Lungenembolie

In diesem Übersichtsartikel werden aktuelle Empfehlungen internationaler Leitlinien sowie die neuesten Erkenntnisse zur Diagnose, Risikostratifizierung, medikamentösen und kathetergestützten Reperfusionsbehandlung sowie der initialen und langfristigen Antikoagulation unter Berücksichtigung des individuellen Rezidiv- und Blutungsrisikos bei Patienten mit Lungenembolie zusammengefasst, durch klinische Fallbeispiele begleitet und kritisch diskutiert.

Abstract

Pulmonary embolism (PE) is a life-threatening disease and the third most frequent cardiovascular cause of death after stroke and myocardial infarction. The annual incidence is increasing (in Germany from 85 cases per 100000 population in the year 2005 to 109 cases per 100000 population in the year 2015). The individual risk for PE-related complications and death increases with the number of comorbidities and severity of right ventricular dysfunction. Using clinical, laboratory and imaging parameters, patients with PE can be stratified to four risk classes (high, intermediate-high, intermediate-low and low risk). This risk stratification has concrete therapeutic consequences ranging from out-of-hospital treatment of low-risk patients to reperfusion treatment of (intermediate)-high-risk patients. For haemodynamically unstable patients, treatment decision should preferably be made in interdisciplinary “Pulmonary Embolism Response Teams” (PERT). Due to their comparable efficacy and preferable safety profile compared to vitamin-K antagonists (VKAs), non-vitamin K-dependent oral anticoagulants (NOACs) are increasingly considered the treatment of choice for initial and prolonged anticoagulation of patients with pulmonary embolism. Use of low molecular weight heparins (LMWHs) is recommended for PE patients with cancer; however, recent studies indicate that treatment with factor Xa-inhibitors may be effective and safe (in patients without gastrointestinal cancer). Only prolonged anticoagulation (in reduced dosage) will ensure reduction of VTE recurrence and should thus be considered for all patients with unprovoked events.

Schlüsselwörter

Lungenembolie - Risikostratifizierung - Thrombolyse - Antikoagulation - Dyspnoe

Keywords

pulmonary embolism - risk stratification - thrombolysis - anticoagulation

Abkürzungen

95 %-KI: 95 %-Konfidenzintervall

aPTT: aktivierte partielle Thromboplastinzeit

ASS: Azetylsalizylsäure

BMI: Body-Mass-Index

CTPA: comptertomografische Pulmonalisangiografie

ECMO: extrakorporale Membranoxygenierung

ESC: European Society of Cardiology

HIT: Heparin-induzierte Thrombozytopenie

HoT-PE: Home Treatment of Pulmonary Embolism

INR: International Normalized Ratio

KUS: Kompressionsultraschallsonografie

LE: Lungenembolie

LV: linksventrikulär

NMH: niedermolekulares Heparin

NOAK: nicht-Vitamin-K-abhängiges (neues) orales Antikoagulans

NT-proBNP: N-terminales Propeptid BNP (Brain natriuretic Peptide)

NYHA: New York Heart Association

OR: Odds Ratio

PE: Pulmonalarterienembolie

PERT: Pulmonary Embolism Response Team

PESI: Pulmonary Embolism Severity Index

RHB: Rechtsherzbelastung

RR: Blutdruck

rt-PA: recombinant Tissue Plasmonigen Activator, Alteplase

RV: rechtsventrikulär

sPESI: simplifizierter Pulmonary Embolism Severity Index

TAPSE: tricuspid annular plane systolic excursion

TTE: transthorakale Echokardiografie

TVT: tiefe Venenthrombose

UFH: unfraktioniertes Heparin

VKA: Vitamin K-Antagonist

VQ-Szintigrafie: Ventilations-Perfusions-Szintigrafie

VTE: venöse Thromboembolie

WHO: World Health Organization

ZVD: zentraler Venendruck

Einleitung

Nach Myokardinfarkt und Schlaganfall stellt die Lungenembolie die dritthäufigste kardiovaskuläre Todesursache dar [1]. In europäischen und amerikanischen Registern beträgt die jährliche Inzidenz einer VTE 150–200 Fälle pro 100 000 Einwohner, ein Drittel davon entfällt auf die Diagnose Lungenembolie. Aktuelle Zahlen des Statistischen Bundesamtes Deutschland basierend auf 885 806 stationären Patienten zeigen einen Anstieg der Inzidenz einer Lungenembolie von 85 pro 100 000 Einwohner im Jahr 2005 auf 109 pro 100 000 Einwohner im Jahr 2015 [2].

Das Risiko für eine VTE verdoppelt sich ab einem Alter von 40 Jahren alle 10 Jahre, und bei Personen > 70 Jahre wurde eine Inzidenz von bis zu 700 Fällen pro 100 000 Einwohner beobachtet. Zwischen dem Jahr 2005 und 2015 wurden an die World Health Organization (WHO) Mortalitätsdatenbank für Deutschland durchschnittlich 8313 mit Lungenembolie assoziierte Todesfälle pro Jahr gemeldet [3]. Zwar ergeben Zeittrendanalysen aus Daten des Statistischen Bundesamtes, dass die Sterblichkeitsrate der LE in Deutschland sinkt, dennoch wurde immer noch eine Letalitätsrate von etwa 14 % bei hospitalisierten Patienten mit der Diagnose einer LE für das Jahr 2015 festgestellt [2].

Symptome und klinische Zeichen

Die Symptomatik von Patienten mit Lungenembolie ist unspezifisch, variiert in ihrer Ausprägung vom asymptomatischen Verlauf bis hin zum kardiogenen Schock und stellt so eine Herausforderung für die differenzialdiagnostische Abgrenzung, Diagnosestellung und Einleitung einer risikoadaptierten Therapie dar.

Symptome einer akuten Lungenembolie können Ausdruck einer rechtsventrikulären (RV) Dysfunktion, einer Perfusionsstörung mit Gasaustauschstörung sowie assoziierter Komplikationen wie beispielsweise einer Pneumonie oder Pleuritis sein. Dem rechten Ventrikel ist es im Gegensatz zum linken Ventrikel nur bedingt möglich, über den Frank-Starling-Mechanismus eine Kontraktiliätssteigerung zu erreichen, um einen Abfall des Herzzeitvolumens zu kompensieren [4]. Durch einen Anstieg der Herzfrequenz kann eine Kompensation erreicht werden und eine Tachykardie ist ein prognostisch relevantes klinisches Zeichen. Ein Abfall des Herzzeitvolumens kann als kurzzeitiger reversibler Bewusstseinsverlust imponieren. In einer Metanalyse basierend auf 29 Studien und 21 956 Patienten mit Lungenembolie hatten 16,8 % der Patienten eine Synkope, welche mit einem erhöhten Risiko, innerhalb der ersten 30 Tage zu versterben assoziiert war (OR 1,73; 95 %-KI 1,22–2,47) [5].

Dyspnoe stellt das häufigste Symptom dar, und Patienten berichten sowohl von akut einsetzender Atemnot als auch von progredienten belastungsabhängigen Beschwerden. Weitere typische Symptome und klinische Zeichen der akuten Lungenembolie sind Zeichen einer tiefen Beinvenenthrombose (unilaterale Schwellung, Schmerzen und Rötung eines Beines), anginöser oder pleuritischer Thoraxschmerz sowie Tachypnoe (> 20 Atemzüge pro Minute).

Risikoadaptierte Diagnostik

Die partielle oder vollständige Verlegung einer oder mehrerer Lungenarterien durch eingeschwemmte Thromben führt zu einem abrupten Anstieg des pulmonalarteriellen Druckes und der rechtsventrikulären (RV) Nachlast. Der entstehende Circulus virtuosus aus erhöhtem myokardialem Sauerstoffbedarf, Myokardischämie bis hin zur Infarzierung und Reduktion der linksventrikulären Vorlast bedingt schließlich einen Abfall des Herzzeitvolumens und kardiogenen Schock aufgrund Rechtsherzversagens.

