Notaufnahme: Management starker Blutungen

Schlüsselwörter

Blutung - Massivtransfusion - Pathophysiologie - Gerinnungssubstitution

Abkürzungen

AAJT: abdominal aortic junctional tourniquet

aPTT: aktivierte partielle Thromboplastinzeit

ASS: Acetylsalicylsäure

BE: Basenüberschuss

BGA: Blutgasanalyse

<C>ABCDE: catastrophic haemorrhage, airway, breathing, circulation, disability, exposure

Ca^2 + : Kalzium

COX-1: Zyklooxygenase-1

D_aO₂ : arterielles Sauerstoffangebot

DCR: damage control resuscitation

DOAK: direkte orale Antithrombotika

ECMO: extrakorporale Membranoxygenierung

EK: Erythrozytenkonzentrat

ERC: European Resuscitation Council

FiO₂ : inspiratorische Sauerstoffkonzentration

GCS: Glasgow Coma Scale

GFP: gefrorenes Frischplasma

Hb: Hämoglobinwert

Hkt: Hämatokrit

LP: lyophilisiertes Plasma

MAP: mittlerer arterieller Druck

paO₂ : arterieller Sauerstoffpartialdruck

POC: point of care

PPSB: Prothrombinkonzentrat

REBOA: resuscitative balloon occlusion of the aorta

ROTEM: Rotationsthromboelastometrie

SAP: systemischer arterieller Druck

SHT: Schädel-Hirn-Trauma

SpO₂ : pulsoxymetrisch gemessene Sauerstoffsättigung

SvO₂ : gemischtvenöse O₂-Sättigung

SzvO₂ : zentralvenöse O₂-Sättigung

TCCC: tactical combat casualty care

TEG: Thrombelastografie

thP: therapeutisches Plasma

TIK: traumainduzierte Koagulopathie

TK: Thrombozytenkonzentrat

tPA: Gewebe-Plasminogenaktivator

TXA: Tranexamsäure

VET: viskoelastische Testverfahren

VO₂ : Sauerstoffverbrauch

VWF: Von-Willebrand-Faktor
 

Einleitung

Blutstillung, Transfusion und Gerinnungsmanagement sind häufige Maßnahmen im Alltag einer Zentralen Notaufnahme, insbesondere bei traumatologischen Patienten. Ein strukturiertes Vorgehen ermöglicht hier eine zeitnahe und standardisierte Diagnostik und Therapie des Patienten. Im Rahmen der traumatologischen und konservativen Schockraumversorgung erfolgt nicht nur eine Stabilisierung der Vitalfunktionen, sondern ggf. auch eine (Massiv-)Transfusion und Gerinnungstherapie gemäß einem regionalen Protokoll.

Bei einem akuten Blutverlust ist neben einer Beeinträchtigung der Hämodynamik die traumainduzierte Koagulopathie (TIK) von prognostischer Bedeutung. Faktoren wie Normothermie, ein ausgeglichener pH-Wert sowie eine Normokalzämie sind eine essenzielle Basis der Gerinnungstherapie. Frühzeitige blutstillende Maßnahmen können den Blutverlust effektiv minimieren. Ausreichende Oxygenierung sowie eine Damage Control Resuscitation sind weitere Bausteine der Notfalltherapie bei akuten Blutungen.

Im Rahmen der Notfalltransfusion sind feste Transfusionstrigger allein nicht zielführend, es sollte ein Zielbereich des Hämoglobinwerts von 7 – 9 g/dl (4,4 – 5,6 mmol/l) unter Beachtung individueller Faktoren angestrebt werden. Die weitere Gerinnungstherapie umfasst unter anderem die Gabe von Tranexamsäure (TXA) und eskalierend auch weitere Präparate wie Fibrinogen und Prothrombinkonzentrat (PPSB).

Was ist das therapeutische Ziel?

Eine Blutung zu behandeln heißt, diese Blutung zu stoppen, und zwar so schnell wie möglich. Zur Betonung dieser zeitlichen Komponente wurde das ABCDE-Schema (Airway, Breathing, Circulation, Disability, Exposure) um ein vorgestelltes <C> ergänzt:  <C>ABCDE unterstreicht die Wichtigkeit der zunächst vorübergehenden Versorgung stärkster, lebensbedrohlicher Blutungen (<C> für „catastrophic haemorrhage“).

Essenzielle Zielpunkte dabei sind:

• die Sicherstellung einer ausreichenden Perfusion der Endorgane,

• die Wiederherstellung (besser: der Erhalt) einer physiologischen Gerinnung,

• der Ausgleich einer zellulären Sauerstoffschuld.

Die ausreichende Sauerstoffversorgung des Gewebes wird bestimmt durch das Gleichgewicht zwischen dem Sauerstoffangebot (D_aO₂) und dem Sauerstoffverbrauch (VO₂). Während bei intakter Mikrozirkulation in einem weiten Bereich der VO₂ vom D_aO₂ unabhängig ist, führt ein zunehmender Schockzustand zu einer linearen Abhängigkeit beider Größen. Im Bereich dieses flussabhängigen Sauerstoffverbrauchs versucht der Körper, Energie durch anaeroben Stoffwechsel zu gewinnen. Folgen sind eine steigende Laktatkonzentration und ein negativer Basenüberschuss („base excess“, BE). Alle therapeutischen Maßnahmen sollten darauf zielen, dies zu vermeiden.

Merke

Ein tastbarer Radialispuls und eine verbesserte Bewusstseinslage sind grobe klinische Orientierungspunkte für diese Ziele und werden von vielen Organisationen wie z. B. European Resuscitation Council (ERC) oder Tactical Combat Casualty Care (TCCC) empfohlen.

Dabei ist zu beachten, dass der Blutdruck ein Surrogat für die Makrozirkulation ist; nach normalisierter Makrohämodynamik kann es noch Stunden dauern, bis die zelluläre Mikrozirkulation ebenfalls ausreichend ist [1].

Warum blutet es?

