Kleinzelliges Lungenkarzinom

Das kleinzellige Lungenkarzinom stellt eine besonders aggressive Tumorentität dar und ist durch schnellen Progress, sehr frühe Metastasierung und eine schlechte Prognose charakterisiert. Nur wenige Patienten werden in einem frühen Erkrankungsstadium diagnostiziert. Die systemische Therapie stellt die entscheidende Therapieform für die Mehrzahl der Patienten dar. Kürzlich konnte das systemische Therapiespektrum durch die Implementierung der Immuntherapie erstmal seit Jahrzehnten erweitert werden.

Abstract

Small cell lung cancer is an aggressive cancer entity and characterized by rapid progression, early distant metastasis and poor prognosis. Only the minority of patients presents with a non-metastatic stage disease where chemo-radiotherapy or – in very selected cases – even surgical resection may be discussed. For most patients, the efficacy of systemic therapy is crucial. However, although most patients respond to platinum doublet chemotherapy, virtually all patients with metastatic disease eventually develop tumor progression for which there are limited treatment options. Recently and for the first time since decades, the systemic approaches have been enriched by the implementation of immunotherapy. Moreover, novel therapeutic approaches such as new cytotoxic agents or further immune modulatory strategies are being tested in clinical studies that might broaden our treatment options in the future even further.

Schlüsselwörter

Lungenkrebs - Bronchialkarzinom - Chemotherapie - Strahlentherapie - Tumorresektion - Checkpointinhibitor

Keywords

pulmonary cancer - bronchial carcinoma - chemotherapy - radiation therapy - tumor resection - checkpoint inhibitor

Abkürzungen

95 %-KI: 95 %-Konfidenzintervall

BCL2: B-Cell Lymphoma 2

BSC: best supportive Care

CAR: chimeric Antigen Receptor

COPD: chronisch obstruktive Lungenerkrankung

CTLA4: cytotoxic T-Lymphocyte-associated Protein 4

DDL3: Delta-like ligand 3

DLL3: Delta-like Protein 3

EBUS: endobronchialer Ultraschall

ED: extensive Disease (nach Klassifikation der VALG)

EGFR: epidermal Growth Factor Receptor

EUS: endoskopischer Ultraschall

HR: Hazard Ratio

Ig: Immunglobulin

ITIM: immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif

KM: Kontrastmittel

LD: Limited Disease (nach Klassifikation der VALG)

mTOR: mechanistic Target of Rapamycin

MYC: Myelocytomatose

PCI: prophylactic cranial Irradiation (prophylaktische Ganzhirnbestrahlung)

PD-1: Programmed Death Receptor 1

PD-L1: Programmed Death Receptor Ligand 1

PFS: Progression free Survival (progressionsfreies Überleben)

PI3K: Phosphatidylinositol-3-Kinase

RB1: Retinoblastoma transcriptional Corepressor 1

Rova-T: Rovalpituzumab Tesirine

SCLC: small Cell Lung Cancer (kleinzelliges Lungenkarzinom)

TIGIT: T-Zell-Immunrezeptor mit Ig und ITIM-Domänen

TNM: Klassifikationssystem der UICC für maligne Tumoren (t = „tumor“, n = „node“ [Lymphknoten], m = „metastasis“)

TTF-1: thyroidaler Transkriptionsfaktor 1

UICC: UICC (The Union for International Cancer Control)

VALG: Veterans Administration Lung Cancer Study Group

VEGF: vascular Endothelial Growth Factor

VLD: very limited Disease (nach Klassifikation der VALG)

Einleitung

Der Lungenkrebs ist das häufigste zum Tode führende Malignom in Deutschland und i. d. R. durch einen aggressiven und sehr heterogenen Verlauf charakterisiert. Mit leicht abnehmender Inzidenz stellt das kleinzellige Lungenkarzinom mit 15–20 % eine histologische Unterform des Lungenkarzinoms dar, die allerdings einen charakteristischen Verlauf hat und dadurch eine besondere Therapieplanung erfordert.

Das international gebräuchliche Akronym für das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC) leitet sich von der englischen Bezeichnung „small cell lung cancer“ ab.

In Deutschland erkranken jährlich ungefähr 7500 Patienten neu am kleinzelligen Lungenkarzinom, davon etwa 40 % Frauen [1]. Dies entspricht ungefähr 14 % der neu diagnostizierten Lungenkarzinome.

Merke

Der Hauptrisikofaktor ist der lang anhaltende Nikotinabusus, der nahezu von allen Patienten in der Anamnese angegeben wird.

Das kleinzellige Lungenkarzinom ist gekennzeichnet durch

• einen besonders aggressiven Verlauf,

• rasche Progression und

• sehr frühe Metastasierung.

