachärzte an (3,4 %, 95 %-KI 1,1–8,8 %). Am häufigsten wurde der Gynäkologe mit 80,3 % (95 %-KI 72,2–86,6 %), gefolgt vom Allgemeinarzt/Hausarzt mit 53,8 % (95 %-KI 44,8–62,2 %), der Erwachsenen-Endokrinologe mit 33,3 % (95 %-KI 25,4–42,3 %), der Kardiologe mit 6,8 % (95 %-KI 3,3–13,1 %), der pädiatrische Endokrinologe mit 4,3 % (95 %-KI 1,6–9,9 %) und der HNO-Arzt mit 3,4 % (95 %-KI 1,1–8,8 %) genannt ([Tab. 1]).
Tab. 1
Beteiligte Fachärzte (%) bei der Betreuung der Frauen mit UTS; Vergleich der deutschen Daten mit den Daten aus Frankreich, die 2009 publiziert wurden [9].
|
vorliegende Studie
|
Frankreich
|
|
Gynäkologe
|
80,3
|
53
|
|
Hausarzt/Allgemeinarzt
|
53,8
|
68
|
|
Erwachsenen-Endokrinologe
|
33,3
|
29
|
|
Kardiologe
|
6,8
|
–
|
|
HNO-Arzt
|
3,4
|
–
|
|
Kardiologe, HNO-Arzt + sonstige
|
–
|
10
|
|
pädiatrischer Endokrinologe
|
4,3
|
11
|
Durchgeführte medizinische Untersuchungen in den letzten 4 Jahren (Zeitraum 2011–2014)
Hier machten 123 Frauen (94,6 %) mindestens 1 Angabe zu den Untersuchungen Blutdruckmessung, Blutzucker, Blutfette, Leberwerte, Schilddrüsenhormone, Echokardiografie und Audiogramm. Bei 10 Frauen erfolgte nach ihrer Erinnerung nur 1 dieser Untersuchungen (8,13 %, 95 %-KI 4,3–14,5 %), bei 20 Frauen 2 (16,3 %, 95 %-KI 10,7–23,9 %), bei 26 Frauen 3 (21,1 %, 95 %-KI 14,8–29,2 %), bei 21 Frauen 4 (17,1 %, 95 %-KI 11,4–24,8 %), bei 16 Frauen 5 (13,0 %, 95 %-KI 8,1–20,2 %), bei 18 Frauen 6 (14,6 %, 95 %-KI 9,4–22,0 %) und bei 12 Frauen wurden alle 7 Untersuchungen (9,76 %, 95 %-KI 5,5–16,4 %) durchgeführt. Der Blutdruck wurde in diesem Zeitraum bei 85 % (95 %-KI 78,2–90,5 %), der Blutzucker bei 47 % (95 %-KI 38,6–55,5 %), die Blutfette bei 41 % (95 %-KI 33,4–50,1 %), die Leberwerte bei 46 % (95 %-KI 37,8–54,7 %) und die Schilddrüsenhormone bei 44 % (95 %-KI 35,6–52,4 %) der Frauen gemessen. Eine Echokardiografie und ein Audiogramm wurden bei 52 % (95 %-KI 43,8–60,7 %) bzw. 35 % (95 %-KI 27,7–43,9 %) der betroffenen Frauen durchgeführt ([Tab. 2]).
Tab. 2
Anzahl der in einem Zeitraum von 4 Jahren mindestens 1-mal im Jahr durchgeführten medizinischen Untersuchungen (%); Vergleich der deutschen Daten mit den Daten aus Frankreich, die 2009 publiziert wurden [9].
|
durchgeführte Untersuchungen
|
vorliegende Studie
|
Frankreich
|
|
Blutfette
|
41
|
68
|
|
Blutdruck
|
85
|
62
|
|
Blutzucker
|
47
|
54
|
|
Schilddrüse
|
44
|
36
|
|
Leberwerte
|
46
|
16
|
|
Audiometrie
|
35
|
17
|
|
Herz-Echo
|
52
|
21
|
|
alle aufgeführten Untersuchungen
|
9,8
|
3,5
|
Hormonersatztherapie
Die Frage wurde von 128 Frauen (98,4 %) beantwortet. Bei 103 Frauen erfolgte eine Hormonersatztherapie (80,5 %, 95 %-KI 72,7–86,5 %), 25 Frauen (19,5 %, 95 %-KI 13,5–27,3 %) hatten keine Therapie. Von den Frauen mit Hormonersatztherapie machten 85 Frauen (82,5 %) in einem Freitextfeld Angaben zur jeweiligen Therapie. Am häufigsten wurden orale Kombinationspräparate (Östrogene/Gestagene) mit folgenden Östrogenen verabreicht: Estradiol bzw. Estradiolvalerat (70,6 %, 95 %-KI 60,1–79,3 %), Ethinylestradiol (20 %, 95 %-KI 12,8–29,8 %) und konjugierte Östrogene (4,7 %, 95 %-KI 1,5–11,9 %).