Das Vorhandensein eines kardiogenen Schocks bei Aufnahme ist mit einer frühen und hohen Letalitätsrate von bis zu 65 % assoziiert [6]. Aufgrund dessen werden Patienten mit hämodynamischer Instabilität als „Hochrisikopatienten“ eingeteilt und benötigen eine sofortige Diagnosestellung und Therapieeinleitung ([Abb. 1]) [7] [8].

Abb. 1 Diagnostischer Algorithmus bei Verdacht auf akute Lungenembolie [7] [8]. (CTPA = comptertomografische Pulmonalisangiografie, RV = rechtsventrikulär).* Die Abschätzung der klinischen Wahrscheinlichkeit für eine akute Lungenembolie kann mit dem Wells-Score oder dem revidierten Genfer Score erfolgen ([Tab. 1]).** Die Berechnung altersadjustierter Grenzwerte für D-Dimere bei Patienten > 50 Jahre erfolgt durch Multiplikation des Alters mit 10 µg/l; für Patienten ≤ 50 Jahre wird ein Grenzwert von 500 µg/l empfohlen.

Bei solchen instabilen Patienten muss die Behandlung so rasch wie möglich begonnen werden ([Abb. 2]) [7] [8]. Unter anderem aus diesem Grund wurde in der aktuellen Leitlinie aus dem Jahr 2019 der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) die Bedeutung der transthorakalen Echokardiografie am Patientenbett hervorgehoben, die einen raschen Nachweis oder Ausschluss einer RV Dysfunktion und eines drohenden RV Versagens durch eine „massive“ Lungenembolie als Ursache der hämodynamischen Instabilität des Patienten mit einer ausreichend großen Sicherheit unmittelbar bestätigen oder auszuschließen kann. Der Nachweis von flottierenden Thromben in den rechten Herzhöhlen oder einer RV Dysfunktion im Echokardiogramm gilt bei instabilen Patienten als ausreichend, um eine Antikoagulation und rekanalisierende Therapie einzuleiten. Echokardiografische Parameter zur Beurteilung der RV Druckbelastung sind in der ESC-Leitlinie aufgeführt [7].

Abb. 2 Algorithmus zur Risikostratifizierung und risikoadjustierten Therapie bei bestätigter akuter Lungenembolie [7] [8] (CTPA = computertomografische Pulmonalisangiografie, (s)PESI = (simplifizierter) Pulmonary Embolism Severity Index, TTE = transthorakale Echokardiografie).

Während bei hämodynamisch instabilen Patienten aufgrund der vitalen Gefährdung eine rasche Diagnosesicherung und Therapieeinleitung im Vordergrund stehen, liegt die Priorität in der Diagnostik bei hämodynamisch stabilen Patienten im Erreichen einer hohen Sicherheit für den Ausschluss oder die Bestätigung der Verdachtsdiagnose unter Vermeidung unnötiger Strahlenbelastung durch computertomografische Bildgebung. Daher wird bei normotensiven Patienten als erster diagnostischer Schritt die Abschätzung der klinischen Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer akuten Lungenembolie durch die Anwendung etablierter klinischer Scores wie des Wells-Score oder des revidierten Genfer Score empfohlen ([Abb. 1], [Tab. 1]) [7]. Bei niedriger Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer akuten Lungenembolie wird eine D-Dimer-Bestimmung unter Verwendung altersadjustierter Grenzwerte (500 µg/l für Patienten bis 50 Jahre, für Patienten über 50 Jahre 10 µg/l × Alter) empfohlen.

Tab. 1 Scores zur Einschätzung der klinischen Wahrscheinlichkeit einer Lungenembolie.

Wells-Score			Revidierter Genfer Score
	Originalversion	Simplifizierte Version		Originalversion	Simplifizierte Version
Frühere TVT oder LE	1,5	1	Frühere TVT oder LE	3	1
Herzfrequenz ≥ 100/min	1,5	1	Herzfrequenz
			75–94/min	3	1.2
			≥ 95/min	5
Operation oder Immobilisierung[1]	1,5	1	Operation oder Knochenfraktur[2]	2	1
Hämoptysen	1	1	Hämoptysen	2	1
Aktive Krebserkrankung	1	1	Aktive Krebserkrankung	2	1
Klinische Zeichen einer TVT	3	1	einseitiger Beinschmerz	3	1
			Schmerzen bei tiefer Palpation der unteren Extremität oder einseitiges Beinödem	4	1
Alternative Diagnose unwahrscheinlicher als LE	3	1	Alter > 65 Jahre	1	1
Klinische Wahrscheinlichkeit
Drei-Stufen-Score
niedrig	0–1	–	Niedrig	0–3	0–1
mittel	2–6	–	Mittel	4–10	2–4
hoch	≥ 7	–	Hoch	≥ 11	≥ 5
Zwei-Stufen-Score
LE unwahrscheinlich	0–4	0–1	LE unwahrscheinlich	0–5	0–2
LE wahrscheinlich	≥ 5	≥ 2	LE wahrscheinlich	≥ 6	≥ 3

Abkürzungen:

LE = Lungenembolie

TVT = tiefe Venenthrombose

¹ Innerhalb der letzten 4 Wochen.

² Innerhalb des letzten Monats.

Hingegen sollte bei hoher klinischer Wahrscheinlichkeit die unverzügliche Einleitung einer therapeutischen Antikoagulation und Durchführung einer CTPA erfolgen ([Abb. 1]) [7].

Alternativ ist nach aktuellen Leitlinien auch die Verwendung des sogenannten YEARS-Algorithmus in Kombination mit dem Ergebnis des D-Dimer-Tests möglich [9]. Hierbei werden drei Parameter erhoben:

• Zeichen einer tiefen Venenthrombose,

• Hämoptysen oder

• Lungenembolie wahrscheinlicher als eine alternative Diagnose.

Nach diesem Schema wird bei Patienten, die keines der o. g. klinischen Kriterien erfüllen, eine Lungenembolie bei einem D-Dimer-Wert von < 1000 µg/l als sehr unwahrscheinlich eingestuft, dagegen bei jenen mit mindestens einem dieser Kriterien bereits unterhalb des Standard-Grenzwertes von 500 µg/l. Diese Strategie darf allerdings auf keinen Fall zu einer flächendeckenden D-Dimer-Testung von Patienten mit diffusen Beschwerden und ohne expliziten Verdacht auf eine Lungenembolie führen.

Falls Kontraindikationen für eine bildgebendes Verfahren (CTPA oder VQ-Szintigrafie) bestehen, kann auch ein Kompressionsultraschall (KUS) der Beinvenen durchgeführt werden. Der KUS zeigt bei 30–50 % der Patienten mit Lungenembolie eine tiefe Venenthrombose (TVT) und kann eine akute Lungenembolie indirekt bestätigen, aber nicht ausschließen (z. B. in der überwiegenden Zahl zu bevorzugendes Verfahren bei Schwangerschaft) [7].

Die Diagnose bzw. der Ausschluss einer Lungenembolie in der Schwangerschaft stellt eine besondere Herausforderung dar. Die Symptome, die auf eine mögliche akute Lungenembolie hindeuten, sind noch unspezifischer, und die D-Dimer-Werte steigen im Laufe der Schwangerschaft kontinuierlich an, mit entsprechender Abnahme ihrer diagnostischen Spezifität [10]. Auf Basis verschiedener Studien konnte gezeigt werden, dass z. B. durch die Anwendung des an die Schwangerschaft adaptierten „YEARS“-Algorithmus in Kombination des D-Dimer-Tests der unnötige Einsatz von ionisierender Strahlung in der LE-Diagnostik vermieden werden kann [11] [12].

Außerdem kann eine CTPA oder Ventilations-Perfusions-Szintigrafie der Lunge durchgeführt werden, wenn diese zur Bestätigung oder Ausschluss der LE unerlässlich ist. Bei hämodynamisch instabilen schwangeren Patientinnen sollte der gleiche Notfallalgorithmus wie bei nicht schwangeren Patienten eingesetzt werden ([Abb. 1], [Abb. 2]) [7] [8].

