Fluoreszenzangiografieassistiertes Management von Rezidiven bei aggressiver posteriorer Frühgeborenenretinopathie (APROP) nach intravitrealer Monotherapie mit 0,312 mg Bevacizumab

Zusammenfassung

Hintergrund Bei aggressiver posteriorer Frühgeborenenretinopathie (APROP) können Rezidive nach intravitrealer Injektion von Bevacizumab (IVB) trotz erfolgreicher Aktivitätskontrolle des Akutstadiums auftreten und erfordern daher langfristige Kontrolluntersuchungen bei Extremfrühgeborenen. Als Rezidiv wird das Wiederauftreten von Pluszeichen und Leckage (mit oder ohne Proliferation) posterior, an und anterior der Vaskularisationsgrenze definiert.

Methoden RetCam-Weitwinkelfotografien und Fluoreszenzangiografien erfolgten bei Therapiebeginn mit IVB (Bevacizumab 0,312 mg in 0,025 ml pro Auge), vor jeder weiteren Therapie (IVB, Laser- oder Kryokoagulation, Pars-plana-Vitrektomie) sowie am Therapieende. Es wurde das Bildmaterial von 18 Augen/9 Extremfrühgeborenen mit APROP die zwischen 08/2008 und 12/2017 behandelt wurden (GA 21 – 27 Wochen, GG 430 – 890 g) ausgewertet.

Ergebnisse Mit einer einmaligen Injektion konnte nur bei 4 Augen/2 Kindern (22%) ein langfristiger Therapieerfolg erreicht werden. In 2 Augen/2 Kindern (11%) wurde bei nicht ausreichendem Therapieeffekt eine 2. und 3. Injektion innerhalb von 2 Wochen durchgeführt. Bis zu 3 Injektionen zusammen mit einer Laserkoagulation waren in 12 Augen/6 Kindern (67%) erforderlich, um eine vollständige Rückbildung der ROP-Aktivität zu erreichen. In 6 Augen/3 Kindern (33%) konnte erst mit der Laserkoagulation eine Rückbildung der Leckage an der ursprünglichen Vaskularisationsgrenze erreicht werden. In einem einzigen Auge kam es trotz allem zu einer Netzhautverziehung mit konsekutiver frustraner Netzhautchirurgie. Vor IVB war die Leckage in ⅔ auf Proliferationen zurückzuführen (12 Augen/6 Kinder). Bei Rezidiven nach IVB zeigte sich eine Verschiebung des Leckageortes nach posterior (14 Augen/4 Kinder), während nach Laserkoagulation Leckagen durch Proliferationen auch anterior der Vaskularisationsgrenze beobachtet wurden (5 Augen/3 Kinder). Eine Therapieindikation bei fehlenden Pluszeichen und nicht erkennbaren Proliferationen in der Weitwinkelfotografie ergab sich bei 14 Augen/4 Kindern aufgrund von angiografischen Aktivitätszeichen.

Schlussfolgerungen Die intravitreale Injektion von 0,312 mg Bevacizumab zeigte sich als effektive Behandlungsmethode des APROP-Akutstadiums. Der langfristige Therapieerfolg erforderte die konsequente Erfassung und Behandlung von APROP-Rezidiven. Besonders hilfreich war dabei die Fluoreszenzangiografie in der Diagnostik von nicht erkennbaren Rezidiven in der Weitwinkelfotografie.

Abstract

Background In cases of aggressive posterior retinopathy of prematurity (APROP), recurrences can occur after intravitreal injection of bevacizumab (IVB), in spite of successful treatment of the acute stage. Therefore, long-term examinations in extremely premature patients are needed. We defined recurrences as a relapse of plus disease and leakage (with or without proliferation) at the vascularisation border, but also anterior and posterior to it.

Methods RetCam wide-field colour images and fluorescein angiography were performed before the first IVB (0.312 mg bevacizumab in 0.025 ml per eye), before each further therapy, i.e. additional intravitreal injection, laser- or cryocoagulation or pars-plana vitrectomy, and at the end of the therapy. We analysed the images of 18 eyes with APROP of 9 extreme premature patients treated between 08/2007 and 12/2017 (GA 21 – 27 weeks, BW 430 – 890 g).

