Key words incidental renal lesion - magnetic resonance tomography - sensitivity - specificity - contrast-enhanced ultrasound - computed tomography
Einleitung
Durch den nahezu flächendeckenden Einsatz von Ultraschall in allen klinischen Disziplinen sind heutzutage unklare, inzidentell entdeckte Nierenläsionen gehäuft anzutreffen, die die Fragen nach deren Charakterisierung sowie der möglichen präoperativen klinischen Behandlung nach sich ziehen und folglich im Patientenmanagement eine große Rolle spielen [1 ]
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[7 ]. Hauptsächlich handelt es sich bei inzidentell gefundenen Nierenläsionen um gutartige Nierenzysten. Malignome können mit den verschiedenen zur Verfügung stehenden bildgebenden Verfahren mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden [8 ]
[9 ]. Die wichtigste Differenzialdiagnose für solide oder zystische Nierenläsionen ist das Nierenzellkarzinom, das eine Inzidenzrate von 3 % aller bösartigen Neoplasmen aufweist und einer der häufigsten Tumoren der harnableitenden Wege darstellt [3 ]. In der aktuellen S3-Leitlinie für Nierenzellkarzinome aus dem Jahr 2017 sind die kontrastverstärkte Computertomografie (CE-CT) und die kontrastverstärkte Magnetresonanztomografie (CE-MRT) die bildgebenden Verfahren der Wahl für die Charakterisierung und Diagnose von Nierenzellkarzinomen. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz oder einer bekannten Allergie gegen jod- oder Gadolinium-haltige Kontrastmittel kann der kontrastverstärkte Ultraschall (CEUS) als Ergänzung eingesetzt werden [10 ]. Im Gegensatz zu CE-CT und CE-MRT sind Ultraschallkontrastmittel rein intravaskulär und diffundieren nicht in den Interstitialraum [11 ]
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[13 ]. Darüber hinaus können sie unabhängig von Schilddrüse und Nierenfunktion eingesetzt werden und zeigen nur eine geringe Inzidenz von Nebenwirkungen, wobei als schwerste mit Sicherheit die anaphylaktische Reaktion zu nennen ist, welche jedoch in der Literatur nur in 1 von 10 000 Fällen beschrieben wird und somit als selten angesehen werden kann [14 ]
[15 ]. CEUS wird bereits heute im klinischen Alltag als schnelle, risikoarme und kostengünstige Methode zur lokalen Diagnose und zum Staging von Nierenzellkarzinomen eingesetzt [16 ]
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Maligne Nierenläsionen zeigen in der CEUS ein differierendes Vaskularisationsmuster zum umgebenden gesunden Nierenparenchym, sodass zwischen benignen und malignen Nierenläsionen unterschieden werden kann. Leider sind einige gutartige Nierenläsionen wie Onkozytome aufgrund ähnlicher Verstärkungsmuster in der CEUS, CE-CT und MRT kaum von bösartigen Läsionen wie Nierenzellkarzinomen zu unterscheiden [20 ]
[21 ]. Diese retrospektive Analysestudie wurde durchgeführt, um die Sensitivität und Spezifität von CEUS, CT und MRT bei der Bewertung von unklaren Nierenläsionen mit dem histopathologischen Ergebnis als Goldstandard zu vergleichen.
Material und Methode
Zwischen 2005 und 2015 wurden insgesamt 981 Patienten mit einer in der Vorbildgebung unklaren zystischen oder soliden Nierenläsion einer ergänzenden CEUS-Bildgebung zugeführt. Retrospektiv wurde innerhalb dieses Gesamtkollektivs eine Subkohorte von 255 Patienten detektiert, die im weiteren klinischen Verlauf eine histologische Abklärung mittels FNA/Biopsie oder chirurgischer Resektion erhielten. Die Diagnose wurde bei 10 Patienten durch eine FNA/Biopsie gestellt, bei dem restlichen Patientenkollektiv mittels chirurgischer Resektion. 88 Patienten (34,5 %) hatten eine zusätzliche in-domo angefertigte CT-Bildgebung, 36 Patienten (14,1 %) eine zusätzliche MRT-Bildgebung. Teile dieser Studienpopulation wurden bereits in vorherigen Publikationen dieser Forschungsgruppe verwendet [18 ]
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Die im Vorfeld durchgeführte Bildgebung bestand aus kontrastmittelverstärkten CE-CT-Scans, nicht kontrastmittelverstärkten CT-Scans, kontrastmittelverstärkten CE-MRT-Scans oder nicht kontrastmittelverstärkten MRT-Scans, die auf der Grundlage der zum Zeitpunkt der Untersuchung vorliegenden Protokolle und den vorhandenen CT-Scannern durchgeführt wurden. Bei dem vorliegenden Patientenkollektiv handelte es sich ausschließlich um Zufallsbefunde in der primär durchgeführten Bildgebung.