Daher befinden sich nur 5 % der diagnostizierten SCLC in einem frühen Stadium (I und II) [2]. Bei 25 % der Patienten wird die Erkrankung im lokal fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Die Mehrzahl der Patienten (70 %) zeigt bereits bei Diagnose hämatogene Metastasen, die sich bevorzugt in folgenden Organ(-systemen) finden:

• Lunge,

• Gehirn,

• Leber,

• Nebenniere,

• Knochen.

Die Prognose ist allgemein schlecht, das mediane Überleben beträgt im Stadium III 11–16 Monate und im Stadium IV 7,3 Monate [2].

Pathogenese

Das SCLC ist morphologisch definiert durch kleine Zellen mit

• wenig Zytoplasma,

• schlecht erkennbaren Zellgrenzen,

• fein verteiltem granulärem Kernchromatin und

• fehlenden oder unscheinbaren Nukleolen [3].

Typisch ist eine hohe Mitosenanzahl (bspw. durch Ki-67-Färbung darstellbar) und damit einhergehend häufig Nekrosebildung.

Merke

Nicht selten kann eine Kombination einer kleinzelligen und einer nicht kleinzelligen Komponente beobachtet werden. Die Prognose dieser Kombinationstumoren wird dabei i. d. R. durch die kleinzellige Komponente bestimmt.

Als Karzinom exprimiert das SCLC epitheliale Marker, die zumeist mit Pankeratin angefärbt werden können. Zudem können neuroendokrine Marker (CD56, Chromogranin A, Synaptophysin) nachgewiesen werden. In der überwiegenden Zahl der Fälle zeigt sich zudem eine Expression von thyroidalem Transkriptionsfaktor 1 (TTF-1).

Als Ursprung des SCLC geht man aktuell von einer Genese aus neuroendokrinen Zellen oder Progenitorzellen der Lunge aus. Allerdings sind hier noch Fragen offen; so gibt es auch Hypothesen einer sekundären Entstehung aus transformierten Adenokarzinomzellen.

Das SCLC weist als starker Nikotin-assoziierter Tumor zahlreiche Mutationen auf. Eine zumeist nachweisbare Veränderung ist der Funktionsverlust der Tumorsuppressorgene

• Tp53 (Tumorsuppressorgen, welches das Protein p53 mit einer Molekularmasse von 53 kDa kodiert) und

• RB1 („retinoblastoma transcriptional corepressor 1“).

Die frühe Inaktivierung von Tp53 führt zu genetischer Instabilität und trägt so auch zur hohen Mutationslast bei.

Weitere, häufig anzutreffende Alterationen sind

• MYC-Amplifikationen (Myelocytomatose-Onkogen),

• Aktivierungen von BCL2 (B-cell lymphoma 2) und PI3K (Phosphatidylinositol-3-Kinase).

Eine besondere Aufmerksamkeit hat zuletzt der Notch-Signalweg („neurogenic locus notch homolog“) erhalten, der bei SCLC-Tumoren häufig verändert ist. Dieser kann unterschiedliche inhibitorische und stimulierende Einflüsse auf essenzielle Zellfunktionen wie Zelldifferenzierung, -Überleben, Proliferation und Angiogenese ausüben. Durch Bindung bspw. durch die membranständigen Liganden der DDL-Familie („delta like ligand“) auf der Oberfläche einer anderen Zelle kann ein inhibitorischer Effekt ausgelöst werden.

Merke

Immunhistochemisch sind SCLC-Tumoren häufig positiv für Pankeratin, TTF-1 und neuroendokrine Marker wie CD56, Chromogranin A und Synaptophysin.

Staging und Diagnostik

Die Diagnostik sollte die histologische/zytologische Diagnose sowie den Ausbreitungsgrad der Erkrankung ermitteln. Dazu sollte mindestens eine Kontrastmittelcomputertomografie (KM-CT) des Thorax und Oberbauchs mit Abbildung der Leber und Nebennieren durchgeführt werden [3]. Zusätzlich muss eine Bildgebung des Neurokraniums idealerweise als Magnetresonanztomografie (MRT) aufgrund der hohen Inzidenz von Hirnmetastasen beim kleinzelligen Lungenkarzinom erfolgen.

Klinischer Standard ist zudem

• die vollständige Anamnese,

• klinische Untersuchung,

• Erhebung der Standardlaborparameter,

• Lungenfunktionsdiagnostik,

• Abklärung und Einschätzung von Risikofaktoren und Komorbiditäten, die den Erkrankungsverlauf und mögliche therapeutische Entscheidungen beeinflussen können.

Neben der aktuellen (8. Edition) TNM-Klassifikation, die nun verwendet werden sollte [2], wurde insbesondere von früheren publizierten Daten zumeist auf eine Unterscheidung zwischen „limited“ und „extensive disease“ zurückgegriffen. Diese von der VALG (Veterans Administration Lung Cancer Study Group) begründete Unterscheidung orientiert sich primär an der Durchführbarkeit einer kurativ intendierten thorakalen Bestrahlung. Dabei beschreibt das Stadium „limited disease“ einen auf den initialen Hemithorax begrenzten Tumor mit oder ohne ipsi- oder kontralaterale mediastinale oder ipsilaterale supraklavikuläre Lymphknotenmetastasen und mit oder ohne ipsilateralen Pleuraerguss unabhängig vom zytologischen Ergebnis.