Results Long-term therapeutic success was achieved in only 4 eyes/2 children (22%) with one single injection. In 2 eyes/2 children (11%), a second and third injection was given within 2 weeks because of an insufficient therapeutic effect. Up to 3 injections together with laser coagulation were needed in 12 eyes/6 children (67%), in order to achieve complete resolution of ROP activity. In 6 eyes/2 children (33%), resolution of leakage at the original vascularisation border was achieved only with further laser coagulation. In one single eye, retinal detachment occurred after unsuccessful retinal surgery. Before IVB, fluorescein angiography disclosed leakage due to proliferation in most of the patients (12 eyes/6 children). In recurrences after IVB, a posterior shift of the leakage site was found (14 eyes/4 children), whereas after laser photocoagulation proliferative changes were also detected anterior to the vascularisation border (5 eyes/3 children). Treatment was indicated based on angiographic findings in 14 eyes/4 children where wide-field colour images did not show plus disease or proliferation.

Conclusions Intravitreal injection of 0.312 mg bevacizumab has been shown to be an effective therapy for the acute stage of APROP. Long-term success required consequent monitoring and treatment of APROP recurrences. Fluorescein angiography was particularly useful to detect recurrences that were not evident in wide-field colour images.

Schlüsselwörter

aggressive posteriore Frühgeborenenretinopathie - APROP - RetCam - Weitwinkel-Fluoreszenzangiografie - Bevacizumab

Key words

aggressive posterior retinopathy of prematurity - APROP - RetCam - wide field fluorescein angiography - Bevacizumab