Eine Vielzahl von Ursachen kann dazu beitragen, dass stark blutende Patienten in der Zentralen Notaufnahme erscheinen. Werden diese Ursachen nicht schnell genug behoben, so entwickelt sich zwangsläufig eine Koagulopathie. Einen Überblick über mögliche, nicht traumatologische Blutungsursachen zeigt [Tab. 1].

Tab. 1 Differenzialdiagnosen nicht traumatologischer Blutungsursachen (Auswahl).

Lokalisation	Ursache
Blutungen im Kopf-/Halsbereich	Epistaxis
	postoperative Nachblutung nach Tonsillektomie
	Tumorarrosionsblutungen
gastrointestinale Blutungen	obere Gastrointestinalblutung, z. B.: Ösophagusvarizenblutung Ulcus ventriculi/Ulcus duodeni
	untere Gastrointestinalblutung, z. B.: Divertikel Kolitis Angiodysplasien Hämorrhoidalblutung
retroperitoneale Blutungen	retroperitoneales Hämatom unter oraler Antikoagulation
intraabdominelle Blutungen	Milzruptur nach endoskopischen Interventionen
	Milzruptur bei hämatoonkologischer Grunderkrankung
	gedeckt rupturiertes Bauchaortenaneurysma
	Ovarialruptur/Extrauteringravidität
vaginale Blutungen	Tumorblutung bei gynäkologischen Patientinnen

Merke

Koagulopathie ist die Bezeichnung für eine unspezifische Störung des „Organsystems Gerinnung“ ([Abb. 1]).

Abb. 1 Mögliche Ursachen einer Koagulopathie.
INR: International Normalized Ratio

Ab einem Blutverlust > 30 % sind die Kompensationsmechanismen auch bei kardiopulmonal gesunden Patienten nicht mehr ausreichend; bei sehr jungen und alten Patienten erfolgt die Dekompensation früher [1]. Somit ist bei einem anamnestisch gesunden Erwachsenen spätestens ab einem Blutverlust > 1,5 – 2 l eine kritische Schwelle überschritten.

Rahmenbedingungen

Von besonderer Bedeutung sind, sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch, die Rahmenbedingungen der Gerinnung. „Gerinnung“ ist im Wesentlichen ein enzymatischer Vorgang. Daher besteht eine ausgeprägte Abhängigkeit von Temperatur und pH-Wert. Eine Kerntemperatur < 32 °C oder ein pH < 7,1 führen zu einer Halbierung der Gerinnungsaktivität, ohne dass die „Gerinnung“ als solche beeinträchtigt ist. Das ionisierte Kalzium (Ca^2 +) ist der Gerinnungsfaktor IV und Coenzym fast aller Schritte der plasmatischen Gerinnung.

Hypothermie, Azidose und Verdünnung („tödliche Triade“) haben additive Effekte. Die Laborwerte zeigen diese Problematik i. d. R. jedoch nicht an, da die Untersuchungen bei Körpertemperatur, im Plasma, gepuffert und im Kalziumüberschuss durchgeführt werden. Die Auskühlung des Patienten sollte mit geeigneten Maßnahmen vermieden und Normothermie angestrebt werden. Eine Azidämie sollte vermieden und durch eine geeignete Schocktherapie behandelt werden. Eine endgültige Korrektur ist nur durch Wiederherstellung der (Mikro-)Perfusion und nicht durch Gabe von Puffern möglich, Puffern ist aber vor der Gabe von Gerinnungspräparaten sinnvoll. Die meisten Blutgasanalyse-(BGA-)Geräte messen das freie, ionisierte Kalzium, welches 50 % des Gesamtkalziums ausmacht, der Normwert des ionisierten Ca^2 + liegt also bei 1,2 mmol/l. Eine Hypokalzämie < 0,9 mmol/l sollte vermieden und eine Normokalzämie angestrebt werden [2]. [Abb. 2] zeigt die Grenzwerte der Rahmenbedingungen, die vermieden werden sollten.

Abb. 2 Grenzwerte für Temperatur, pH und ionisiertes Kalzium zum Erhalt einer physiologischen Gerinnung.
ESA 2017: Empfehlungen der Europäischen Gesellschaft für Anästhesiologie zur Therapie perioperativer Blutungen [3]
5th European Trauma 2019: 5. Aufl. der Europäischen Trauma-Richtlinien [4]

Angeborene Hämostasestörungen

Angeborene Störungen der primären (Wechselwirkung der Thrombozyten untereinander und mit dem Endothel) und sekundären (plasmatische Gerinnung) Hämostase sind meist bekannt und eher selten. Eine deutliche Ausnahme macht hier das Von-Willebrand-Syndrom, dessen Prävalenz mit 1 – 2 % der Bevölkerung sehr hoch ist. Die Therapie dieser Störungen sollte durch einen hämostaseologisch versierten Arzt erfolgen.

Medikamente

In der Roten Liste sind über 120 Medikamente gelistet, die Acetylsalicylsäure (ASS) enthalten und über 300, die der Gruppe der nicht steroidalen Antiphlogistika zugehören. Aber auch viele Antibiotika (z. B. Penicillin G, Ampicillin, Cephalosporine, Amphotericin B), trizyklische Antidepressiva, Phenothiazine, Valproinsäure oder Lipidsenker (Clofibrat) hemmen die Thrombozytenfunktion.

Traumata

30 – 40 % der Sterblichkeit nach schwerer Verletzung sind durch massive Blutungen bedingt, etwa die Hälfte der Patienten verstirbt bereits prähospital. Im Jahre 2010 konnten in Berlin alle traumabedingten Todesfälle obduziert werden. Das erschreckende Ergebnis zeigte, dass 68 % der vermeidbaren Todesfälle verblutet sind [5].