Merke

Etwa 25–35 % aller SCLC-Patienten werden in diesem Stadium diagnostiziert, die verbleibende Mehrzahl hat bereits ein Stadium IV ausgebildet.

In Abhängigkeit vom diagnostizierten Tumorstadium sollten unterschiedliche Therapiemodalitäten diskutiert werden ([Abb. 1], [3] [4]). Diese Diskussion sollte interdisziplinär erfolgen.

Abb. 1 Orientierender Therapiealgorithmus Kleinzelliges Lungenkarzinom (geeignete Patienten) (nach [3] [4]).

Operative Therapie

Merke

Eine alleinige Operation ist für ein kleinzelliges Lungenkarzinom eine unzureichende Therapiemaßnahme. Allerdings können Patienten mit einem kleinzelligen Bronchialkarzinom (SCLC) im frühen Stadium und ohne Lymphknotenbefall (Stadium I oder II nach TNM; nach der VALG-Klassifikation Stadium „very limited disease“, VLD) von einer Operation integriert in ein multimodales Therapiekonzept durchaus profitieren.

Die Überlebenschancen dieser Patienten sind dann nicht schlechter als die von Patienten mit einem nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom in vergleichbaren Stadien.

Dass dennoch die Operation bei der Behandlung des kleinzelligen Lungenkarzinoms so gut wie keine Rolle spielt, liegt daran, dass weniger als 5 % der Kleinzeller im Stadium I oder II diagnostiziert werden. In der Mehrzahl der Fälle ist bei Diagnosestellung zumindest die lymphogene Metastasierung bereits so weit fortgeschritten, dass mit einer (zusätzlichen) Operation kein Überlebensvorteil erreicht werden kann.

Größere, insbesondere aktuelle randomisierte Studien bezüglich der Integration einer kompletten Resektion in das therapeutische Konzept bei der Behandlung von SCLC-Tumoren im Stadium VLD sind nicht verfügbar.

Patienten mit prätherapeutisch nachgewiesenem N2- oder N3-Befall sollten primär nicht operiert werden. Bei Patienten mit N1-Lymphknotenbefall wird der Stellenwert der Operation kontrovers diskutiert, abhängig vom Ausmaß der N1-Metastsierung. Ist die N1-Metasierung so ausgeprägt, dass für eine komplette, radikale Resektion eine Pneumonektomie erforderlich wäre, sollte von einer Operation abgesehen werden [4].

Nach Lobektomie im Stadium pT1/2 pN0 werden bei SCLC 5-Jahres-Überlebensraten von 52,6 % und ein medianes Überleben von 65 Monaten erreicht [5].

Postoperativ sollten diese Patienten eine adjuvante Chemotherapie und eine PCI erhalten. Auf eine postoperative mediastinale Bestrahlung sollte hingegen verzichtet werden. Retrospektive Untersuchungen zeigen einen negativen Effekt auf das Langzeitüberleben bei einem pN0-Status [6].

Merke

Eine operative Therapie kann beim kleinzelligen Lungenkarzinom nur im sehr frühen Stadium (idealerweise N0) diskutiert werden. Zumeist werden kleinzellige Lungentumoren intraoperativ als Zufallsbefund nach Resektion eines unklaren Lungenrundherdes diagnostiziert.

Nicht metastasiertes Stadium

Merke

Die simultane Radiochemotherapie ist das Standardverfahren der Behandlung des SCLC im Stadium „limited Disease“, welches zumeist dem nichthämatogen metastasierten Stadium entspricht [3] [4].

Grundlage der Kombination von Radiotherapie und Chemotherapie ist die Überlegung, mit der Radiotherapie von Tumorregion und Lymphabflussgebiet die lokale Kontrolle zu erhöhen, die mit der Chemotherapie nicht erreicht werden kann. Andererseits macht die frühe Metastasierung des SCLC eine systemische Therapie notwendig, da ansonsten Patienten sehr häufig und rasch außerhalb des bestrahlten Gebietes rezidivieren.

Die 5-Jahres-Überlebensraten liegen in Studien zwischen 10 und 20 %. Die Bestrahlung des Mediastinums führt häufig zu Schluckbeschwerden im Rahmen einer radiogenen Ösophagitis, zu einer ausgeprägteren Fatigue sowie zu einer Verstärkung der chemotherapiebedingten Anämie, Thrombopenie und Neutropenie. Zudem kann die Radiotherapie von Lungenanteilen eine radiogene Pneumonitis bedingen, die typischerweise 6–8 Wochen nach Abschluss der Radiotherapie auftritt und sich klinisch durch Husten, Fieber und Atemnot manifestiert.