Cave

Prinzipiell ist bekannt, dass schwangere Patientinnen mit einer Lungenembolie eine relevante Sterblichkeit aufweisen (3,4 Todesfälle pro 100 Schwangere mit der Diagnose einer Lungenembolie) [13].

Risikostratifizierung

Merke

Nach Bestätigung der Verdachtsdiagnose „Lungenembolie“ ist eine weiterführende Risikostratifizierung notwendig, um eine individuelle risikoadaptierte Therapie einleiten zu können.

Zahlreiche Parameter konnten in den vergangenen Jahren als Prädiktoren für lungenemboliebedingte Komplikationen und eine ungünstige Prognose in der Akutphase identifiziert werden.

Auf klinischen Parametern basierende Scores, wie der simplifizierte Pulmonary Embolism Severity Index (sPESI) oder die Hestia-Kriterien ([Tab. 2]) [20], ermöglichen eine valide Prognoseabschätzung und haben ihren Stellenwert insbesondere bei der Identifikation von Patienten mit „niedrigem Risiko“. Diese Patienten sind möglicherweise für eine frühe Entlassung und ambulante Therapie geeignet [14]. Durch Anwendung dieser klinischen Scores können etwa 25–30 % aller Patienten in eine Gruppe mit „niedrigem Risiko“ eingeteilt werden. Dabei sollte jedoch beachtet werden, dass auch Patienten mit niedrigem Score ein erhöhtes Risiko für lungenemboliebedingte Komplikationen haben könnten [15].

Tab. 2 Klinische Scores zur Identifizierung von Lungenemboliepatienten mit niedrigem Risiko für eine Mortalität innerhalb der ersten 30 Tage (nach [20]).

Score	Parameter	Risiko
sPESI (simplifizierter Pulmonary Embolism Severity Index)	maligne Tumorerkrankung (+ 1 Punkt) chronische Herz-/Lungenerkrankung (+ 1 Punkt) Tachykardie (HF ≥ 100 /min) (+ 1 Punkt) systolischer Blutdruck < 100 mmHg (+ 1 Punkt) arterielle Sauerstoffsättigung < 90 % (+ 1 Punkt)	niedrig: 0 Punkte hoch: ≥ 1 Punkte
Hestia-Kriterien	hämodynamische Instabilität (+ 1 Punkt) Notwendigkeit einer Thrombolyse oder chirurgischen Embolektomie (+ 1 Punkt) aktive Blutung oder erhöhtes Blutungsrisiko (+ 1 Punkt) Sauerstoffbedarf (+ 1 Punkt) Lungenembolie unter vorbestehender therapeutischer Antikoagulation (+ 1 Punkt) Notwendigkeit einer intravenösen Schmerztherapie (+ 1 Punkt) schwere Niereninsuffizienz (CrC < 30 ml/min) (+ 1 Punkt) schwere Leberinsuffizienz (+ 1 Punkt) Schwangerschaft (+ 1 Punkt) Z. n. HIT (Heparin-induzierter Thrombozytopenie) (+ 1 Punkt) Vorliegen von medizinischen oder sozioökonomischen Gründen gegen die Durchführung einer ambulanten Therapie (+ 1 Punkt)	niedrig: 0 Punkte hoch: ≥ 1 Punkte

Abkürzungen:

HF = Herzfrequenz

CrC = Kreatinin-Clearance

Neben der Bestimmung von Begleiterkrankungen oder klinischen Zeichen für eine „schwere“ Lungenembolie (PESI Klasse ≥ III bzw. sPESI ≥ 1 Punkt oder Hestia-Kriterien ≥ 1 Punkt) wird durch die aktuelle Leitlinie auch die Evaluation einer möglichen RV Dysfunktion zur initialen Risikostratifizierung empfohlen ([Abb. 2]) [7] [8].

In einer Metaanalyse von 22 Studien mit 3295 Patienten mit „niedrigen Risiko“ basierend auf klinischen Scores hatten Patienten mit RV-Dysfunktion in der Bildgebung (Echokardiografie oder CTPA) ein 4,2-fach erhöhtes Risiko (95 %-KI 1,39–12,58), innerhalb der ersten 30 Tage zu versterben [15]. In der kürzlich veröffentlichen „Home Treatment of Pulmonary Embolism“ (HoT-PE)-Studie wurde das Vorliegen einer RV-Dysfunktion als Ausschlusskriterium angewendet. Die Studie konnte zeigen, dass eine frühzeitige Entlassung (innerhalb 48 h) und Behandlung mit Rivaroxaban von Patienten mit „niedrigem Risiko“ (basierend auf den modifizierten Hestia-Kriterien) sicher ist: 3 von 525 Patienten (0,6 %) hatten ein Lungenembolierezidiv innerhalb von 3 Monaten, kein Patient ist in an der Lungenembolie verstorben [16]. Auch für fragile Patienten (Alter > 75 Jahre, Niereninsuffizienz und BMI < 18,5 kg/m²) ist eine frühe Entlassung unter bestimmten Umständen denkbar [17].

Bildgebende Verfahren wie die CTPA und die transthorakale Echokardiografie (TTE) ermöglichen die Darstellung der Dimensionen der Herzhöhlen und liefern so bei Dilatation des rechten Ventrikels (gemessen als Verhältnis von rechtsventrikulärem zum linksventrikulären Durchmesser [RV/LV-Quotient]) prognostische Informationen. Als Grenzwert für eine RV Dilatation wird in den meisten Studien ein Quotient von ≥ 1,0 verwendet, ein normaler RV/LV-Quotient schließt mit hoher Zuverlässigkeit einen ungünstigen Verlauf in der Akutphase aus [18].

Eine Dilatation und verminderte Atemreagibilität der inferioren V. cava in der Echokardiografie und Rückstau von Kontrastmittel in die Lebervenen in der Computertomografie geben Hinweise auf einen erhöhten rechtsatrialen Druck. Darüber hinaus ermöglicht die Echokardiografie eine Abschätzung der Funktion des rechten Ventrikels, beispielsweise durch Messung der systolischen Exkursionsbewegung des Trikuspidalklappenrings (TAPSE) oder Nachweis einer Hypokinesie der freien rechtsventrikulären Wand oder einer paradoxen Septumbewegung [19].

Ist der PESI- bzw. sPESI-Score (alternativ auch die Hestia-Kriterien) positiv oder sind Zeichen der RV-Dysfunktion vorhanden, ist eine weiterführende laborchemische Diagnostik zur Bestimmung des kardialen Ischämiemarkers Troponin empfohlen, um eine Unterscheidung zwischen einer „Intermediär-Hoch-Risiko“ LE und einer „Intermediär-Niedrig-Risiko“ LE treffen zu können ([Abb. 2]).

Merke

Die Bildgebung erlaubt in der Regel keine definitive Differenzierung zwischen einer akuten und einer chronischen RV Dysfunktion. Bei Hinweisen auf eine chronische vorbestehende Rechtsherzbelastung wie beispielsweise einer Hypertrophie des rechtsventrikulären Myokards oder einem sehr hohen systolischen pulmonalarteriellen Druck sollte das Vorliegen einer chronischen Komponente erwogen werden.

Risikoadaptierte Therapie

Hämodynamisch instabile Lungenemboliepatienten sind durch eine hohe und frühe Letalität gefährdet.

Alternativ kommen, bei Kontraindikationen gegen eine systemische Thrombolyse, eine chirurgische Embolektomie oder kathetertechnische Thrombusaspiration/-fragmentation in Betracht. Darüber hinaus kann die extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) eine therapeutische Option zur Stabilisierung der Hämodynamik und somit einen Zeitgewinn vor Zuführung zur definitiven Therapie darstellen.

Zur Optimierung und Beschleunigung des therapeutischen Managements von hämodynamisch beeinträchtigten Lungenemboliepatienten werden in US-amerikanischen Krankenhäusern, aber auch zunehmend in Europa interdisziplinäre „Pulmonary Embolism Response Teams“ (PERT) installiert. Durch eine zeitnahe Aktivierung dieser multidisziplinären Expertenteams kann im Konsens ein individualisiertes therapeutisches Vorgehen unter Berücksichtigung aller zur Verfügung stehenden Ressourcen festgelegt werden. Erste Erfahrung unter Anwendung moderner Web-basierter Systeme sind vielversprechend, sodass die Etablierung solcher Expertenteams mit Rufbereitschaft nach Überwindung logistischer Herausforderung auch in Deutschland eine Bereicherung für die individualisierte Therapie von Patienten mit hohem oder intermediär-hohem Risiko darstellen kann.