Die traumainduzierte Koagulopathie (TIK) ist ein primäres, eigenständiges, multifaktorielles und unmittelbar nach der Verletzung auftretendes Krankheitsbild mit deutlichen Einflüssen auf das Überleben [2]. Der Schock als Zeichen der Sauerstoffschuld der Mikrozirkulation ist, neben einer ausreichend schweren Gewebezerstörung, der Initiator einer TIK. Dabei kann es zu einer endogenen Antikoagulation (Autoheparinisierung, Gewebe-Plasminogenaktivator [tPA], aktiviertes Protein C, thrombozytäre Dysfunktion, Hyperfibrinolyse) kommen. Traumata gehen nur in etwa 20 % mit einer solchen Hyperfibrinolyse, aber in ≈ 60 % mit einem „fibrinolytic shutdown“, d. h. einer Hypofibrinolyse, einher [6]. Bei den lebensbedrohlich blutenden Patienten nach (Poly-)Trauma ist allerdings die Hyperfibrinolyse meist die führende Pathologie und mit einer hohen Sterblichkeit verbunden.

Cave

Weder zelluläre Minderperfusion noch „fibrinolytic shutdown“ sind Spezifika eines Traumas, sie kommen bei vielen Pathologien vor. Eine chirurgische Blutung kann nicht hämostaseologisch gestillt, muss aber ggf. hämostaseologisch supportiv versorgt werden.

Welche Diagnostik?

Sofern die Zeit vorhanden ist, ist die Basis jeder Diagnostik eine strukturierte Gerinnungsanamnese. Das Minimum sind die vier Fragegruppen:

• Nasenbluten ≥ 1 – 2/Monat und Zahnfleischblutung beim Zähneputzen (DD Parodontose bei ≈ ⅓ der Bevölkerung),

• stammbetonte „blaue Flecken“ > 5 cm oder > 2/Monat ohne entsprechendes Trauma,

• Familien-/Blutungs- und Medikamentenanamnese,

• bei Frauen: Monatsblutung regelmäßig länger als 5 (– 7) Tage und/oder > 6 Pads bzw. Tampons/d (seit Menarche und regelmäßig; cave: ohne Einnahme oraler Kontrazeptiva).

Ausführlichere Fragebögen sind von mehreren Anbietern erhältlich.

Für die Nutzung der Standardlaborparameter Quick (Prothrombinzeit), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und Thrombozytenzahl gibt es keine positive Datengrundlage. Ihre Bestimmung sei aber besser, als nichts zu messen [1]. Quick und aPTT messen nur die Zeit bis zum Beginn der Gerinnung und stoppen bei ≈ 5 % der gesamten Thrombinbildung. Sie geben keine Information bezüglich Dauer der Gerinnselbildung, dessen Stärke oder Auflösung. Vor allem aber wurden Quick und aPTT nur zum Monitoring von Vitamin-K-Antagonisten bzw. Heparin entwickelt. Zeitnahe, sog. „point of care-(POC-)“Geräte zur Messung dieser Gerinnungsparameter am Patienten, wie der CoaguChek^® können eine erste Orientierung bieten, weichen aber gelegentlich von den Ergebnissen des Kliniklabors ab. Folgende Liste zeigt eine vereinfachte diagnostische Übersicht:

• aPTT normal, pathologischer Quick:

  • Bestimmung von FVII,

• pathologische aPTT, Quick normal:

  • Bestimmung der Thrombinzeit:

    • verlängerte Thrombinzeit → Heparineffekt,

    • normale Thrombinzeit → Bestimmung von FVIII, FIX, FXI (Auschluss: [Sub-]Hämophilie, Phospholipidantikörper [„Lupus antikoagulans“: Autoantikörper gegen Phospholipidkomplexe]),

• pathologischer Quick und pathologische aPTT:

  • ↓FII + ↓FVII + ↓FIX + ↓FX → Vit.-K-Antagonist oder -mangel,

  • zusätzlich ↓FV → globale hepatische Synthesestörung oder Verbrauch,

• Thrombozytopenie:

  • erneute Messung mit Zitratblut (Ausschluss: Pseudothrombopenie),

  • Sonografie Abdomen (Splenomegalie, portale Hypertension),

  • Medikamentenanamnese,

• Abklärung von:

  • Leberfunktion,

  • Nierenfunktion.

Bei stark blutenden Patienten soll eine frühzeitige und wiederholte Messung von Blutgasanalyse, Quick, aPTT, Fibrinogen und Thrombozytenzahl sowie eine Blutgruppenbestimmung (mit Anforderung von ≥ 4 EK) durchgeführt werden [2].

Die Halbwertszeit der direkten oralen Antithrombotika (DOAK) kann interindividuell unterschiedlich und zum Teil unvorhersehbar sein, insbesondere bei Patienten mit Organdysfunktionen und verminderter Elimination. Die Messung der tatsächlich vorliegenden Plasmaspiegel kann erheblichen Einfluss auf das klinische Management dieser Patienten haben [7]. Jede Notaufnahme sollte in enger Absprache mit dem hauseigenen Labor die jeweiligen Möglichkeiten und das Procedere für die Diagnostik von DOAK klären.

Koagulopathische Blutungen sind am besten visuell zu diagnostizieren: nicht chirurgische, diffuse Blutungen aus Schleimhaut, Serosa und Wundflächen. Typisch ist auch das Auftreten von Blutungen aus den Einstichstellen intravasaler Katheter und aus liegenden Blasenkathetern oder Magensonden.

Merke

Zusätzlich sollte der frühzeitige Einsatz viskoelastischer Testverfahren (VET, z. B. Thrombelastographie [TEG^®] oder Rotationsthromboelastometrie [ROTEM^®]) und einer Thrombozytenfunktionsanalyse (z. B. Multiplate^® oder ROTEMplatelet^®) erwogen werden [2] [4].

Die patientennahe POC-Diagnostik bietet einen erheblichen Zeitgewinn. Die VET untersuchen die sekundäre Hämostase (d. h. die plasmatische Gerinnung inklusive der [Hyper-]Fibrinolyse). Die Thrombozytenfunktionsdiagnostik ermöglicht eine Aussage über die primäre Hämostase (d. h. die Wechselwirkung der Thrombozyten untereinander und mit dem Endothel) [3].