Die Strahlentherapie sollte nach Möglichkeit simultan zur Chemotherapie erfolgen [4]. Die gleichzeitige Durchführung der Strahlentherapie und der Chemotherapie erhöht allerdings die Gefahr ausgeprägter und prolongierter Neutropenien, einer höhergradigen Mukositis und der Gefahr von Infektionen. Zudem sollten Dosisreduktionen oder gar Therapieabbrüche der simultanen Radiochemotherapie vermieden werden, da sonst eine Einschränkung der Effektivität befürchtet werden muss.

Früher galt, dass bei simultaner Radiochemotherapie mit Start der Bestrahlung parallel zum ersten Chemotherapiezyklus eine hyperfraktionierte akzelerierte Bestrahlung einer konventionell fraktionierten Strahlentherapie mit gleicher Gesamtherddosis von 45 Gy überlegen ist, insbesondere durch verbesserte lokale Tumorkontrolle. Die biologisch effektive Dosis ist jedoch bei diesen verschiedenen Fraktionierungen trotz gleicher Strahlendosis deutlich unterschiedlich.

Merke

Daher wird heutzutage bei konventioneller Fraktionierung mit täglichen Einzeldosen von 1,8–2,0 Gy eine Gesamtdosis der Strahlentherapie von 60–66 Gy empfohlen.

Eine Studie zeigte beim Vergleich einer hyperfraktionierten Strahlentherapie mit 2 × täglich 1,5 Gy bis zu einer Gesamtherddosis von 45 Gy versus einer konventionellen fraktionierten Strahlentherapie mit täglichen Einzeldosen von 1,8 Gy bis zu einer Gesamtherddosis von 66 Gy keinen statistisch signifikanten Unterschied [4].

Prophylaktische Ganzhirnbestrahlung im Stadium III

Verschiedene kontrollierte Studien und Metaanalysen zeigten für Patienten, die sich einer prophylaktischen Ganzhirnbestrahlung unterzogen, eine Reduktion der Entwicklung einer Hirnmetastasierung als erste Rezidivlokalisation im Stadium „Limited Disease“ sowie eine signifikante Verbesserungen der 3-Jahres-Überlebensrate um 5 % und der 5-Jahres-Überlebensrate um 3 % [7].

Aktuelle, prospektive Studiendaten, die auch die konsequent ein MRT als Entscheidungskriterien verwenden, liegen nicht vor. Retrospektive Analysen aus einzelnen Zentren deuten einen begrenzten klinischen Nutzen für eine prophylaktische Ganzhirnbestrahlung bei negativem Schädel-MRT an [8]. Nach der aktuellen Leitlinie sollte dennoch allen Patienten mit Remission nach Abschluss der Radiochemotherapie, die sich in gutem sonstigem Gesundheitszustand befinden und bei denen in einer aktuellen MRT des Schädels eine Hirnmetastasierung ausgeschlossen wurde, eine prophylaktische Schädelbestrahlung angeboten werden.

Bevorzugt wird eine Ganzhirnradiatio mit einer Zieldosis bis 30 Gy durchgeführt. Neben einer möglichen akuten Toxizität wie Alopezie, Fatigue, Dermatitis und Otitis media sind auch langfristige Nebenwirkungen beschrieben: In klinischen Studien wurde bei bis zu 50 % der ganzhirnbestrahlten Patienten eine Reduktion der kognitiven Funktion detektiert [9].

Metastasiertes Stadium

Merke

Im Stadium IV besteht nach heutigen Maßstäben keine Aussicht auf einen kurativen Therapieansatz.

Allerdings kann eine systemische Therapie die mittlere Überlebenszeit deutlich verbessern, die unbehandelt nur wenige Monate betragen würde [10].

Erstlinientherapie

Cisplatin zeigt im Vergleich zu Carboplatin eine geringere Hämatotoxizität, verursacht dafür jedoch vermehrte renale und neurogene Nebenwirkungen sowie eine verstärkte Fatigue.

Platin-Kombinationen mit Zytostatika der 3. Generation (wie Paclitaxel) sind in einigen randomisierten Phase-III-Studien gegen Standardregimes ohne Kombination mit Checkpointinhibitoren verglichen worden, konnten aber keine Verbesserung der Überlebenszeit der Patienten zeigen.

Die Durchführung einer Chemotherapie sollte aufgrund des aggressiven Verlaufs der Erkrankung unverzüglich nach Diagnosestellung eingeleitet werden. Ein Ansprechen auf die Behandlung kann häufig bereits nach dem 1. Zyklus beurteilt werden. Bei Nichtansprechen ist die Prognose äußerst schlecht, und ein sofortiges Umstellen der Therapie ist indiziert [3].

Merke

Als neuer Therapiestandard im fortgeschrittenen Stadium gilt die Kombination aus Platin, Etoposid und einem Checkpointinhibitor.