Systemische Thrombolyse

Eine systemische (intravenöse) Thrombolyse ermöglicht eine rasche Auflösung von Thromben und die Wiedereröffnung der pulmonalarteriellen Strombahn und somit eine schnelle Entlastung des rechten Ventrikels durch Reduktion des pulmonalarteriellen Widerstandes und Druckes. Somit ist die systemische Thrombolyse die (potenziell lebensrettende) Therapie der Wahl bei Hochrisikopatienten [6] [7]. Diese Patienten profitieren durch eine rasche Verbesserung der klinischen und echokardiografischen Befunde.

Epidemiologische Daten aus den USA und Deutschland zeigen, dass eine thrombolytische Therapie bei Lungenemboliepatienten im Schock mit einer beachtenswerten Reduktion der Letalität assoziiert ist (Daten des Nationwide Inpatient Sample der USA: relatives Risiko 0,20; 95 %-KI 0,19–0,22 [21]; Daten des Statistischen Bundesamt Deutschland: Odds Ratio 0,42; 95 %-KI 0,37–0,48 [2]). Allerdings zeigen diese epidemiologischen Daten auch, dass in Deutschland nur 23,1 % und in den USA nur 30 % der Hochrisikopatienten eine thrombolytische Therapie erhalten [2] [21].

In Deutschland sind derzeit zur systemischen (intravenösen) Thrombolyse bei Patienten mit akuter Lungenembolie folgende Medikamente zugelassen:

• Alteplase (rt-PA, Dosierung: 10 mg Bolus gefolgt von 90 mg über 2 h; akzeleriertes Regime: 0,6 mg/kgKG über 15 min) sowie

• ältere und nur noch selten eingesetzten Substanzen ([Tab. 3]) [7] [8].

Tab. 3 Zugelassene und in Studien erprobte thrombolytische Behandlungsschemata für Patienten mit Lungenembolie [7] [8].

Thrombolytikum	Behandlungsschema		Kontraindikationen der thrombolytischen Therapie
Streptokinase	250 000 IE als Initialdosis über 30 min, gefolgt von 100 000 IE/h über 12–24 h		Absolute Kontraindikationen: Hämorrhagischer Schlaganfall oder Schlaganfall unbekannter Ursache zu irgendeinem Zeitpunkt ischämischer Schlaganfall in den vergangenen 6 Monaten Schädigung oder Neoplasien des zentralen Nervensystems schweres Trauma/Operation/Kopfverletzung in den vergangenen 3 Wochen gastrointestinale Blutung innerhalb des vergangenen Monats bekanntes Blutungsrisiko Relative Kontraindikationen: transiente ischämische Attacke in den vergangenen 6 Monaten Therapie mit oralen Antikoagulanzien Schwangerschaft oder erste postpartale Woche nicht-komprimierbare Punktionsstelle traumatische Reanimation therapierefraktäre arterielle Hypertonie (systolischer Blutdruck > 180 mmHg) fortgeschrittene Lebererkrankung infektiöse Endokarditis aktives Magenulkus
	beschleunigtes Regime: 1,5 Mio. IE über 2 h (empfohlen)
Urokinase (noch erhältlich in einigen europäischen Ländern)	4400 IE/kg als Initialdosis über 10 min, gefolgt von 4400 IE/kgKG/h über 12–24 h beschleunigtes Regime: 3 Mio. IE über 2 h (empfohlen)
Alteplase
	100 mg über 2 Stunden
	beschleunigtes Regime: 0,6 mg/kgKG über 15 min (maximale Dosis 50 mg)
Reteplase (nicht zugelassen)	2 Bolusinjektionen von je 10 IE im Abstand von 30 min
Tenecteplase (nicht zugelassen)	entsprechend dem Körpergewicht Bolus von 30–50 mg über 5–10 s:
	< 60 kg	30 mg
	≥ 60 bis < 70 kg	35 mg
	≥ 70 bis < 80 kg	40 mg
	≥ 80 bis < 90 kg	45 mg
	≥ 90 kg	50 mg

Bei hämodynamisch stabilen Patienten wird aufgrund des hohen Blutungsrisikos eine thrombolytische Therapie nicht routinemäßig empfohlen [7]. In der „Pulmonary Embolism Thrombolysis“ (PEITHO)-Studie betrug die Komplikationsrate (Tod oder hämodynamischer Kollaps innerhalb von 7 Tagen) bei Patienten mit Nachweis einer RV-Dysfunktion (in der transthorakalen Echokardiografie oder CTPA) und erhöhten Troponinplasmakonzentrationen 5,6 %. Durch eine systemische Thrombolyse konnte eine relative Risikoreduktion von 56 % erreicht werden (OR 0,44; 95 %-KI 0,23–0,87) [2]. Allerdings wurde dieser Benefit durch einen relevanten Anstieg von schweren extrakraniellen wie auch intrakraniellen Blutungen relativiert.

Erste Ergebnisse kleinerer Studien lassen vermuten, dass für Patienten mit intermediär-hohem Risiko eine niedrigdosierte thrombolytische Therapie (halbierte Alteplase-Dosis) wirksam und sicherer als eine Volldosisthrombolyse sein könnte [2]. Derzeit kann aufgrund der unzureichenden Datenlage ein derartiges Therapieschema nicht empfohlen werden. Es ist jedoch geplant, die Effektivität und Sicherheit einer Thrombolyse mit reduzierter Dosierung bei Lungenemboliepatienten mit intermediär-hohem Risiko in einer großen akademischen multizentrischen randomisierten klinischen Studie zu untersuchen.

Merke

Das Risiko für lungenemboliebedingte Komplikationen betrug bei Patienten mit intermediär-hohem Risiko in Kohortenstudien bis zu 20 %, sodass bei hämodynamischer Verschlechterung/Dekompensation (oder ausbleibender Verbesserung) und niedrigem Blutungsrisiko auch bei diesen Patienten eine reperfundierende Therapie erwogen werden sollte [7] ([Abb. 2]).

Interventionelle kathetergestützte Verfahren

Interventionelle Maßnahmen sind

• Thrombusdefragmentation (beispielsweise mittels Pigtail-Katheter oder Ballonangioplastie),

• rheolytische Thrombektomie (AngioJet 6 F PE),

• Aspirationsthrombektomie oder

• Rotationsthrombektomie (Aspirex).

Die interventionellen Maßnahmen stellen eine Alternative für Patienten mit Kontraindikationen für eine systemische Thrombolyse dar oder für Patienten, die ohnehin im Herzkatheterlabor untersucht wurden (bspw. bei initialem Verdacht auf ein akutes Koronarsyndrom). Kombinierte pharmakomechanische Verfahren (interventionelle Verfahren mit lokaler Thrombolyse) wie die ultraschallverstärkte, katheterassistierte, niedrigdosierte Thrombolyse (EkoSonic) oder katheterassistierte lokale Thrombolyse mit Thrombektomie (AngioJet 6 F PE Power Pulse) wurden in den letzten Jahren technisch weiterentwickelt und optimiert.

Die Ergebnisse von zwei randomisierten und einer prospektiven Kohortenstudie sowie von kürzlich publizierten Registerdaten deuten darauf hin, dass die ultraschallverstärkte, katheterassistierte, niedrigdosierte lokale Thrombolyse mit 10–24 mg rtPA eine effektive (Reduktion des echokardiografischen RV/LV-Verhältnisses nach 24 h [22] [23]/48 h [24]) Behandlungsoption mit niedrigem Blutungsrisiko darstellen könnte [25]. Limitationen für den flächendeckenden Einsatz der Verfahren [26] sind derzeit noch

• die mangelnde Erfahrung und Expertise in vielen Krankenhäusern,

• die hohen Kosten,

• die lange Prozedur-, d. h. Infusionsdauer von 12–15 h (in den früheren Studien [22] [23]),

• die höhere Anzahl von Blutungsereignissen (in der aktuellsten Studie [24]).