Als Zeichen eines Schockes wird die Kombination aus systolischem arteriellem Druck („systolic arterial pressure“, SAP) < 90 mmHg mit (zunehmender) Tachykardie und (vermutetem) Blut-/Volumenverlust gewertet. Die sympathikusbedingte Tachykardie ist der entscheidende Mechanismus für die Tolerierung einer akuten Hämorrhagie, eine vorhandene β-Rezeptoren-Blockade reduziert die Kompensationsfähigkeit des Organismus erheblich [1]. Aufgrund einer ausgeprägten Kompensationsfähigkeit kardiopulmonal gesunder Patienten kann jedoch ein Volumenverlust sehr lange mit gering erhöhter Herzfrequenz und kaum erniedrigtem Blutdruck kompensiert werden. Ein beidseits fehlender Radialispuls kann ein Zeichen für einen schweren Schock sein, ebenso eine Rekapillarisierungszeit > 3 Sekunden [1].

Welche Therapie?

Jeder Patient mit (drohendem) Schock benötigt, zusätzlich zum Standardmonitoring, in der Notaufnahme zumindest einen großlumigen zentralen Venenkatheter, eine invasive, arterielle Blutdruckmessung und einen Blasenkatheter mit Temperaturmessung [1].

Ein spezifisches Massivtransfusions- und Gerinnungstherapieprotokoll, d. h. ein eskalierender Algorithmus, der an lokale Gegebenheiten im Detail angepasst wurde und vordefinierte Interventionstrigger enthält, sollte in jeder Notaufnahme etabliert sein [8]. Das primäre Ziel in der Notaufnahme muss sein, zu verhindern, dass sich zusätzlich zu der initialen Blutung eine koagulopathische Blutung, d. h. eine Störung des „Organs Gerinnung“, entwickelt.

Das modifizierte <C>ABCDE-Schema, bei dem das initiale <C> für „catastrophic haemorrhage“ steht, betont die Notwendigkeit einer schnellstmöglichen Versorgung stärkster, lebensbedrohlicher Blutungen. Erreicht wird dieses Ziel durch die Anwendung eines Stufenschemas von manueller Kompression, Druckverband (ggf. mit Hämostyptika) und Tourniquet [1] [2]. Die Anlage eines Tourniquets, wenn eine Blutung nicht durch Kompression/Druckverband beherrschbar ist, kann ggf. auch in der Notaufnahme notwendig werden. Der Druck des Tourniquets soll so stark sein, dass es distal zum Sistieren der Blutung kommt.

Bei den Hämostyptika eignen sich vor allem die Präparate auf Chitosan-Basis, da diese eine von Gerinnungsfaktoren weitgehend unabhängige blutstillende Wirkung haben und auch bei TIK, Hypothermie oder medikamentöser Antikoagulation noch wirksam, ungiftig, nicht allergen und nicht thrombogen sind. Für einen optimalen Effekt muss mit dem Hämostyptikum ein sog. „wound packing“ erfolgen, d. h. ein Austamponieren der Wunde bzw. der Wundhöhle mit dem flexiblen, sterilen Verbandmaterial mit folgendem Druckverband. Bei den nicht kompressiblen Blutungen des Torsos ist eine suffiziente Blutungskontrolle oft schwierig. Ein häufiger Fehler ist die falsche Anlage der sog. „Beckenschlinge“ („pelvic binder“). Eine optimale Kompression erfolgt nur bei Positionierung auf Höhe der Trochanteres majores. Innere Blutungen können mittels „Resuscitative Thoracotomy“, einem „Abdominal Aortic Junctional Tourniquet (AAJT)“ oder der „Resuscitative Balloon Occlusion of the Aorta (REBOA)” versorgt werden; die Anwendung ist aber i. d. R. auf Maximalversorger begrenzt.

Oxygenierung

Die schnellste Verbesserung der DaO₂ ist durch Erhöhung des inspiratorischen Sauerstoffkonzentration (FiO₂) zu erreichen. Spätestens ab einer pulsoxymetrisch gemessene Sauerstoffsättigung (SpO₂) von 90 % (das entspricht etwa einem arteriellen Sauerstoffpartialdruck [paO₂] von 60 mmHg) sollte beim spontan atmenden Patienten die Sauerstoffzufuhr mittels z. B. Gesichtsmaske mit Reservoir und 10 l/min erhöht und ggf. eine kontrollierte Beatmung erwogen werden. Eine Erhöhung der FiO₂ von 0,21 auf 1,0 bedingt einer Steigung des physikalisch gelösten Sauerstoffs von 0,3 auf 2,3 ml/dl und entspricht einem Anstieg der Hb-Konzentration um 1,5 g/dl [1].

Damage Control Resuscitation

Jegliche Verletzung, die das Risiko einer starken Blutung und/oder einer physiologischen Entgleisung bedingt, sollte schnellstmöglich mittels „damage control resuscitation (DCR)“ therapiert werden [4]. Auch eine diffuse Blutungsneigung ist eine solche Indikation. DCR beginnt am Unfallort, wird in der Notaufnahme und im OP fortgeführt und endet auf der Intensivstation. Die Prinzipien der DCR beinhalten:

• den Erhalt von Normothermie und physiologischem pH-Wert,

• eine frühzeitige Gabe von Blutprodukten,

• die „permissive Hypotension“.