Durch Weiterentwicklungen der supportiven Therapie konnte die Durchführung der Chemotherapie deutlich verbessert werden, s dass gerade Übelkeit und Erbrechen heutzutage deutlich seltener auftreten als früher. Dennoch gibt es verschiedene allgemeine und besondere Nebenwirkungen der jeweiligen Therapieprotokolle (s. Übersicht).

Ältere Patienten (> 70 Jahre) profitieren ebenso wie jüngere Patienten von der Durchführung einer Chemotherapie. Jedoch liegen nur wenige Studien zur Chemotherapiewirksamkeit explizit bei älteren Patienten vor.

Trotz Verbesserungen der supportiven Therapie muss immer das zu erwartende Nebenwirkungspotenzial abgeschätzt und eventuell durch Dosisreduktion der Chemotherapie versucht werden, dieses Risiko zu verringern. Eine mögliche Verringerung der Effektivität bei Dosisreduktion ist kaum untersucht, daher sollten größere Dosisreduktionen nach Möglichkeit vermieden werden.

Zweitlinientherapie

Als Zweitlinientherapien wird je nach Abstand des Progresses zum Zeitpunkt der Beendigung der Erstlinientherapie diese wiederholt oder eine andere Chemotherapie durchgeführt. Allerdings ist die Studienlage in dieser Situation sehr limitiert:

• Ein in dieser Situation in Studien geprüftes und zugelassenes Medikament ist Topotecan, welches im Vergleich zu best supportive Care (BSC) das Gesamtüberleben um 12 Wochen verbessern konnte [13].

• Ähnliche Daten wurden für die Kombination Cyclophosphamid, Doxorubicin und Vincristin berichtet [4].

• Eine weitere geprüfte Substanz ist das Anthracyclin Amrubicin, das in der Monotherapie gegenüber Topotecan ein besseres Ansprechen bei allerdings nicht unterschiedlichem Gesamtüberleben gezeigt hatte und für diese Indikation auch nicht zugelassen ist [14].

Weitere Therapielinien

Merke

Zur Erstlinien- und Zweitlinientherapie liegen Studiendaten zur gesicherten Wirkung und zu erwartenden Nebenwirkungen von Zytostatika vor. Darüber hinaus – zu einer dritten oder weiteren Therapielinie – sind nur wenige Studiendaten verfügbar.

Für ungefähr 20 % der Patienten kommt eine dritte Therapielinie in Betracht [15], wobei hier i. d. R. auf verschiedene Monotherapien zurückgegriffen wird (wie Taxane, Irinotecan, Gemcitabine, Bendamustin). Alternativ kann auch eine Reexposition mit Substanzen aus der Erstlinie in bestimmten Therapiesituationen diskutiert werden. Die Indikation einer erneuten Chemotherapie muss jedoch individuell und vorsichtig gegenüber der zu erwartenden Toxizität unter Berücksichtigung des aktuellen Allgemeinzustandes des Patienten geprüft werden. Die zu erwartenden Ansprechraten liegen i. d. R. unter 10 % [3].

Strahlentherapie

Prophylaktische Ganzhirnradiatio im Stadium IV

Analog zum Stadium „Limited Disease“ wurde auch für hämatogen metastasierte SCLC-Patienten ein Überlebensvorteil einer prophylaktischen Ganzhirnbestrahlung nach Ansprechen der Erkrankung auf die systemische Therapie beschrieben [16]. In einer aktuellen, multizentrischen Studie aus Japan, bei der (anders als in der vorher erwähnten Studie) ein Ausschluss von Hirnmetastasen vor Ganzhirnbestrahlung mittels MRT Voraussetzung für die Aufnahme war, konnte der Überlebensgewinn der prophylaktischen Hirnbestrahlung nicht bestätigt werden; es zeigte sich sogar eher ein negativer Trend (mittleres Überleben für Patienten mit Ganzhirnbestrahlung versus Observation: 11,6 versus 13,7 Monate; Hazard Ratio 1,27; p = 0,094) [17]. Beide Studien stimmten allerdings mit einer signifikant reduzierten Entwicklung von Hirnmetastasen überein.

Dennoch kann aufgrund dieser Daten die Empfehlung für eine prophylaktische Ganzhirnbestrahlung im Stadium IV nicht mehr einheitlich ausgesprochen werden.