Antikoagulation und Sekundärprophylaxe

Die therapeutische Antikoagulation dient einerseits der (indirekten) Auflösung von Thromben in der venösen und pulmonalarteriellen Strombahn und andererseits der Prävention eines Lungenembolierezidivs (Reduktion der Rezidivrate für Lungenembolien um bis zu 90 %). Niedermolekulare Heparine (NMH) und Fondaparinux zeichnen sich im Vergleich zu UFH durch zahlreiche Vorteile aus wie

• stabilere Wirkstoffspiegel und somit stabilerer Antikoagulationseffekt,

• keine Notwendigkeit der routinemäßigen Kontrolle des Antikoagulationseffektes,

• einfacher Applikationsweg durch subkutane Injektion und

• geringeres Risiko für eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT).

Niedermolekulare Heparine sind daher Therapie der Wahl für die initiale Antikoagulation von normotensiven Patienten ([Abb. 2] und [Tab. 4]) [20] [27]. Nur bei hämodynamischer Instabilität mit Notwendigkeit einer systemischen Thrombolyse sowie bei schwergradig eingeschränkter Nierenfunktion wird noch eine Therapie mit UFH gegeben (80 IE/kgKG als Bolus intravenös [6000 IE bei 75 kg], gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 18 IE/kgKG/h [1350 IE bei 75 kg]).

Tab. 4 In Deutschland zugelassene niedermolekulare Heparine (NMH) und Pentasaccharide zur Therapie der Lungenembolie [20] [27].

Wirkstoff	Handelsname	Dosierung (s. c.)	Anmerkungen
Dalteparin	Fragmin	100 IE/kgKG 2 × täglich 200 IE/kgKG 1 × täglich: < 57 kg 10000 IE 1 × täglich 57–68 kg 12500 IE 1 × täglich 69–83 kg 15000 IE 1 × täglich > 83 kg 18000 IE 1 × täglich
Enoxaparin	Clexane	1 mg/kgKG 2 × täglich bei GFR < 30 ml/min: 1 mg/kgKG 1 × täglich
Tinzaparin	Innohep	175 IE/kgKG 1 × täglich	maximal 20 000 IE pro Tag; Vorsicht bei Patienten mit Asthma
Fondaparinux	Arixtra	< 50 kg 5 mg 1 × täglich 50–100 kg 7,5 mg 1 × täglich > 100 kg 10 mg 1 × täglich	kontraindiziert bei GFR < 30 ml/min

Abkürzung: GFR = glomeruläre Filtrationsrate

Certoparin und Nadroparin sind in Deutschland nicht zur Therapie der Lungenembolie zugelassen.

Aufgrund ihrer hohen Wirksamkeit waren Vitamin-K-Antagonisten (VKAs) bisher die weltweit am häufigsten eingesetzten Präparate zur therapeutischen Antikoagulation. Die Anwendung von VKAs ist jedoch limitiert durch

• ihr enges therapeutisches Fenster,

• Medikamenten- und Nahrungsmittelinteraktionen,

• inter- und intraindividuelle Wirkungsunterschiede sowie

• die variable Pharmakokinetik und -dynamik und die damit verbundene Notwendigkeit der Dosisanpassung inklusive Monitoring (INR-Messung).

Durch die Anbindung von Patienten an Antikoagulationszentren und Schulung zur INR-Selbstmessung kann die Effektivität und Sicherheit der Therapie verbessert werden.

In den neuen Leitlinien der europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) aus dem Jahr 2019 zur Behandlung der akuten Lungenembolie wird erstmals in Europa empfohlen, die spezifischen Inhibitoren der aktivierten Gerinnungsfaktoren II (Dabigatran) und X (Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban), welche als nicht-Vitamin-K-abhängige (neue) orale Antikoagulanzien (NOAK) zusammengefasst werden, den VKAs vorzuziehen. In einer 2014 publizierten Metaanalyse wurde eine Nicht-Unterlegenheit für NOAKs (im Vergleich zu VKAs) hinsichtlich der Effektivität (RR: 0,90; 95 %-KI: 0,77–1,06) und eine Überlegenheit hinsichtlich schwerer (RR: 0,61; 95 %-KI: 0,45–0,83) und v. a. intrakranieller (RR: 0,37; 95 %-KI: 0,21–0,68) und fataler (RR: 0,36; 95 %-KI: 0,15–0,84) Blutungen beobachtet [28]. Bereits Anfang 2016 empfahl die nordamerikanische Fachgesellschaft (American College of Chest Physicians), NOAKs bei Patienten mit VTE (ohne maligne Grunderkrankung) bevorzugt gegenüber VKAs zur therapeutischen Antikoagulation einzusetzen [29].

Merke

Zur Therapie wird eine orale Antikoagulation mit einem NOAK (Apixaban, Dabigatran, Edoxaban oder Rivaroxaban) empfohlen und den Vitamin K-Antagonisten vorgezogen. Therapiestrategien und Dosierung sind in [Tab. 5] dargestellt [27].

Tab. 5 Nicht-Vitamin-K-anhängige orale Antikoagulanzien (NOAKs) zur Antikoagulation bei Lungenembolie [27].

Wirkstoff	Handelsname	Dosierung
		initial	therapeutisch	verlängert
Apixaban	Eliquis	10 mg 2 × täglich für 7 Tage	5 mg 2 × täglich	2,5 mg 2 × täglich (nach frühestens 6 Monaten)
Edoxaban	Lixiana	parenterale Antikoagulation für 5–10 Tage	60 mg 1 × täglich (30 mg 1 × täglich bei ausgewählten Patienten[1])
Rivaroxaban	Xarelto	15 mg 2 × täglich für 21 Tage	20 mg 1 × täglich (15 mg 1 × täglich bei ausgewählten Patienten[2])	10 mg 1 × täglich (nach frühestens 6 Monaten)
Dabigatran etexilate	Pradaxa	parenterale Antikoagulation für 5–10 Tage	150 mg 2 × täglich (110 mg 2 × täglich bei ausgewählten Patienten[3])

¹ Edoxaban 30 mg 1 × täglich bei GFR 15–50 ml/min oder Köpergewicht ≤ 60 kg oder Medikation mit P-Glykoprotein-Inhibitoren

² Rivaroxaban 15 mg 1 × täglich erwägen bei GFR (glomeruläre Filtrationsrate) = 15–50 ml/min und Blutungsrisiko höher als Rezidivrisiko für tiefe Venenthrombosen.

³ Dabitagran 110 mg 2 × täglich falls Alter ≥ 80 Jahre oder gleichzeitige Behandlung mit Verapamil.

Die Herausforderung im klinischen Alltag besteht daher in der Wahl der optimalen therapeutischen Strategie und des geeigneten Präparates, welche sich an Begleiterkrankungen und Kontraindikationen ([Tab. 5]) sowie ärztlicher Erfahrung und Patientenpräferenz orientieren sollte. Relevante Anwendungsbeschränkungen für NOAKs ergeben sich für schwangere/stillende Patientinnen, für Patienten mit hochgradig eingeschränkter Nierenfunktion, Vorliegen eines Antiphospholipid-Antikörper-Syndroms sowie bei Medikation mit starken P-Glykoprotein-Inhibitoren.

Für Patienten mit aktiver Krebserkrankung wurde bislang durch Leitlinien als Therapie der Wahl eine therapeutische Antikoagulation mit NMH für die ersten 3–6 Monate empfohlen. Die kürzliche Publikation von 3 Studien lässt jedoch annehmen, dass der Einsatz von Faktor Xa-Inhibitoren bei Patienten mit aktiver Krebserkrankung effektiv und sicher ist:

• In der HOKUSAI VTE CANCER-Studie war bei 1046 Krebspatienten mit VTE eine Therapie mit Edoxaban 60 mg 1 × täglich (nach 5-tägiger parenteralen Antikoagulation) mit einer vergleichbaren Effektivität (erneute VTE: HR 0,97; 95 %-KI 0,70–1,36) bei höherer Rate an schweren Blutungen (6,9 % vs. 4,0 %; HR 1,77; 95 %-KI 1,0–3,04) im Vergleich zu einer Therapie mit Dalteparin 200 IU/kgKG 1 × täglich für 1 Monat gefolgt von 150 IU/kgKG 1 × täglich assoziiert [30].