Dieser niedrigere als normale Blutdruck (mittlerer arterieller Druck [MAP] ≈ 65 mmHg, SAP ≈ 90 mmHg, altersadaptiert bei Kindern [2]) wird durch restriktive Flüssigkeitsgabe von balancierten, kristallinen Lösungen, ggf. unterstützt durch Vasopressoren wie Noradrenalin, erzielt und gilt nur für die Dauer der lebensbedrohlichen Blutung („major bleeding“ [4]), „uncontrolled bleeding“ [3]), d. h. nur bis zur chirurgischen Blutstillung. Der international publizierte, weitgehende Verzicht auf kristalline Lösungen und vor allem Kolloide als Volumenersatz wird mit dem Risiko von u. a. Dilution, Hypothermie und Azidose („tödliche Triade“) begründet. Bei hämorrhagischem Schock mit Schädel-Hirn-Trauma (SHT; Glasgow Coma Scale [GCS] < 9) und/oder spinalem Trauma mit neurologischer Symptomatik sollte der MAP 85 – 90 mmHg betragen. Die Behandlung des Schockes soll durch wiederholte Messung von Basenüberschuss (BE) und/oder Laktat überprüft werden [2] [4]. Beide Parameter sind allerdings bei alkoholisierten Patienten mit Vorsicht zu werten [1].

Merke

Mögliche Zielwerte sind dabei ein BE > –6 mmol/l, ein Laktat < 4 mmol/l, eine arteriell-zentralvenöse Differenz des pCO₂ („pCO₂ gap“) < 6 mmHg sowie der zeitliche Verlauf dieser Parameter [1].

Die Auswertung einiger Studien deutet darauf hin, dass die „permissive Hypotension“ einen Überlebensvorteil bewirken kann. Der individuell ideale Zielblutdruck bleibt allerdings weiterhin unklar [10].

Restriktive Transfusionsstrategie

Das therapeutische Ziel der Transfusion von Erythrozyten ist die Vermeidung einer manifesten anämischen Hypoxie, d. h. eines zellulären Sauerstoffmangels infolge fehlender Sauerstoffträger, also Erythrozyten [11]. Die Indikation zur Transfusion ist bei einem aktiv blutenden Patienten immer individuell nach klinischen Kriterien, dem Verletzungsgrad, dem Ausmaß des Blutverlusts, der Kreislaufsituation und der Oxygenierung zu stellen. Im Grundsatz kann unter strikter Aufrechterhaltung der Normovolämie die globale O₂-Versorgung bei akutem Blutverlust bis zu einer Hämoglobinkonzentration von ca. 6 g/dl (3,7 mmol/l) bzw. einem Hkt von 18 % durch die physiologischen Kompensationsmechanismen ohne dauerhaften Schaden kompensiert werden [11]:

• Anstieg des Herzzeitvolumens durch erhöhtes Schlagvolumen (bis ≈ Hb 7,5 g/dl) und erhöhte Herzfrequenz,

• Zunahme der O₂-Extraktion durch Umverteilung und kapilläres Recruitment in den Lungen (durch Freisetzung von Adenosin, Prostaglandinen und Stickstoffmonoxid),

• Redistribution der Durchblutung zugunsten von Herz und ZNS.

Da der Hb-Wert eine Schätzung der zirkulierenden Erythrozytenmasse ermöglicht, aber keine Aussage über die Gewebeoyxgenierung macht, verlangt die Bundesärztekammer für die Indikation zur Gabe von Erythrozytenkonzentraten (EK) neben dem Hb-Wert zusätzlich den Nachweis einer zellulären Hypoxie, z. B.:

• neu auftretende, regionale myokardiale Kontraktionsstörungen im Echokardiogramm,

• Abfall der zentralvenösen O₂-Sättigung SzvO₂ < 60 % (SvO₂ < 50 %, PvO₂ < 32 mmHg),

• Laktatazidose (Laktat > 2 mmol/l + Azidose),

• zunehmende Tachykardie bei Hypotonie [11].

EK werden AB0-identisch transfundiert. Liegt das Ergebnis der AB0-Blutgruppenbestimmung des Empfängers nicht vor, können zur Erstversorgung EK der Blutgruppe 0 verwendet werden. Die Gabe von ungekreuzten Konserven „0 Rhesus negativ“ ist nur bei vitaler Gefährdung des Patienten indiziert [12]. Der Hb-Wert sollte auf 7 – 9 g/dl (4,4 – 5,6 mmol/l) angehoben werden. Dieser Bereich sollte möglichst zu keinem Zeitpunkt verlassen werden. Damit kann also bei einem anhaltend und massiv blutenden Patienten ggf. bereits vor diesem Bereich eine Transfusion erforderlich sein [2] [4]. Eine eindeutige „Evidence” für eine Transfusionsindikation erst ab einem Hb < 7 g/dl liegt für fast alle kritisch kranken Patienten vor, sie fehlt aktuell nur beim SHT und dem akuten Myokardinfarkt [2] [13].

Im Fall von akuten Blutungen stellen die Thrombozytenzahl und -funktion, das Ausmaß des Blutverlusts sowie die Bedrohlichkeit der Blutung die wichtigsten Transfusionstrigger dar [11]. Bei anhaltenden, transfusionspflichtigen Blutungen und/oder SHT sollte die Thrombozytenzahl bei ≥ 100 000/μl sein [4] [11]. Thrombozytenkonzentrate (TK) sollen AB0-kompatibel, bevorzugt AB0-identisch, transfundiert werden [12]. Da die Funktion der Plättchen jedoch mindestens so bedeutend wie ihre Zahl ist, wird seit 2019 auf europäischer Ebene die zusätzliche Nutzung einer patienten- und zeitnahen Thrombozytenfunktionsanalyse empfohlen [4].

In der Bundesrepublik gibt es therapeutisches Plasma (thP) in verschiedenen Präparationen:

• Gefrorenes Frischplasma (GFP),

• lyophilisiertes Plasma (LP),

• pathogenreduziertes Plasma (durch Methylenblau/Licht, Amotosalen/UVA oder Solvens/Detergens).

In Präparaten der Blutgruppe 0 und A(2) liegen die Spiegel des Gerinnungsfaktors VIII und des Von-Willebrand-Faktors (VWF) im Durchschnitt um ca. 25 % niedriger als in Plasmaeinheiten der Blutgruppen A(1), B oder AB [11]. Seit Herbst 2017 muss thP-AB0-identisch transfundiert werden, nur in Ausnahmefällen kann auch AB0-kompatibles Plasma benutzt werden [12].