Zusätzliche thorakale Radiatio im Stadium IV

In einer Phase-III-Studie führte eine zusätzliche thorakale Strahlentherapie mit einer Dosis von 30 Gy bei Patienten mit SCLC im Stadium extensive Disease (ED) und einem Ansprechen auf eine vorher durchgeführte Chemotherapie mit Platin und Etoposid über 4–6 Zyklen zu einer Steigerung des 2-Jahres-Überlebens um 10 % (Hazard Ratio 0,73), während der primäre Endpunkt der Studie, eine Verbesserung des 1-Jahres-Überlebens, nicht erreicht wurde (33 % für Patienten mit thorakaler Radiatio versus 28 % in der Kontrollgruppe; Hazard Ratio 0,84; p = 0,066) [18]. Daher kann eine konsolidierende thorakale Bestrahlung auch im hämatogen metastasierten Stadium eine therapeutische Option darstellen. Profitiert von der Nachbestrahlung hatten insbesondere Patienten im Alter unter 70 Jahre mit thorakalem Resttumor und Frauen.

Die zusätzliche Kombination mit Checkpointinhibitoren wurde bisher nicht in größeren Studien adressiert.

Immuntherapie

Der beste Zeitpunkt und der mögliche Nutzen zum Einsatz von Checkpointinhibitoren beim SCLC waren lange Zeit unklar. Nur ca. 6–40 % der SCLC-Tumoren exprimieren PD-L1. Die Lymphozyteninfiltration (ein weiterer, möglicher, prädiktiver Faktor) im Tumor ist im Vergleich zum nicht kleinzelligen Lungenkarzinom ebenfalls gering [19].

Eine erste Phase-III-Studie, die den Nutzen einer Therapie mit dem CTLA4 („cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4“)-Antikörper Ipilimumab zusätzlich zur Platin-haltigen Kombinationschemotherapie bei therapienaiven SCLC-Patienten untersuchte, zeigte keine Verbesserung des primären Endpunktes Gesamtüberleben (im Median 11 Monate versus 10,9 Monate im Kontrollarm) [20].

Bei vorbehandelten SCLC-Patienten legten verschiedene Phase-I–II-Studien erste Anzeichen für eine begrenzte klinische Wirkung einer Monotherapie mit PD-1- oder PD-L1-Antikörpern dar. Bspw. zeigte der PD-L1-Antikörper Atezolizumab in einer Phase-II-Studie (IFCT-1603) eine Krankheitskontrollrate von 20,9 %, eine mediane progressionsfreie Zeit von 1,4 Monaten und eine mediane Überlebenszeit von 9,5 Monaten [21].

In anderen Phase-I-Studien wurden verschiedene PD-1-Antikörper (PD-1 = „programmed death receptor 1“) Antikörper als Monotherapie bei vorbehandelten SCLC-Patienten untersucht. Pembrolizumab führte bei 24 Patienten zu einer Ansprechrate von 33 % und einem medianen progressionsfreien Überleben (PFS) von 1,9 Monate (Keynote 028, [22]).

Eine Phase-I/II-Studie (Checkmate 032) behandelte 98 Patienten mit Nivolumab (3 mg/kg) alle 2 Wochen bis zur Krankheitsprogression oder Abbruch durch Unverträglichkeit. Die Ansprechrate betrug 10 % bei einem medianen PFS von 1,4 Monaten [23].

Die letztgenannte Studie umfasste insgesamt zudem weitere 118 Patienten, die eine Kombination aus Nivolumab plus Ipilimumab in unterschiedlicher Dosierung (1 mg/kg plus 1 mg/kg, 1 mg/kg plus 3 mg/kg oder 3 mg/kg plus 1 mg/kg) für 4 Gaben alle 3 Wochen gefolgt von einer Nivolumab-Erhaltungstherapie) erhielten. Die Ansprechraten waren mit 23 % (Nivolumab 1 mg/kg plus Ipilimumab 3 mg/kg) und 19 % (Nivolumab 3 mg/kg plus Ipilimumab 1 mg/kg) höher mit Nivolumab-Monotherapie bei allerdings auch vermehrten Grad-3/4-Nebenwirkungen (30 % versus 13 %). Als häufigste Grad-3/4-Toxizitäten wurden Lipaseerhöhungen (bis zu 8 %) und Diarrhöe (bis zu 5 %) berichtet. Das Ausmaß des Therapieansprechens war in allen Therapiearmen unabhängig von der PD-L1-Expression [23].

Merke

Allererste Studiendaten lassen durchaus eine Wirksamkeit von PD-1-Checkpointinhibitoren beim kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) vermuten, die durch Kombination mit CTLA-Antikörpern noch gesteigert werden könnte. Die Ansprechraten liegen allerdings niedriger als beim nicht kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC).

Auch als Erhaltungstherapie nach Erstlinienchemotherapie wurden Checkpointinhibitoren evaluiert. Hier ist insbesondere die Studie Checkmate 451 bedeutsam: Diese große Phase-III-Studie randomisierte 834 Patienten mit SCLC Extensive-Stage bei Ausschluss eines Progresses nach 4 Zyklen Chemotherapie entweder für eine Therapie mit Nivolumab (Nivo) oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (Ipi) oder Plazebo [24]. Der primäre Endpunkt Gesamtüberleben war allerdings in keinem Therapiearm signifikant verlängert (Nivo + Ipi versus Plazebo: HR 0,92; Nivo versus Plazebo: HR 0,84).

