Photodynamische Therapie verstärkt die Wirkung von PD-1/PD-L1-Hemmern

Das programmed cell death protein 1 (PD-1) und sein Rezeptor PD-L1 spielen eine wichtige Rolle in der Immunantwort, teils auch bei Tumoren. Eine gezielte Hemmung von PD-1/PD-L1 mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren kommt daher auch in der Krebstherapie zum Einsatz – allerdings nicht immer erfolgreich. Forscher aus den USA haben im Mausmodell gezeigt, dass eine photodynamische Therapie (VTP) den Effekt der Immun-Checkpoint-Inhibition steigern kann.

Dazu induzierten sie bei Mäusen die Bildung eines Nierentumors, indem sie den Tieren eine Suspension der Nierenkrebszelllinie Renca in die jeweils rechte Niere injizierten. In der Folge erhielten die Mäuse ab Tag 6 nach Tumorimplantation entweder 250 µg anti-PD-1 plus 100 µg anti-PD-L1 (Antikörper-Gruppe) oder IgG2a plus IgG2b (Kontrollen) 2-mal wöchentlich. Ein Teil der Tiere beider Gruppen wurde an Tag 10 zudem lokal 10 Minuten lang photodynamisch behandelt, wobei der Photosensitizer WST11 zum Einsatz kam (Antikörper/VTP-Gruppe und VTP-Gruppe).

Weniger Tumoraktivität nach Kombitherapie

21 Tage nach Tumorimplantation verglichen die Forscher den Effekt der verschiedenen Therapieregime auf das Tumorwachstum. Dabei fanden sie nur unter der Kombitherapie eine Regression des Tumors.

• Mikroskopisch ließ sich in den Nieren von Mäusen der Antikörper/VTP-Gruppe kein aktiver Tumor mehr nachweisen, und es waren vermehrt Nekrosen zu beobachten.

• Die Tumorgröße hatte sowohl gemessen nach Gewicht als auch nach Fläche gegenüber den anderen Studiengruppen abgenommen (p < 0,001, n = 15 – 21 pro Gruppe).

In einem separaten Experiment zeigte sich außerdem eine längere mediane Überlebenszeit unter Kombination von Antikörpern/VTP (27 Tage gegenüber 19 Tagen bei Antikörpern allein, 17,5 Tagen bei VTP allein und 15,5 Tagen in der Kontrollgruppe), wobei diese nur verglichen mit der Kontrollgruppe signifikant war.

Streuung des Tumors in die Lunge

Obwohl nur der Bereich der rechten Niere mittels VTP behandelt wurde, hatte dies einen Effekt auf die Streuung des Tumors in die Lunge. Hier fanden die Forscher bei den Mäusen mit Kombitherapie ebenfalls deutlich weniger Läsionen als bei den Mäusen, die eine Einzeltherapie erhalten hatten. Insgesamt beobachteten sie

• in der Kontrollgruppe 70 ± 17 Lungenläsionen,

• in der VTP-Gruppe 81 ± 23 Lungenläsionen

• in der Antikörper-Gruppe 107 ± 23 Lungenläsionen und

• in der Antikörper/VTP-Gruppe 18 ± 11 Lungenläsionen.

Auswirkungen auf die Immunantwort

Sowohl in den Zellen des primären Tumors als auch in den Metastasen fanden die Forscher Hinweise auf eine T-Zell-vermittelte Bekämpfung des Tumors unter Kombitherapie mittels Antikörpern und VTP: Tumorzellen hatten am Tag nach VTP-Applikation tendenziell höhere relative Verhältnisse von zytotoxischen T-Zellen (CD8⁺) und Helferzellen (CD4⁺) zu regulatorischen T-Zellen (Treg) als unbehandelte Tumoren. In den Lungenmetastasen der Mäuse mit Kombitherapie befanden sich vermehrt CD3⁺-Zellen, was die Wissenschaftler darauf schließen lässt, dass T-Zellen auch für die Abwehr gestreuter Tumorzellen wichtig sind.

Fazit

In der Studie konnte nur eine Kombination aus PD-1/PD-L1-Hemmern und photodynamischer Therapie (VTP) das Tumorwachstum und die Streuung des Tumors einschränken. Laut den Autoren weist dies darauf hin, dass die lokale Immunmodulation mittels VTP zusammen mit der PD-1/PD-L1-Inhibition eine entscheidende Rolle auch für die systemische Immunantwort spielt. Gerade bei Tumoren, die auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren allein nicht ansprechen, könnte die Kombination eine erfolgversprechende Strategie sein.

Dr. Daniela Erhard, Stuttgart