Dieses Verhältnis, nach 4 – 6 Paar EK + GFP 1 TK, ergibt sich aus der Anpassung der Daten der PROPPR-Studie [14] mit Einzelspender-TK an deutsche Pool- bzw. Apherese-TK mit 2 × 10¹¹ Plättchen. Diese Studie „Pragmatic Randomized Optimal Platelet and Plasma Ratios (PROPPR)“ konnte als bisher einzige prospektiv, randomisiert und kontrolliert die blutungsbedingte Sterblichkeit innerhalb von 3 Stunden durch das 1:1:1-Verhältnis von GFP:EK:TK reduzieren. Nach 24 Stunden und nach 30 Tagen gab es keinen Überlebensvorteil. Dies galt nur, wenn aufgetautes GFP innerhalb von 8 Minuten nach Anruf bei der Blutbank anwendbar sowie die Nutzung von kristallinen und kolloidalen Lösungen deutlich begrenzt war [1]. Für pathogeninaktiviertes oder lyophilisiertes Plasma gibt es bisher keine randomisiert-kontrollierten Daten. Das physiologische Kolloid „Plasma“ mit deutlichem Volumeneffekt und den enthaltenen gerinnungsaktiven Substanzen scheint, im Vergleich mit allen bisherigen künstlichen kristallinen und kolloidalen Lösungen, für Massivtransfusionen besser geeignet zu sein [1].

Tranexamsäure

Bei massiv blutenden Patienten soll möglichst frühzeitig die Gabe von 1 g Tranexamsäure (TXA) über 10 Minuten, ggf. gefolgt von einer Infusion von 1 g über 8 Stunden, erfolgen [2]. Das Medikament ist eine wichtige Teilkomponente eines blutsparenden Gesamtkonzepts [15]. Die breite Verfügbarkeit, die geringen Kosten sowie eine teilweise recht unkritische Literatur lassen TXA als universell einsetzbares „Gerinnungswundermittel“ erscheinen. TXA ist jedoch ein Antifibrinolytikum (es verhindert die vorzeitige und verstärkte Auflösung eines bereits gebildeten Gerinnsels), es ist kein Antihämorrhagikum (es bildet keine Gerinnsel). Gravierende Wissenslücken (pharmakokinetisch und -dynamisch begründete Dosierung, Anpassung an GFR bei einem renal eliminierten Medikament, eine Dosis für alle Patienten usw.), die Erkenntnis, dass ≈ 60 % der Traumapatienten eine Hypofibrinolyse („fibrinolytic shutdown“) und keine Hyperfibrinolyse haben, dass diese Hypofibrinolyse durch TXA negativ beeinflusst wird [16] sowie zunehmende Hinweise auf thromboembolische Nebenwirkungen im Bereich schwerer Polytraumata [15] lassen eine sehr großzügige, flächendeckende Anwendung als problematisch erscheinen [15].

Ist prähospital TXA appliziert worden, sollte innerklinisch eine erneute Gabe erst bei Nachweis oder zumindest dem hochgradigen Verdacht einer (anhaltenden) Hyperfibrinolyse erfolgen.

Faktorenkonzentrate

Wird die Gerinnungstherapie bei Massivtransfusionen mit Faktorenkonzentraten durchgeführt, sollte dies mit geeigneten Verfahren (siehe „Diagnostik“) gesteuert erfolgen [2].

Fibrinogen (= Faktor I) ist einerseits das Substrat der plasmatischen Blutgerinnung und andererseits ein wesentlicher Ligand bei der Thrombozytenaktivierung und Thrombozytenaggregation. Fibrinogen ist ein Akut-Phase-Protein, das z. B. bei Infektionen oder postoperativ innerhalb von wenigen Stunden bis auf Werte über 10 g/l im Plasma ansteigen kann. In der Schwangerschaft steigt der Fibrinogenspiegel physiologischerweise auf Werte bis 6 g/l. Der Plasmaspiegel sollte immer spezifisch bestimmt werden, eine abgeleitete Bestimmung (sog. „derived fibrinogen“) über Thromboplastinzeit oder PTT ist zur Frage einer Indikation zur Substitution nicht ausreichend. Bei Hyperfibrinolysen ist die Fibrinogengabe nur nach Unterbrechung der Gerinnungsstörung durch Antifibrinolytika (z. B. TXA) indiziert [11].

Fibrinogen ist der erste Prokoagulationsfaktor, der bei starker Blutung in den kritischen Bereich abfällt. Eine Substitution ist indiziert, wenn diese Blutung von einer Hypofibrinogenämie begleitet ist, also thromboelastometrische Zeichen eines funktionellen Fibrinogendefizits oder Plasmaspiegel ≤ 1,5 g/l (≤ 150 mg/dl) vorliegen [4]. Dieser Plasmabereich kann bei polytraumatisierten Patienten vermutet werden, wenn in der BGA der Hb um 8 g/dl und/oder der BE < –6 mmol/l liegt.

Während die Indikation zur Gabe von Fibrinogenkonzentrat bei einer Plasmakonzentration ≤ 1,5 g/l international akzeptiert ist, ist der Zielbereich nach Substitution nicht eindeutig. Vermutlich sollte, zumindest bei Patienten, bei denen vorher keine die Gerinnung beeinflussende Pathologie und/oder Medikation bestand und die kardiopulmonal gesund waren, ein Fibrinogen von 2 – 2,5 g/l ausreichend für die Hämostase sein. Nach Fibrinogengabe sind unabhängig von der applizierten Menge keine erhöhten Spiegel an den folgenden Tagen zu erwarten, somit ist ein erhöhtes Thromboserisiko unwahrscheinlich.