Merke

Zwei große randomisierte Phase-III-Studien haben schließlich die Addition eines PD-L1-Checkpointinhibitors zusätzlich zu Platin mit Etoposid als Erstlinientherapie untersucht und aufgrund ihrer positiven Ergebnisse zur Zulassung von Atezolizumab und Durvalumab – jeweils in Form einer Kombinationstherapie – geführt.

In der Impower133-Studie wurden 403 Patienten mit Extensive-Stadium-SCLC mit 4 Zyklen Carboplatin und Etoposid mit oder ohne Atezolizumab behandelt [11]. Der Atezolizumab-Arm zeigte ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben (Median 12,3 versus 10,3 Monate; HR 0,70; 95 %-KI 0,54–0,91; p = 0,007) sowie ein verbessertes progressionsfreies Überleben (HR 0,77, p = 0,02).

Bei der CASPIAN-Studie wurde ein etwas anderes Design gewählt [12]: Hier erhielten Patienten entweder eine Therapie mit 4 Zyklen Platin und Etoposid mit Durvalumab oder bis zu 6 Zyklen einer alleinigen Chemotherapie. Die Wahl des Platin-Partners blieb dem behandelnden Arzt überlassen und war in etwa 25 % der Patienten Cisplatin. Auch hier waren durch die zusätzliche Checkpointinhibitor-Gabe das Gesamtüberleben (Median 13,0 versus 10,3 Monate; HR 0,73; 95 %-KI 0,59–0,91; p = 0,0047) und das progressionsfreie Überleben (Median 5,1 versus 5,4 Monate; HR 0,78; 95 %-KI 0,65–0,94) verbessert.

Auffällig war jeweils ein Teil von Patienten, die eine längerfristige Krankheitsremission erreichten. Hier sind weitere Studienauswertungen abzuwarten, um die Dauer dieser Remissionen besser bewerten zu können. Zudem war die Effektivität der Therapie jeweils unabhängig vom PD-L1-Status, der wiederum nur von einem Teil der Studienpatienten evaluiert werden konnte. Daher hat die Bestimmung des PD-L1-Status bei der Diagnostik des SCLC derzeit keine klinische Relevanz. Die Toxizität war jeweils von der Chemotherapie dominiert, die zusätzlichen Nebenwirkungen durch den PD-L1-Checkpointinhibitor waren wie erwartet v. a. von geringerem Schweregrad. Dennoch sollte der behandelnde Arzt die Vielfalt, Diagnostik und Therapie der möglichen Nebenwirkungen kennen.

Merke

Weitere Studien zeigten ähnliche Ergebnisse, führten jedoch derzeit nicht zur Zulassung [25] [26].

Zudem wird eine weitere Eskalation des immunmodulatorischen Ansatzes evaluiert: In der CASPIAN-Studie wurde auch ein zusätzlicher Arm mit Platin und Etoposid mit Durvalumab und dem CTLA4-Antikörper Tremelimumab untersucht, wobei die zusätzliche Gabe von Tremelimumab keinen Vorteil brachte. Aktuelle Studien untersuchen u. a. die Kombination mit Anti-TIGIT (T-Zell-Immunrezeptor mit Ig und ITIM-Domänen)-Antikörpern, Anti-PD-L1 und Chemotherapie.

Weitere, neue Therapieansätze

Verschiedene neue Therapieansätze wurden und werden in klinischen Studien geprüft. Als stark nikotinassoziierter Tumor weist das SCLC zahlreiche Mutationen auf. Sehr häufig kann ein Funktionsverlust der Tumorsuppressorgene p53 und RB1 nachgewiesen werden. Trotz verschiedenster Ansätze, molekulare Veränderungen gezielt zu blockieren (wie VEGF, EGFR, mTOR), konnten bisher keine neuen Therapiestrategien etabliert werden.

Große Hoffnungen wurden auch mit der Entwicklung von Anti-DDL3 (Delta-like protein 3)-Ansätzen verbunden. Rovalpituzumab Tesirine (Rova-T) ist ein DLL3-gerichteter Antikörper, der kovalent mit einer zytotoxischen, DNA-vernetzenden Substanz (SC-DR002D6.5) konjugiert ist. In frühen, klinischen Studien wurde eine klinische Aktivität bei vortherapierten SCLC-Patienten detektiert, wobei auch – meist gut beherrschbare – Nebenwirkungen wie Fatigue, periphere Ödeme, Thrombozytopenie und Ergussbildungen beobachtet wurden. Die klinische Entwicklung von Rova-T wurde jedoch eingestellt, nachdem verschiedene Phase-II- und -III-Studien letztlich enttäuschende Ergebnisse als Erhaltungstherapie oder Monotherapie nach Vortherapie zeigten.