Einnahme von weiteren Medikamenten
Diese Frage wurde von 122 Frauen (93,8 %) beantwortet. Die Einnahme von Medikamenten wurde von 76 Frauen (62,3 %, 95 %-KI 53,4–70,4 %) bejaht; 46 Frauen nahmen keine Medikamente ein (37,7 %, 95 %-KI 29,6–46,6 %). Am häufigsten wurden Schilddrüsenhormone (44,3 %, 95 %-KI 35,8–53,1 %) und Antihypertensiva (10,7 %, 95 %-KI 6,2–17,5 %) genannt.
Diskussion
Für die Betreuung der Frauen mit Ullrich-Turner-Syndrom (UTS) beim Übergang in die Erwachsenenmedizin und im Erwachsenenalter liegen in der Literatur zahlreiche Empfehlungen vor [3]
[4]
[5]
[6]
[16]
[17]. Die internationale Leitlinie wurde 2016 geringfügig modifiziert und empfiehlt in der Nachsorge neben regelmäßigen Gewichtskontrollen und Blutdruckmessungen eine kardiologische Untersuchung, die je nach Risikoprofil unterschiedliche Untersuchungen wie transthorakale Echokardiografie oder Kardio-MRT beinhaltet, sowie eine mindestens jährliche laborchemische Kontrolle von Parametern wie Schilddrüsenhormonen, Blutfette, Leberwerte, Blutzucker und HbA1c [8].
Trotz der vielen Empfehlungen muss man kritisch hinterfragen, warum immer wieder Defizite in der medizinischen Betreuung der Frauen mit UTS berichtet werden. Bei erwachsenen Frauen in Australien erfolgten regelmäßige Untersuchungen nur bei 63 % und nur 44 % hatten eine adäquate ärztliche Nachsorge [18]. Bei einer Befragung von 102 Frauen mit UTS in Belgien, bei denen die Diagnose im Kindesalter gestellt wurde und die auch im Kindesalter betreut wurden, gaben 40 % gesundheitliche Probleme an und 13 % erhielten keine adäquate medizinische Nachsorge [19]. Bei einer Befragung von 29 erwachsenen Frauen in Polen stellte sich heraus, dass 19 Frauen (86,4 %) in der Nachsorge von Hausärzten betreut wurden und 73,6 % der Hausärzte über die Diagnose UTS nicht informiert waren [20]. Eine vergleichbare Untersuchung wurde bisher bei Frauen mit UTS in Deutschland nicht durchgeführt.
Die vorliegende Studie wurde 2015 in Deutschland schriftlich mit einem Papierfragebogen durchgeführt, der von der französischen Arbeitsgruppe von Carel entwickelt und mit deren Erlaubnis verwendet wurde [9]. Die deutschen Frauen wurden über die beteiligten Kliniken und über die Selbsthilfegruppe angeschrieben. In Frankreich wurden die klinischen und auxologischen Daten der Mädchen mit UTS unter der Therapie mit Wachstumshormon in einem zentralen Register dokumentiert. Darüber konnten auch die erwachsenen Frauen identifiziert und schriftlich zu der Studie eingeladen werden, wobei Daten von 568 Frauen ausgewertet wurden [9].
In der vorliegenden Untersuchung wurden von 79 Frauen mit UTS (61 %) gesundheitliche Probleme berichtet, wobei 2 Krankheitskomponenten am häufigsten von 40 % der Frauen berichtet wurden. Die Zahlen zur Häufigkeit eines Arztkontakts im jeweils vergangenen Jahr der Studie (Deutschland 2014, Frankreich 2000) waren in beiden Ländern vergleichbar (Deutschland 82 %, Frankreich 95 %). Sowohl in Deutschland als auch in Frankreich hatten die Frauen im jeweils vergangenen Jahr am häufigsten Kontakt mit einem Frauenarzt oder Allgemein-/Hausarzt. Von den deutschen Frauen wurde der Frauenarzt und von den Frauen in Frankreich der Allgemein-/Hausarzt am häufigsten genannt ([Tab. 1]). Dies zeigt den hohen Stellenwert der frauenärztlichen und hausärztlichen Betreuung. Die Angaben zur Häufigkeit der weiteren beteiligten Fachkollegen wie Endokrinologe, Kardiologe oder HNO-Arzt unterschieden sich zwischen den beiden Ländern nicht. Hörstörungen wurden in der vorliegenden Untersuchung nicht direkt erfasst. Der HNO-Bereich wurde von den Frauen sowohl in Deutschland als auch in Frankreich als eine wichtige Krankheitskomponente des UTS genannt (Deutschland 35 %, Frankreich 26 %). Diese Angaben stimmen aber nicht mit den Angaben zur Häufigkeit der fachärztlichen Betreuung durch einen HNO-Arzt überein.