PPSB enthalten die Faktoren II, VII, IX und X sowie Protein C, Protein S und Protein Z. PPSB sind hinsichtlich ihres Faktor-IX-Gehalts standardisiert [11], die Konzentration der anderen Bestandteile variiert bei den Präparaten verschiedener Hersteller deutlich. Aktivierte Gerinnungsfaktoren und aktiviertes Protein C oder Plasmin sind in den heute zur Verfügung stehenden PPSB nicht mehr enthalten. Die Gabe von PPSB ist sicher indiziert zur Antagonisierung von Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien. Außerhalb dieser Indikation kann PPSB sinnvoll sein, wenn die CT-Zeit im VET verlängert, also die Initiation der Gerinnung gestört ist. Da die Faktoren als Konzentrat enthalten sind, ist eine Substitution mit PPSB deutlich wirksamer als mit GFP. Nach PPSB ist für 3 Tage das endogene Thrombinpotenzial erhöht, damit ist ein gesteigertes Thromboserisiko möglich.

Eine Vielzahl von Pathologien kann ein erworbenes Von-Willebrand-Syndrom auslösen. Hierbei liegt eine Thrombozytenfunktionsstörung infolge von Hypothermie, Azidämie und/oder bestimmten Krankheiten (Klappenvitien, myeloproliferativ, autoimmun, Anschluss an extrakorporale Membranoxygenierung [ECMO], Herz-Lungen-Maschine [HLM], Anlage von „ventricular assist devices“) bzw. Medikamenten (z. B. ASS, Zyklooxygenase-1-[COX-1-]Inhibitoren, Antibiotika, Valproat, Clopidogrel, Ticagrelor) vor. Desmopressin/DDAVP ist ein Agonist für Vasopressin-Rezeptor Typ 2. Es bewirkt eine Freisetzung (≈ 3-facher Anstieg) von FVIII, VWF und t-PA (welches schnell in α2-Antiplasmin umgewandelt wird und daher nicht fibrinolytisch wirkt) aus Gefäßendothel (Weibel-Palade-Körperchen) und Lebersinusoiden, eine verbesserte Plättchenfunktion durch verstärkte Freisetzung von p-Selektin, eine verstärkte Thrombozytenadhäsion an das Endothel und eine Freisetzung von „ultra-large“ Von-Willebrand-Multimeren. In einer Dosierung von 0,3 µg/kg („1 Ampulle [= 4 µg] pro 10 kg KG“), langsam als Kurzinfusion, ist DDAVP bei Thrombozytopathie sowie angeborenem (Typ 1 und 2 [kontraindiziert bei 2B], jeweils + TXA) und erworbenem Von-Willebrand-Syndrom indiziert.

Thromboseprophylaxe

Die hypokoable Form der TIK wandelt sich innerhalb von 24 h in die hyperkoable, damit sind diese Patienten akut thrombosegefährdet.

Merke

Innerhalb von 24 Stunden nach Blutungsstopp soll über Art und Beginn der Thromboseprophylaxe entschieden werden [2].

Bei Kontraindikationen gegen eine medikamentöse Thromboembolieprophylaxe sollten physikalische Maßnahmen, bevorzugt intermittierende pneumatische Kompression (IPK), eingesetzt werden [8].

[Tab. 2] zeigt ein eskalierendes Schema zur Therapie koagulopathischer Blutungen. [Tab. 3] zeigt die Möglichkeiten der Antagonisierung moderner Antithrombotika.

Tab. 2 Eskalierende Therapie chirurgisch nicht beherrschbarer, koagulopathischer Blutungen [2].

Ziel	Therapeutisches Vorgehen
1. Stabilisierung der Rahmenbedingungen (Prophylaxe und Therapie!)	Körperkerntemperatur  ≥ 34 °C (möglichst Normothermie) pH-Wert  ≥ 7,2 ionisierte Ca2 + -Konzentration  > 0,9 mmol/l (möglichst Normokalzämie)
2. frühestmögliche Hemmung einer potenziellen (Hyper-)Fibrinolyse (immer vor Gabe von Fibrinogen!)	Tranexamsäure initial 1 (– 4) g (15 – 30 mg/kg KG) oder 1 g in 10 min + ggf. 1 g über 8 h
3. Substitution von Sauerstoffträgern	EK nach Stabilisierung: Hb auf mindestens 7 – 9 g/dl (4,4 – 5,6 mmol/l) anheben
4. Substitution von Gerinnungsfaktoren (bei fortbestehender schwerer Blutungsneigung)	GFP ≥ 20 (eher 30) ml/kg KG (bei [erwarteter] Massivtransfusion)
	und Fibrinogen (2 –) 4 (– 8)g (30 – 60 mg/kg KG; Ziel: ≥ 2 g/l; ggf. z. B. peripartal höher)
	und ggf. PPSB initial 1000 – 2500 IE (20 – 30 IE/kg KG)
	ggf. 1 – 2 × FXIII 1250 IE (30 IE/kg KG)
und (bei V. a. Thrombozytopathie)	DDAVP/Desmopressin 0,3 µg/kg KG über 30 min („1 Ampulle pro 10 kg KG über 30 min“)
5. Substitution von Thrombozyten für die primäre Hämostase	Thrombozytenkonzentrate (Apherese-/Pool-TK): Ziel bei transfusionspflichtigen Blutungen und/oder SHT: ≥ 100 000/µl
6. ggf. Thrombinburst mit Thrombozyten- und Gerinnungsaktivierung („Rahmenbedingungen“ beachten!, „Off-Label-Use“)	im Einzelfall sowie bei Erfolglosigkeit aller anderen Therapieoptionen ggf. rFVIIa
	initial 90 µg/kg KG i. v.
innerhalb von 24 Stunden nach Blutungsstopp	über Art und Beginn der Thromboseprophylaxe entscheiden

EK: Erythrozytenkonzentrat; FXIII: Faktor-XIII-Präparat, GFP: gefrorenes Frischplasma, Hb: Hämoglobinwert, KG: Körpergewicht, rFVIIa: rekombinanter, aktivierter Faktor VII, PPSB: Prothrombinkonzentrat, SHT: Schädel-Hirn-Trauma

Tab. 3 Antagonisierung moderner Antithrombotika [2]