Das Target DDL3 wird jedoch weiter evaluiert, so bspw. in Phase-I-Studien von DDL-3-spezifischen CAR (chimeric Antigen Receptor)-T-Zellen.

Lurbinectidin ist neue, zytotoxische Substanz, die DNA-Doppelstrangbrüche induziert und die DNA-Transkription inhibiert [27]. Zudem könnte diese Substanz auch einen immunogenen Zelltod auslösen, was wiederum bspw. zur Rekrutierung und Aktivierung von dendritischen Zellen und T-Zellen führt.

In einer multizentrischen Phase-II-Studie erhielten 105 vortherapierte Patienten eine Monotherapie mit Lurbinectidin, was zu einer Ansprechrate von 35,2 %, einer medianen Ansprechdauer von 5,3 Monaten und einem medianen Gesamtüberleben von 10,8 Monaten führte [28]. Bei der Bewertung dieser Daten muss berücksichtigt werden, dass 45 eingeschlossene Patienten ein chemotherapiefreies Intervall von weniger als 90 Tagen aufwiesen, die als „eher chemotherapieresistente“ Gruppe eine besonders schlechte Prognose aufweisen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Myelosuppression, Fatigue und Nausea. Damit könnte Lurbinectidin eine hoffnungsvolle, therapeutische Option beim vorbehandelten SCLC darstellen.

In den USA wurde Lurbinectidin bereits zur Therapie von metastatischem SCLC und Krankheitsprogression nach oder unter Platin-basierter Chemotherapie zugelassen. Aktuelle Studien evaluieren u. a. die Aktivität von Lurbinectedin in Kombination mit Doxorubicin als Zweitlinientherapie beim SCLC (Phase-III-Studie ATLANTIS) oder in Kombination mit Checkpointinhibitoren.

Kernaussagen

• Das kleinzellige Lungenkarzinom ist durch eine äußerst aggressive Verlaufsform, eine frühe Metastasierung und schlechte Prognose charakterisiert.

• Alle Patienten sollten nach der aktuellen TNM-Stadieneinteilung klassifiziert und im Tumorboard interdisziplinär besprochen werden.

• Bei kurativer Zielsetzung ist die Standardtherapie eine kombinierte Radiochemotherapie, die idealerweise simultan durchgeführt werden sollte.

• Im frühen Tumorstadium (N0, N1) kann eine vollständige Resektion mit adjuvanter Chemotherapie abgestrebt werden.

• Die Mehrzahl der Tumoren werden bereits im metastasierten Stadium diagnostiziert, bei denen eine (Kombinations-)Chemotherapie mit palliativer Intention die Standardtherapie darstellt.

• Als neuer Therapiestandard im fortgeschrittenen Stadium gilt die Kombination aus Platin, Etoposid und den Checkpointinhibitoren Atezolizumab oder Durvalumab.

Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungsbestimmungen

Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungsbestimmungen für diesen Beitrag ist Prof. Dr. med. Bernd Schönhofer, Hannover.

Autorinnen/Autoren

Niels Reinmuth

Privatdozent Dr. Niels Reinmuth ist Facharzt für Innere Medizin mit den Schwerpunkten Hämatologie/Internistische Onkologie und Pneumologie. Seit März 2016 leitet er den Thoraxonkologischen Bereich am Zentrum für Pneumologie und Thoraxchirurgie der Asklepios Fachkliniken in München-Gauting.

Hans Hoffmann

Prof. Dr. med. Hans Hoffmann ist Thoraxchirurg und Leiter der im Dezember 2017 neu gegründeten Sektion Thoraxchirurgie am Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München. Zuvor war er lange Jahre Leitender Oberarzt der Chirurgischen Abteilung der Thoraxklinik Heidelberg, Universität Heidelberg. Hans Hoffmann ist Vorsitzender der Zertifizierungskommission Lungenkrebszentrum der Deutschen Krebsgesellschaft und Vorsitzender der Arbeitsgemeinschaft Onkologische Thoraxchirurgie in der Deutschen Krebsgesellschaft.

Interessenkonflikt

Erklärung zu finanziellen Interessen

Forschungsförderung erhalten: nein; Honorar/geldwerten Vorteil für Referententätigkeit erhalten: ja, von einem/den Sponsor(en) dieser Fortbildungseinheit; ja, von einer anderen Institution; Bezahlter Berater/interner Schulungsreferent/Gehaltsempfänger: ja, von einem/den Sponsor(en) dieser Fortbildungseinheit; ja, von einer anderen Institution; Patent/Geschäftsanteile/Aktien (Autor/Partner, Ehepartner, Kinder) an Firma (Nicht-Sponsor der Veranstaltung): nein; Patent/Geschäftsanteile/Aktien (Autor/Partner, Ehepartner, Kinder) an Firma (Sponsor der Veranstaltung): nein.

Erklärung zu nicht-finanziellen Interessen

Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

• Literatur

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Publication History

Article published online:
19 April 2021