• In der SELECT-D-Studie war eine Therapie mit Rivaroxaban (15 mg 2 × täglich für 3 Wochen, gefolgt von 20 mg 1 × täglich) im Vergleich zu einer Therapie mit Dalteparin (200 IU/kgKG 1 × täglich für 1 Monat gefolgt von 150 IU/kgKG 1 × täglich) bei 203 Krebspatienten mit VTE mit einer besseren Effektivität (erneute VTE: HR 0,43; 95 %-KI 0,19–0,99), aber höherem Blutungsrisiko (schwere Blutungen: HR 1,83; 95 %-KI 0,68–4,96; klinisch relevante Blutungen: HR 3,76; 95 %-KI 1,63–8,69) assoziiert [31].

Die Ergebnisse dieser beiden Studien zeigen, dass die Anwendung von Faktor Xa-Inhibitoren zur therapeutischen Antikoagulation bei VTE-Patienten mit gastrointestinalen Tumoren mit Vorsicht erfolgen sollte.

• Vergleichsweise niedrig sind die Blutungsraten dagegen in der CARAVAGGIO-Studie mit Apixaban. Im 6-monatigen Studienverlauf kam es in der Apixaban-Gruppe bei 5,6 % der Patienten zu einem erneuten VTE-Ereignis vs. 7,9 % in der Dalteparin-Gruppe (erneute VTE: HR 0,63; 95 %-KI 0,37–1,07). Schwere Blutungen traten in beiden Gruppen vergleichbar oft auf (schwere Blutungen: HR 0,82; 95 %-KI 0,40–1,69).

Die Ergebnisse dieser Studien zeigen, dass die Anwendung von Faktor Xa-Inhibitoren zur therapeutischen Antikoagulation bei VTE-Patienten eine Alternative zur Therapie mit NMH darstellen [32].

Dauer der therapeutischen Antikoagulation in Abhängigkeit vom Rezidiv- und Blutungsrisiko

Seit der Beschreibung der Trias zur Entstehung einer venösen Thrombose (Endothelalteration, Stase und Hyperviskosität des Blutes) im Jahr 1856 durch Rudolf Virchow ist bekannt, dass eine Vielzahl von Faktoren zur Entstehung einer Thrombose beitragen, sodass auch das Risiko für ein Rezidiv als Konsequenz aus dem Zusammenwirken von verschiedenen situationsbezogenen und patientenbezogenen Risikofaktoren verstanden werden muss.

Patienten mit Lungenembolie sind durch ein hohes Risiko für Lungenembolie- (und Venenthrombose-)Rezidive und die damit assoziierte Morbidität und Mortalität gefährdet. In einer Kohortenstudie mit 1626 Patienten mit proximaler Beinvenenthrombose oder Lungenembolie betrug die kumulative Inzidenz für ein Rezidiv 11 % nach 1 Jahr, 20 % nach 3 Jahren, 29 % nach 5 Jahren und 40 % nach 10 Jahren. Während Patienten mit einem provozierten Ereignis ein Rezidivrisiko von ≤ 2,5 % pro Jahr haben, liegt das Rezidivrisiko bei Patienten mit „unprovozierten“ Ereignissen bei mindestens 4,5 % pro Jahr [33].

Nach dem Erstereignis einer akuten LE sollten alle Patienten über mindestens 3 Monate mit einer therapeutischen Antikoagulation behandelt werden [29]. Nach 3 Monaten kann die Antikoagulation beendet werden (niedriges Rezidivrisiko), wenn die LE durch einen starken temporären/reversiblen Thromboserisikofaktor ausgelöst wurde [7] [29] [34]. Dazu gehören

• ein schweres Trauma mit Knochenfrakturen,

• Bettlägerigkeit über ≥ 3 Tage wegen akuter Erkrankung oder akuter Exazerbation einer chronischen Erkrankung,

• Operationen mit einer Narkosedauer von > 30 Minuten.

Im Gegensatz dazu besteht ein persistierend hohes Rezidivrisiko bei Patienten mit

• bereits rezidivierender VTE, d. h. mit mindestens einem weiteren Lungenembolie- oder TVT-Ereignis in der Vorgeschichte,

• einer aktiven Krebserkrankung oder

• Vorliegen eines Antiphospholipid-Antikörper-Syndroms.

Bei diesen Patienten, insbesondere bei Patienten mit LE und einer aktiven Krebserkrankung, sollte die verlängerte Antikoagulation (über die ersten 6 Monate hinaus) für eine unbestimmte Zeit je nach auftretenden Nebenwirkungen, oder bis die Krebserkrankung geheilt ist, erwogen werden.

In allen anderen klinischen Situationen einschließlich des Vorliegens eines schwachen temporären/reversiblen Thromboserisikofaktors (bspw. lange Reise als möglicher Auslöser der Lungenembolie) oder wenn kein Risikofaktor identifiziert werden konnte, sollte die Entscheidung zur Fortführung versus Beendigung der Antikoagulation eine personalisierte Abwägung zwischen dem Rezidivrisiko ohne Therapie und dem Blutungsrisiko unter Therapie darstellen.

Das Risiko einer starken Blutung ist im ersten Monat der Antikoagulationstherapie erhöht, nimmt dann ab und bleibt über die Zeit stabil. Als typische Risikofaktoren einer starken Blutung gelten

• Alter > 75 Jahre,

• frühere Blutung oder Schlaganfall,

• aktive Krebserkrankung,

• chronische Niereninsuffizienz,

• Thrombozytenaggregationshemmung

• schlecht kontrollierte Antikoagulation.

Die durch aktuelle Leitlinien empfohlene Dauer der therapeutischen Antikoagulation richtet sich somit nach dem individuellen Risikoprofil des Patienten für das Auftreten eines Rezidivs sowie für das Auftreten von Therapiekomplikationen (Blutungen) [7].

Darüber hinaus konnten verschiedene Studien zeigen, dass das Rezidivrisiko bei Patienten mit unprovoziertem Ereignis nahezu unbeeinflusst von der Therapiedauer ist. So hatten in der PADIS-PE-Studie Patienten mit unprovozierter Lungenembolie, die für eine Dauer von 24 Monaten antikoaguliert wurden, in den nachfolgenden 24 Monaten sogar mehr Rezidive (9,3 pro 100 Personenjahren) als Patienten, die lediglich für eine Dauer von 6 Monaten antikoaguliert wurden (4,7 pro 100 Personenjahren) [35].

Merke

Ein wirksamer Schutz vor einem VTE-Rezidiv ist grundsätzlich nur durch eine Fortführung der Antikoagulation (auf unbestimmte Dauer) gegeben und sollte für alle Patienten mit hohen Rezidivrisiko (Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Krebserkrankung, VTE in der Anamnese) erwogen werden.

Durch aktuelle Leitlinien wird für Patienten, die eine verlängerte therapeutische Antikoagulation erhalten, eine Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses der Fortsetzung dieser Behandlung in regelmäßigen Abständen empfohlen [7]. Trotz intensiver Bemühungen konnte bis heute – aufgrund der Vielzahl und Heterogenität von Risikofaktoren – kein geeigneter Score für die Vorhersage des Rezidivrisikos, insbesondere nach einem unprovozierten Erstereignis, entwickelt werden.

Des Weiteren sollte neben dem Risiko für ein VTE-Rezidiv auch die möglichen Nebenwirkungen einer verlängerten Antikoagulation beachtet werden. Die häufigste und schwerwiegendste Komplikation einer therapeutischen Antikoagulation ist das Auftreten von schweren (insbesondere intrakranieller oder fatalen) Blutungen (2,4–7,7 pro 100 Patientenjahre) [35].