	Zeit bis zur regulären Hämostase nach therapeutischer Dosis	Antidot	Bemerkung
Vitamin-K-Antagonisten	Phenprocoumon = Marcumar®: 8 – 10 d Warfarin = Coumadin®: 60 – 80 h	Vitamin K  = Konakion® 20 mg i. v. (max. 40 mg/d, Geschwindigkeit etwa 1 mg/min) oder 2 – 3 mg p. o.	Vitamin K = Konakion® i. v.: verzögert wirksam in 12 – 16 h (Beginn bereits in 2 h) Vitamin K = Konakion® p. o.: verzögert wirksam in 24 h
		PPSB (20 – 25 IE/kg bzw. [QuickIst - QuickSoll] × kg KG)	PPSB i. v. sofort wirksam
Heparin	3 – 4 h	Protamin (25 – 30 mg): sofort wirksam	1 mg (= 100 E) pro 100 anti-Xa-Einheiten, die in den letzten 2 – 3 h gegeben wurden
LMW-Heparine (Certoparin = Mono-Embolex®, Dalteparin = Fragmin®, Enoxaparin = Clexane®, Nadoprarin = Fraxiparin®, Reviparin = Clivarin®, Tinzaparin = Innohep®)	12 – 24 h	Protamin (25 – 30 mg): sofort partial wirksam	nur partial; 1 mg (= 100 E) pro 100 anti-Xa-Einheiten, die in den letzten 8 h gegeben wurden (ggf. 2. Dosis mit 0,5 mg)
Pentasaccharide/s. c. Xa-Inhibitoren	Fondaparinux = Arixtra® 24 – 30 h	probatorisch: rFVIIa  = NovoSeven® (90 µg/kg)	experimentell
orale Xa-Inhibitoren (Rivaroxaban = Xarelto®, Apixaban = Eliquis®)	meist innerhalb von 12 h (→ dann Thromboplastinzeit [TPZ, Quick] normal bzw. fehlender Anti-Xa-Effekt [NMH-Testung])	spezifisches Antidot: Andexanet alfa  = Ondexxya®	Aktivkohle (30 – 50 g) bei Einnahme des Xa-Inhib. < 2 h
		Adjuvanzien: DDAVP  = Minirin® (0,3 µg/kg i. v.) plus Tranexamsäure (TXA = Cyclokapron®, 3 × 1 g oder 20 µg/kg i. v.); probatorisch: PPSB (25 – 50 IE/kg i. v. bzw. [QuickIst - QuickSoll] × kg); ggf. aktiviertes PPSB  = FEIBA® (50 – 100 IE/kg i. v., max. 200 IE/kg/d) oder rFVIIa  = NovoSeven® (90 – 100 µg/kg i. v.)	experimentell (DDAVP bei erworbenem Von-Willebrand-Syndrom)
direkte orale Thrombininhibitoren (Dabigatran = Pradaxa®)	meist innerhalb von 12 h (→ dann Thrombinzeit [TZ] normal bis leicht verlängert)	spezifisches Antidot: Idarucizumab  = Praxbind®, 2 × 2,5 g	ggf. Dialyse (High-Flux-Filter); cave: Rebound nach Ende der Dialyse? Aktivkohle (30 – 50 g) bei Einnahme des IIa-Inhib. < 2 (– 6) h
		Adjuvanzien: DDAVP  = Minirin® (0,3 µg/kg i. v.) plus Tranexamsäure (TXA = Cyclokapron®, 3 × 1 g oder 20 µg/kg i. v.); probatorisch: PPSB (50 IE/kg i. v., ggf. + 25 IE/kg), ggf. aktiviertes PPSB  = FEIBA® (50 – 100 IE/kg i. v., max. 200 IE/kg/d) oder rFVIIa  = NovoSeven® (90 – 100 µg/kg i. v.)	alle experimentell (DDAVP bei erworbenem Von-Willebrand-Syndrom)
Aspirin	5 – 10 d	DDAVP  = Minirin® (0,3 µg/kg i. v.) und/oder Thrombozytenkonzentrate (Ziel: > 80 000/µl), wirksam in 15 – 30 min	abhängig von Klinik
Thienopyridine = ADP-Antagonisten (Clopidogrel = Iscover ®  = Plavix ® , Prasugrel = Efient ® )	1 – 2 d	Thrombozytenkonzentrate (Ziel: > 80 000/µl), möglichst mit DDAVP  = Minirin® (0,3 µg/kg i. v.), wirksam in 15 – 30 min	abhängig von Klinik

PPSB: Prothrombinkonzentrat, LMW-Heparin: niedermolekulares Heparin, rFVIIa: rekombinanter, aktivierter Faktor VII, DDAVP: Desmopressin, NMH: niedermolekulares Heparin

Kernaussagen

• Sofern die Zeit vorhanden ist, ist die Basis jeder Diagnostik eine strukturierte Gerinnungsanamnese.

• Eine Blutung zu behandeln heißt diese Blutung zu stoppen, und zwar so schnell wie möglich.

• Wird die initiale Ursache einer Blutung nicht schnell genug behoben, so entwickelt sich zwangsläufig eine Koagulopathie, d. h. eine Störung des „Organsystems Gerinnung“.

• Koagulopathische Blutungen sind am besten visuell zu diagnostizieren: nicht chirurgische, diffuse Blutungen aus Schleimhaut, Serosa und Wundflächen.

• Ein spezifisches Massivtransfusions- und Gerinnungstherapieprotokoll sollte in jeder Notaufnahme etabliert sein.

• Jegliche Verletzung, die das Risiko einer starken Blutung und/oder einer physiologischen Entgleisung bedingt, sollte schnellstmöglich mittels „damage control resuscitation (DCR)“ therapiert werden.

• Der Hb-Wert sollte in den Bereich 7 – 9 g/dl (4,4 – 5,6 mmol/l) angehoben werden.

• TXA ist ein Antifibrinolytikum (es verhindert die vorzeitige und verstärkte Auflösung eines bereits gebildeten Gerinnsels), es ist kein Antihämorrhagikum (es bildet keine Gerinnsel).

• Literatur

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