Publication History

Received: 21 March 2019

Accepted: 06 September 2019

Article published online:
26 November 2019

• Literatur

• 1 International Committee for the Classification of Retinopathy of Prematurity. The international classification of retinopathy of prematurity revisited. Arch Ophthalmol 2005; 123: 991-999
• 2 Lorenz B, Stieger K, Jäger M. et al. Retinal vascular development with 0.312 mg intravitreal bevacizumab to treat severe posterior retinopathy of prematurity: a longitudinal fluorescein angiographic study. Retina 2017; 37: 97-111 doi:10.1097/IAE.0000000000001126
• 3 VanderVeen DK, Melia M, Yang MB. et al. Anti-vascular endothelial growth factor therapy for primary treatment of type 1 retinopathy of prematurity. A report by the American Academy of Ophthalmology. Ophthalmology 2017; 124: 619-633 doi:10.1016/j.ophtha.2016.12.025
• 4 Holmström G, Hellström A, Jakobsson P. et al. Five years of treatment for retinopathy of prematurity in Sweden. Results from SWEDROP, a national quality register. Br J Ophthalmol 2016; 100: 1656-1661 doi:10.1136/bjophthalmol-2015-307263
• 5 Glass H, Costarino AT, Stayer SA. et al. Outcomes of extremely premature infants. Anesth Analg 2015; 120: 1337-1351 doi:10.1213/ANE.000000000000070
• 6 Flynn JT, Chan-Ling T. Retinopathy of prematurity: two distinct mechanisms that underlie zone 1 and zone 2 disease. Am J Ophthalmol 2006; 142: 46-59
• 7 Hughes S, Yang H, Chan-Ling T. Vascularization of the human fetal retina: roles of vasculogenesis and angiogenesis. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000; 41: 1217-1228
• 8 Lorenz B, Stieger K. Retinopathy of prematurity – recent developments in diagnosis and treatment – a review. Expert Rev Ophthalmol 2015; 10: 167-182 doi:10.1586/17469899.2015.1007128
• 9 Drenser KA, Trese MT, Capone jr. A. Aggressive posterior retinopathy of prematurity. Retina 2010; 30 (4 Suppl.): S37-S40 doi:10.1097/IAE.0b013e3181cb6151
• 10 Gunn DJ, Cartwright DW, Gole GA. Prevalence and outcomes of laser treatment of aggressive posterior retinopathy of prematurity. Clin Exp Ophthalmol 2014; 42: 459-465 doi:10.1111/ceo.12280
• 11 Mintz-Hittner HA, Best LM. Antivascular endothelial growth factor for retinopathy of prematurity. Curr Opin Pediatr 2009; 21: 182-187 doi:10.1097/MOP.0b013e32832925f9
• 12 Axer-Siegel R, Snir M, Ron Y. et al. Intravitreal bevacizumab as supplemental treatment or monotherapy for severe retinopathy of prematurity. Retina 2011; 31: 1239-1247 doi:10.1097/IAE.0b013e31820d4000
• 13 Wutthiworawong B, Thitiratsanont U, Saovaprut C. et al. Combine intravitreal bevacizumab injection with laser treatment for aggressive posterior retinopathy of prematurity (AP-ROP). J Med Assoc Thai 2011; 94 (Suppl. 03) S15-S21
• 14 Spandau U, Tomic Z, Ewald U. et al. Time to consider a new treatment protocol for aggressive posterior retinopathy of prematurity?. Acta Ophthalmol 2013; 91: 170-175 doi:10.1111/j.1755-3768.2011.02351.x
• 15 Fukushima Y, Fujino T, Kusaka S. et al. Favorable outcomes of adequate laser photocoagulation and salvage bevacizumab treatment for aggressive posterior retinopathy of prematurity. Am J Ophthalmol Case Rep 2018; 11: 66-71 doi:10.1016/j.ajoc.2018.05.006
• 16 Dikci S, Ceylan OM, Demirel S. et al. Which dose of bevacizumab is more effective for the treatment of aggressive posterior retinopathy of prematurity: lower or higher dose?. Arq Bras Oftalmol 2018; 81: 12-17 doi:10.5935/0004-2749.20180005
• 17 Xu Y, Kang X, Zhang Q. et al. Combination of intravitreal injection of ranibizumab and photocoagulation for the treatment of aggressive posterior retinopathy of prematurity with vitreous hemorrhage. J Ophthalmol 2016; 2016: 5029278 doi:10.1155/2016/5029278
• 18 Mintz-Hittner HA, Geloneck MM, Chuang AZ. Clinical management of recurrent retinopathy of prematurity following intravitreal bevacizumab monotherapy. Ophthalmology 2016; 123: 1845-1855 doi:10.1016/j.ophtha.2016.04.028
• 19 Yokoi T, Katagiri S, Hiraoka M. et al. Atypical form of retinopathy of prematurity with severe fibrovascular proliferation in the optic disc region. Retina 2017; 38: 1605-1612 doi:10.1097/IAE.0000000000001779
• 20 Yokoi T, Hiraoka M, Miyamoto M. et al. Vascular abnormalities in aggressive posterior retinopathy of prematurity detected by fluorescein angiography. Ophthalmology 2009; 116: 1377-1382 doi:10.1016/j.ophtha.2009.01.038
• 21 Ahn SJ, Kim JH, Kim SJ. et al. Capillary-free vascularised retina in patients with aggressive posterior retinopathy of prematurity and late retinal capillary formation. Korean J Ophthalmol 2013; 27: 109-115 doi:10.3341/kjo.2013.27.2.109
• 22 Garcia Gonzalez JM, Snyder L, Blair M. et al. Prophylactic peripheral laser and fluorescein angiography after bevacizumab for retinopathy of prematurity. Retina 2018; 38: 764-772 doi:10.1097/IAE.0000000000001581
• 23 Jandeck C, Kellner U, Lorenz B. et al. Leitlinie zur augenärztlichen Screening-Untersuchung von Frühgeborenen. Ophthalmologe 2008; 105: 955-963 doi:10.1007/s00347-008-1841-9
• 24 Mintz-Hittner HA, Kenedy KA. et al. Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+ retinopathy of prematurity. N Engl J Med 2011; 364: 603-615 doi:10.1056/NEJMoa1007374
• 25 Bundesverband der Augenärzte Deutschlands e. V., Retinologische Gesellschaft e. V., Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft e.V.. Stellungnahme der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft, der Retinologischen Gesellschaft und des Berufsverbandes der Augenärzte Deutschlands zum Einsatz von Bevacizumab in der Therapie der Frühgeborenenretinopathie. Im Internet (Stand: 15.03.2019): https://www.dog.org/wp-content/uploads/2009/08/ROP-Stellungnahme-20-12-2011.pdf
• 26 Yetik H, Gunay M, Sirop S. et al. Intravitreal bevacizumab monotherapy for type 1 prethreshold, threshold, and aggressive posterior retinopathy-27 months follow-up results from Turkey. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2015; 253: 1677-1683 doi:10.1007/s00417-014-2867-0
• 27 Lepore D, Molle F, Pagliara MM. et al. Atlas of fluorescein angiographic findings in eyes undergoing laser for retinopathy of prematurity. Ophthalmology 2011; 118: 168-175 doi:10.1016/j.ophtha.2010.04.021
• 28 Lepore D, Quinn GE, Molle F. et al. Follow-up to age 4 years of treatment of type 1 retinopathy of prematurity intravitreal bevacizumab injection versus laser: fluorescein angiographic findings. Ophthalmology 2018; 125: 218-226 doi:10.1016/j.ophtha.2017.08.005
• 29 Park SW, Jung HH, Heo H. Fluorescein angiography of aggressive posterior retinopathy of prematurity treated with intravitreal anti-VEGF in large preterm babies. Acta Ophthalmol 2014; 92: 810-813 doi:10.1111/aos.12461
• 30 Klufas MA, Patel SN, Ryan MC. et al. Influence of fluorescein angiography in the diagnosis and management of retinopathy of prematurity. Ophthalmology 2015; 122: 1601-1608 doi:10.1016/j.ophtha.2015.04.023