Während für Patienten mit Vorhofflimmern zahlreiche Scores zur Abschätzung des Blutungsrisikos zur Verfügung stehen und die Anwendung durch aktuelle Leitlinien empfohlen wird, ist unzureichend untersucht, welche Kriterien zur Abschätzung des individuellen Blutungsrisikos bei Lungenemboliepatienten angewendet werden sollten [36]. Der sog. VTE-BLEED-Score wurde entwickelt, um eine Abschätzung des Blutungsrisikos für Lungenemboliepatienten sowohl unter stabiler Antikoagulation mit einem VKA als auch mit NOAKs zu ermöglichen [37] ([Tab. 6]) [36].

Tab. 6 VTE-BLEED-Score zur Abschätzung des Blutungsrisikos [36].

Parameter	Punkte
aktive Krebserkrankung	2
Männer mit systolischem Blutdruck > 140 mmHg	1
Anämie	1,5
Z. n. Blutung	1,5
Alter ≥ 60 Jahre	1,5
Niereninsuffizienz GFR < 60 ml/min	1,5
Bewertung
niedriges Blutungsrisiko	< 2
hohes Blutungsrisiko	≥ 2

Abkürzung: GFR = glomeruläre Filtrationsrate

In einer Metaanalyse von 10 Studien mit 35 029 Patienten mit VTE betrug die Rate an schweren Blutungen 0,58 % pro 100 Patientenjahre für Patienten, die mit einem NOAK behandelt wurden (verglichen mit 1,6 % für Patienten, die mit VKA behandelt wurden) [38]. Erwähnenswert ist darüber hinaus, dass die Case Fatality Rate von Blutungen bei NOAK-behandelten Patienten bei 0 % lag, während sie bei VKA-behandelten Patienten 6,8 % betrug.

In der AMPLIFY-EXT- und der EINSTEIN-CHOICE-Studie konnte gezeigt werden, dass eine Reduktion der Dosierung von Apixaban auf 2,5 mg 2 × täglich und Rivaroxaban auf 10 mg 1 × täglich – nach volltherapeutischer Antikoagulation für mindestens 6 Monate – mit einer vergleichbaren Effektivität für die Prävention vor einem Lungenembolierezidiv im Vergleich zu volltherapeutischer Antikoagulation bei zufriedenstellendem Sicherheitsprofil assoziiert ist (0,2 % schwere Blutungen unter Therapie mit Apixaban 2,5 mg 2 × täglich und 0,4 % unter Therapie mit Rivaroxaban 10 mg 1 × täglich) [39] [40].

Merke

Demzufolge sollte für alle Patienten mit „unprovozierten“ Ereignis eine Fortführung der therapeutischen Antikoagulation in reduzierter Dosis auf unbestimmte Dauer erwogen werden.

Eine Therapie mit Azetylsalizylsäure (ASS) stellt aufgrund des unzureichenden Schutzes vor einem VTE-Rezidiv bei identischem Blutungsrisiko keine Alternative dar [40].

Kernaussagen

• Die akute Lungenembolie stellt nach dem Myokardinfarkt und dem Schlaganfall die dritthäufigste kardiovaskuläre Todesursache dar.

• Die Inzidenz einer Lungenembolie ist steigend (in Deutschlang von 85 pro 100 000 Einwohner im Jahr 2005 auf 109 pro 100 000 Einwohner im Jahr 2015).

• Das individuelle Risiko für mit Lungenembolie assoziierte Komplikationen und Letalität steigt mit der Anzahl von Begleiterkrankungen und dem Ausmaß der rechtsventrikulären Dysfunktion.

• Mittels klinischer, laborchemischer und bildgebender Parameter können Patienten mit Lungenembolie in 4 Risikoklassen eingeteilt werden (hoch, intermediär-hoch, intermediär-niedrig, niedrig).

• Die Therapie von Patienten mit Lungenembolie richtet sich nach dem individuellen Risikoprofil und reicht von einer ambulanten Behandlung bis hin zur rekanalisierenden Therapie mit intensivmedizinischem Monitoring.

• Zur ambulanten Therapie wird eine orale Antikoagulation mit einem NOAK (Apixaban, Dabigatran, Edoxaban oder Rivaroxaban) empfohlen und den Vitamin K-Antagonisten vorgezogen.

• Therapieentscheidungen für hämodynamisch instabile Lungenemboliepatienten sollten im interdisziplinären Expertenteam (Pulmonary Embolism Response Team [PERT]) getroffen werden.

• Für Lungenemboliepatienten mit Krebserkrankung kann eine therapeutische Antikoagulation mit NMH (mindestens 3–6 Monate) durchgeführt werden, aber auch die Anwendung von Faktor Xa-Inhibitoren ist bei Krebspatienten (ohne gastrointestinale Tumoren) effektiv und sicher.

• Für die Sekundärprophylaxe von Lungenembolien und venösen Thromboembolie (VTE) ist es entscheidend, ob ein niedriges oder eine hohes Rezidivrisiko vorliegt. Ein wirksamer Schutz vor einem VTE-Rezidiv ist nur durch eine Fortführung der Antikoagulation (auf unbestimmte Dauer) gegeben und sollte für alle Patienten mit einem hohen Rezidivrisiko (Antiphospholipid-Syndrom, Krebserkrankung, VTE in der Anamnese) erwogen werden.

Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungsbestimmungen

Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungsbestimmungen für diesen Beitrag ist Dr. med. Lukas Hobohm, Mainz.

Erstveröffentlichung

Dieser Beitrag ist eine aktualisierte Version des Artikels: Hobohm L, Lankeit M. Lungenembolie. Dtsch Med Wochenschr 2019; 144: 1286–1300

Autorinnen/Autoren

Lukas Hobohm

Dr. med. Dr. med. univ. Lukas Hobohm hat an der Medizinischen Universität Wien studiert und ist seit 2014 am Zentrum für Kardiologie der Universitätsmedizin Mainz tätig. Seit 2021 ist er Facharzt für Innere Medizin. Er ist u. a. für die Betreuung der Pulmonalen Hypertonie-Ambulanz (PH-Ambulanz) zuständig und arbeitet wissenschaftlich an der Optimierung der Risikostratifizerung der akuten Lungenembolie am Centrum für Thrombose und Hämostase (CTH).

Mareike Lankeit

Priv.-Doz. Dr. med. Mareike Lankeit hat an der Georg-August-Universität Göttingen studiert, 2010 ihre Promotion und 2016 ihre Habilitation abgeschlossen. Als Fachärztin für Innere Medizin und Kardiologie ist sie wissenschaftlich seit 2016 an der Charité – Universitätsmedizin Berlin tätig. Seit 2010 leitet sie die Arbeitsgruppe „Lungenembolie“ in Göttingen und seit 2012 die Arbeitsgruppe „Klinische Studien im Bereich venöser Thromboembolie“ am Centrum für Thrombose und Hämostase in Mainz.

Interessenkonflikt

Erklärung zu finanziellen Interessen

Forschungsförderung erhalten: ja, von einer anderen Institution; Honorar/geldwerten Vorteil für Referententätigkeit erhalten: ja, von einer anderen Institution; Bezahlter Berater/interner Schulungsreferent/Gehaltsempfänger: ja, von einer anderen Institution; Patent/Geschäftsanteile/Aktien (Autor/Partner, Ehepartner, Kinder) an Firma (Nicht-Sponsor der Veranstaltung): nein; Patent/Geschäftsanteile/Aktien (Autor/Partner, Ehepartner, Kinder) an Firma (Sponsor der Veranstaltung): nein.

Erklärung zu nicht-finanziellen Interessen

L. Hobohm und M. Lankeit sind jeweils Mitglied in der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK), European Society for Cardiology (ESC) und Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM).