Alle Studiendaten wurden in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Helsinki-Edinburgh-Erklärung von 2002 erhoben. Die mündliche und schriftliche Einwilligung aller Patienten wurde vor jeder CEUS-, CT- und MRT-Untersuchung nach ausführlicher Aufklärung über die Durchführung sowie mögliche Risiken und Komplikationen eingeholt.
Die CEUS-Untersuchungen wurden an High-End-Ultraschallsystemen mit aktuellen CEUS-spezifischen Untersuchungsprotokollen durchgeführt, die zum Zeitpunkt der Untersuchung vorlagen (Sequoia/S2000 / S3000, Siemens Ultrasound; HDI 5000/iU22/EPIQ 7/Affiniti, Philips Ultrasound; LOGIQ E9, GE Healthcare). Die verwendeten Ultraschallsonden umfassten C6-1-HD-, C5-1-, C4-1- und V4-1-Sonden. Alle CEUS-Untersuchungen wurden von einem einzigen Radiologen mit mehr als 15 Jahren Erfahrung in der CEUS durchgeführt und interpretiert. Zur Untersuchung wurde ein niedriger mechanischer Index (MI stets < 0,4) verwendet, um eine unbeabsichtigte Zerstörung der Mikrobläschen zu vermeiden.
Bei allen Untersuchungen wurde ein Kontrastmittel der zweiten Generation (SonoVue® , Bracco, Mailand, Italien) eingesetzt und über eine periphere 20-22-G-Nadel als Bolusinjektion verabreicht. Im Anschluss an die Kontrastmittelinjektion folgte eine Spülung der Venenverweilkanüle mit 5–10 ml 0,9 %iger Kochsalzlösung (0,9 %-NaCl).
1,6 bis 2,4 ml Kontrastmittel wurden in der Mehrzahl der Fälle verabreicht mit einer Spannbreite bei dem vorliegenden Patientenkollektiv zwischen 1,0 ml und 4,8 ml. Nach der Injektion des Kontrastmittels wurden Cine-Loops angefertigt und im hauseigenen Bildarchivierungssystem gespeichert. Die durchschnittliche Untersuchungszeit betrug 3–5 Minuten, wobei in den meisten Fällen eine einzelne Dosis an Kontrastmittel verabreicht wurde. Wenn eine additive Bildgebung erforderlich war, wurden insgesamt bis zu 3 Injektionen Kontrastmittel verabreicht. Die Bewertung, ob die Läsion in der CEUS als maligne oder benigne klassifiziert wurde, erfolgte anhand qualitativer Bildparameter, die sich in der Literatur etabliert haben [25 ] ([Tab. 1 ]).
Tab. 1
Charakteristisches Kontrastmittelverhalten in der CEUS-Bildgebung von soliden Nierenläsionen verglichen zur Nierenrinde [25 ].
arterielles Kontrastmittelverhalten
venöses Kontrastmittelverhalten
Spätphase
klarzelliges Nierenzellkarzinom
Hyperenhancement
Wash-out
Persistierendes wash-out
papilläres Nierenzellkarzinom
Hypoenhancement
Hypoenhancement
Hypoenhancement
chromophobes Nierenzellkarzinom
Hypoenhancement
Hypoenhancement
Hypoenhancement
Onkozytom
variabel
variabel
variabel
Angiomyolipom
variabel
variabel
variabel
Metastase/Lymphom
Hypoenhancement
Hypoenhancement
Hypoenhancement
Pseudotumor
Isoenhancement
Isoenhancement
Isoenhancement
Pyelonephritis
Hypoenhancement
Hypoenhancement
Hypoenhancement
Nierenabszess
fehlendes Enhancement
fehlendes Enhancement
fehlendes Enhancement
Alle Ergebnisse der CEUS-, CT- und MRT-Untersuchungen wurden zum Zeitpunkt der Untersuchung ohne Kenntnis der histopathologischen Ergebnisse angefertigt und wahlweise als benigne oder maligne klassifiziert ([Abb. 1 ], [2 ], [3 ], [4 ]).
Abb. 1 Zystische Raumforderung mit Nachweis von diskret kontrastmittelaufnehmenden Septen in der kontrastverstärkten venösen CT a . Im nativen B-Bild und in der farbkodierten Duplexsonografie b lässt sich eine vermehrte Vaskularisation der Septen oder der Zystenwand nicht eindeutig abgrenzen.
Abb. 2 Gleicher Patient wie in [Abb. 1 ]. In der kontrastverstärkten venösen CT a zeigen sich diskret kontrastmittelaufnehmende Septen, die im kontrastmittelverstärkten Ultraschall (CEUS) b ebenfalls eine diskrete Kontrastmittelaufnahme zeigen (rote Pfeile). Zusätzlich zeigen sich jedoch kräftig kontrastmittelaufnehmende Septen im CEUS, welche in der CT eine nicht so deutliche Abgrenzbarkeit im korrespondierenden Schnittbild zeigen (gelbe Pfeile). Aufgrund des CEUS wurde diese Zyste als Bosniak-III-Zyste klassifiziert, die entsprechende Histologie ergab ein zystisches Nierenzellkarzinom.