Die Bewertung der medizinischen Betreuung anhand von klinischen und laborchemischen Parametern ist schwierig. In der französischen Studie wurde von einer adäquaten Nachsorge gesprochen, wenn in einem Zeitraum von 4 Jahren bei den Frauen mindestens 1-mal eine Untersuchung wie Blutdruckmessung, Messung von Blutzucker, Schilddrüsenhormonen, Leberenzymen und Blutfetten, Audiometrie und eine kardiologische Untersuchung (Echokardiografie) durchgeführt wurde. Die Frequenz der als adäquat beurteilten Untersuchungen (siehe [Tab. 2]) variierte in Frankreich zwischen 16 % (Leberwerte) und 68 % (Blutfette). Alle Untersuchungen wurden in diesem Zeitraum bei 3,5 % der Frauen durchgeführt [9]. Bei der Beurteilung der medizinischen Nachsorge in der vorliegenden Studie wurden die Kriterien der französischen Studie übernommen. Die Audiometrie wurde bei 35 %, die Echokardiografie bei 52 % und die Blutdruckmessung bei 85 % der Frauen durchgeführt. Im Vergleich mit den französischen Daten lag der Anteil der jeweiligen Untersuchungen bei den deutschen Frauen im Zeitraum von 2011 bis 2014 deutlich höher ([Tab. 1]). Da zwischen den beiden Studien ein Zeitraum von 14 Jahren liegt, könnte man vorsichtig interpretieren, dass einzelne Empfehlungen zur Nachsorge der Patienten in den letzten Jahren in Deutschland umgesetzt wurden.
Die Frage nach dem für die Gesamtproblematik am besten geeigneten Erwachsenenmediziner kann nicht einfach beantwortet werden. Gynäkologen haben eine führende Rolle, da bei etwa 80 % der Frauen mit UTS eine Gonadendysgenesie mit Ovarialinsuffizienz vorliegt und daher eine Hormonersatztherapie mit Östrogenen/Gestagenen notwendig ist [4]
[5]
[10]. Bei den Frauen mit erhaltener Ovarfunktion und regelmäßigen spontanen Zyklen muss über eine Kontrazeption und über die Möglichkeit einer Eizellentnahme und Kryokonservierung beraten werden [8]. Fragen wie Knochengesundheit, Fertilität und Schwangerschaft müssen ebenfalls adäquat besprochen werden.
In Frankreich wurde der jeweils betreuende Facharzt als ein wichtiger Faktor für eine konsistente Nachsorge identifiziert. Eine multivariate Analyse konnte zeigen, dass die Betreuung durch den Erwachsenen-Endokrinologen am besten war [9]. Dies kann dadurch erklärt werden, dass die relevanten Komorbiditäten wie Adipositas, Dyslipidämie und Diabetes mellitus (und Hypertonie) in den Bereich der Endokrinologie fallen. Die internationale Leitlinie fordert, dass der Prozess der Transition, d. h. der Übergang von der kinder-/jugendärztlichen Betreuung in die Erwachsenenmedizin, schon in der frühen Adoleszenz eingeleitet werden sollte [8]. Daher muss die Aufklärung über die assoziierten Komorbiditäten in der frühen Phase der Adoleszenz beginnen. In unserer Kohorte gaben 51 Frauen mit UTS (39 %) an, dass sie keine Gesundheitsprobleme haben, aber bei 103 Frauen (79 %) wurde eine Hormonersatztherapie durchgeführt. Man kann daher spekulieren, dass entweder die Gonadendysgenesie von einem Teil der Frauen nicht als krankheitsrelevant angesehen wird oder aber Informationsdefizite vorliegen. Die vorliegende Studie hat einige Limitationen, die eine kritische Bewertung der Ergebnisse notwendig machen. Ein Bias kann nicht ausgeschlossen werden, da nur die Fragebögen von 130 Frauen mit UTS ausgewertet werden konnten. Die Frauen stammen aus allen Regionen Deutschlands, wobei 55,4 % der Fragebögen von Frauen aus Baden-Württemberg und Bayern zurückkamen. Eine Non-Responder-Analyse war nicht möglich. Die untersuchte Kohorte ist nicht repräsentativ für die Frauen mit UTS in Deutschland.