• Literatur

• 1 Raskob GE, Angchaisuksiri P, Blanco AN. et al. Thrombosis: a major contributor to global disease burden. Arterioscler Thrombos Vasc Biol 2014; 34: 2363-2371
• 2 Keller K, Hobohm L, Ebner M. et al. Trends in Thrombolytic Treatment and Outcomes of Acute Pulmonary Embolism in Germany. Eur Heart J 2020; 41: 522-529
• 3 Barco S, Mahmoudpour SH, Valerio L. et al. Trends in mortality related to pulmonary embolism in the European Region, 2000–15: analysis of vital registration data from the WHO Mortality Database. Lancet Respir Med 2020; 8: 277-287
• 4 Vonk Noordegraaf A, Westerhof BE, Westerhof N. The Relationship Between the Right Ventricle and its Load in Pulmonary Hypertension. J Am Coll Cardiol 2017; 69: 236-243
• 5 Barco S, Ende-Verhaar YM, Becattini C. et al. Differential impact of syncope on the prognosis of patients with acute pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J 2018; 39: 4186-4195
• 6 Wood KE. Major pulmonary embolism: review of a pathophysiologic approach to the golden hour of hemodynamically significant pulmonary embolism. Chest 2002; 121: 877-905
• 7 Konstantinides SV, Meyer G. The 2019 ESC Guidelines on the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism. Eur Heart J 2019; 40: 3453-3455
• 8 Hobohm L, Lankeit M. Lungenembolie. Dtsch Med Wochensch 2019; 144: 1286-1300
• 9 van der Hulle T, Cheung WY, Kooij S. et al. Simplified diagnostic management of suspected pulmonary embolism (the YEARS study): a prospective, multicentre, cohort study. Lancet 2017; 390: 289-297
• 10 Murphy N, Broadhurst DI, Khashan AS. et al. Gestation-specific D-dimer reference ranges: a cross-sectional study. BJOG 2015; 122: 395-400
• 11 Righini M, Robert-Ebadi H, Elias A. et al. Diagnosis of Pulmonary Embolism During Pregnancy: A Multicenter Prospective Management Outcome Study. Ann Intern Med 2018; 169: 766-773
• 12 van der Pol LM, Tromeur C, Bistervels IM. et al. Pregnancy-Adapted YEARS Algorithm for Diagnosis of Suspected Pulmonary Embolism. N Engl J Med 2019; 380: 1139-1149
• 13 Hobohm L, Keller K, Valerio L. et al. Fatality rates and use of systemic thrombolysis in pregnant women with pulmonary embolism. ESC Heart Jailure 2020; 7: 2365-2372
• 14 van der Wall SJ, Hendriks SV, Huisman MV. et al. Home treatment of acute pulmonary embolism: state of the art in 2018. Curr Opin Pulm Med 2018; 24: 425-431
• 15 Barco S, Mahmoudpour SH, Planquette B. et al. Prognostic value of right ventricular dysfunction or elevated cardiac biomarkers in patients with low-risk pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J 2019; 40: 902-910
• 16 Barco S, Schmidtmann I, Ageno W. et al. Early discharge and home treatment of patients with low-risk pulmonary embolism with the oral factor Xa inhibitor rivaroxaban: an international multicentre single-arm clinical trial. Eur Heart J 2020; 41: 509-518
• 17 Hobohm L, Anusic T, Konstantinides SV. et al. Ambulatory treatment of low-risk pulmonary embolism in fragile patients: a subgroup analysis of the multinational Home Treatment of Pulmonary Embolism (HoT-PE) Trial. Eur Respir J 2020; 56
• 18 Becattini C, Agnelli G, Germini F. et al. Computed tomography to assess risk of death in acute pulmonary embolism: a meta-analysis. Eur Respir J 2014; 43: 1678-1690
• 19 Rudski LG, Lai WW, Afilalo J. et al. Guidelines for the echocardiographic assessment of the right heart in adults: a report from the American Society of Echocardiography endorsed by the European Association of Echocardiography, a registered branch of the European Society of Cardiology, and the Canadian Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr 2010; 23: 685-713 , quiz 786–688
• 20 Lankeit M, Konstantinides S, Hellenkamp K. et al. Diagnostik und Therapie der akuten Lungenembolie. 2., neubearb. Aufl. UNI-MED Science; 2017
• 21 Stein PD, Matta F. Thrombolytic therapy in unstable patients with acute pulmonary embolism: saves lives but underused. Am J Med 2012; 125: 465-470
• 22 Kucher N, Boekstegers P, Muller OJ. et al. Randomized, controlled trial of ultrasound-assisted catheter-directed thrombolysis for acute intermediate-risk pulmonary embolism. Circulation 2014; 129: 479-486
• 23 Piazza G, Hohlfelder B, Jaff MR. et al. A Prospective, Single-Arm, Multicenter Trial of Ultrasound-Facilitated, Catheter-Directed, Low-Dose Fibrinolysis for Acute Massive and Submassive Pulmonary Embolism: The SEATTLE II Study. JACC Cardiovasc Interv 2015; 8: 1382-1392
• 24 Tapson VF, Sterling K, Jones N. et al. A Randomized Trial of the Optimum Duration of Acoustic Pulse Thrombolysis Procedure in Acute Intermediate-Risk Pulmonary Embolism: The OPTALYSE PE Trial. JACC Cardiovasc Interv 2018; 11: 1401-1410
• 25 Hobohm L, Schmidt FP, Gori T. et al. In-hospital outcomes of catheter-directed thrombolysis in patients with pulmonary embolism. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2020; 10: 258-264
• 26 Vedantham S, Goldhaber SZ, Julian JA. et al. Pharmacomechanical Catheter-Directed Thrombolysis for Deep-Vein Thrombosis. NEJM 2017; 377: 2240-2252
• 27 Lankeit M, Hobohm L, Konstantinides S. Akute Lungenembolie – Update 2018. Kardiologie Up2date 2018; 14: 67-81
• 28 van Es N, Coppens M, Schulman S. et al. Direct oral anticoagulants compared with vitamin K antagonists for acute venous thromboembolism: evidence from phase 3 trials. Blood 2014; 124: 1968-1975
• 29 Kearon C, Akl EA, Ornelas J. et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest 2016; 149: 315-352
• 30 Raskob GE, van Es N, Verhamme P. et al. Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. NEJM 2018; 378: 615-624
• 31 Young AM, Marshall A, Thirlwall J. et al. Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: results of a randomized trial (SELECT-D). J Clin Oncol 2018; 36: 2017-2023
• 32 Agnelli G, Becattini C, Meyer G. et al. Apixaban for the treatment of venous thromboembolism associated with cancer. NEJM 2020; 382: 1599-1607
• 33 Agnelli G, Prandoni P, Becattini C. et al. Extended oral anticoagulant therapy after a first episode of pulmonary embolism. Ann Intern Med 2003; 139: 19-25
• 34 Baglin T, Luddington R, Brown K. et al. Incidence of recurrent venous thromboembolism in relation to clinical and thrombophilic risk factors: prospective cohort study. Lancet 2003; 362: 523-526
• 35 Couturaud F, Sanchez O, Pernod G. et al. Six Months vs Extended Oral Anticoagulation After a First Episode of Pulmonary Embolism: The PADIS-PE Randomized Clinical Trial. JAMA 2015; 314: 31-40
• 36 Klok FA, Kooiman J, Huisman MV. et al. Predicting anticoagulant-related bleeding in patients with venous thromboembolism: a clinically oriented review. Eur Respir J 2015; 45: 201-210
• 37 Klok FA, Barco S, Konstantinides SV. External validation of the VTE-BLEED score for predicting major bleeding in stable anticoagulated patients with venous thromboembolism. Thrombos Haemostas 2017; 117: 1164-1170
• 38 Gomez-Outes A, Lecumberri R, Suarez-Gea ML. et al. Case fatality rates of recurrent thromboembolism and bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants for the initial and extended treatment of venous thromboembolism: a systematic review. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2015; 20: 490-500
• 39 Agnelli G, Buller HR, Cohen A. et al. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. NEJM 2013; 368: 699-708
• 40 Weitz JI, Lensing AWA, Prins MH. et al. Rivaroxaban or aspirin for extended treatment of venous thromboembolism. NEJM 2017; 376: 1211-1222

Publication History

Article published online:
18 October 2021