Abb. 3 In der kontrastverstärkten venösen CT a zeigt sich eine zystisch imponierende Raumforderung am Oberpol der rechten Niere ohne eindeutigen CT-morphologischen Nachweis einer Kontrastmittelaufnahme. Im B-Bild und in der farbkodierten Duplexsonografie b lässt sich jedoch bereits eine Vaskularisation der Raumforderung nachvollziehen (roter Pfeil).
Abb. 4 Gleicher Patient wie in [Abb. 3 ]. Die in der venösen CT a zystisch imponierende Raumforderung (gelber Pfeil) zeigt im kontrastmittelverstärkten Ultraschall (CEUS) b eine deutliche Kontrastmittelaufnahme in der spätarteriellen Untersuchungsphase b , vereinbar mit soliden kontrastmittelaufnehmenden Komponenten der Raumforderung. Die Läsion wurde durch die durchgeführte CEUS als Bosniak IV klassifiziert. Die Histologie nach partieller Nephrektomie zeigte ein klarzelliges Nierenzellkarzinom.
Das Alter der Patienten lag zwischen 18 und 86 Jahren (Mittelwert: 62 Jahre; Standardabweichung (SD) ± 13). Von den 255 Nierenläsionen waren im histopathologischen Endbefund insgesamt 212 als maligne (83,1 %) und 43 als benigne (16,9 %) eingestuft. Die histologische Auswertung erfolgte anhand von Material nach chirurgischer Entfernung, nach Feinnadelbiopsie oder -aspiration.
Für die statistische Analyse wurde die diagnostische Genauigkeit von CEUS, MRT und CT mit Sensitivität, Spezifität, positivem Vorhersagewert (PPV) und negativem Vorhersagewert (NPV) getestet. Zusätzlich wurden für alle Werte das 95 %-Konfidenzintervall (KI) berechnet. Wenn im ersten CT- oder MRT-Befund die Ergebnisse nicht eindeutig waren und folglich keine klare Aussage über die Malignität getroffen werden konnte, wurde der Befund für CT oder MRT dem Befund der CEUS-Untersuchung angepasst.
Ergebnisse
Die 255 in diese Studie eingeschlossenen Patienten mit histologischer Abklärung ihrer suspekten renalen Raumforderung ergaben in der Gesamtzahl in 212 Fällen einen positiven (83,1 %), in 43 Fällen einen negativen histopathologischen Befund (16,9 %).
Die 212 malignen Läsionen verteilten sich insgesamt auf 130 klarzellige Nierenkarzinome, 59 papilläre Nierenzellkarzinome, 7 chromophobe Nierenzellkarzinome, 4 kombinierte klarzellige und papilläre Nierenzellkarzinome und 12 weitere maligne Läsionen, wie z. B. Metastasen. Von den 43 gutartigen Läsionen wurden insgesamt 10 Angiomyolipome, 3 Onkozytome, 8 gutartige Nierenzysten und 22 weitere gutartige Läsionen, z. B. Nierenadenome, diagnostiziert. Mit CEUS wurden 10 Läsionen fälschlicherweise als maligne oder benigne identifiziert, während 8 Läsionen falsch positiv und 2 Läsionen falsch negativ waren. Zu den 8 falsch positiven Läsionen gehörten 5 Onkozytome oder Angiomyolipome und 3 zystische Läsionen der Kategorie Bosniak Typ III.
Mit der CT-Untersuchung wurden 12 Läsionen fälschlicherweise als bösartig oder gutartig identifiziert, während 10 Läsionen falsch positiv und 2 Läsionen falsch negativ waren. 8 von 10 falsch diagnostizierten Läsionen im CT waren Onkozytome oder Angiomyolipome. Mithilfe der MRT wurden 3 Läsionen fälschlicherweise als bösartig oder gutartig identifiziert, während 2 Läsionen falsch positiv und 1 Läsion falsch negativ waren. Bei allen falsch diagnostizierten Läsionen in der MRT handelte es sich um Onkozytome oder Angiomyolipome.
Die Größe innerhalb der histopathologisch als maligne eingestuften Nierenläsionen betrug im Durchschnitt 2,3 cm bei einer Range von 0,7 bis 7,8 cm. Innerhalb der benignen Läsionen lag die durchschnittliche Größe bei 1,8 cm mit einer Range von 0,8 bis 6,3 m. Die 8 falsch positiven Befunde und die 3 als Bosniak-Grad-III-klassifizierten Nierenläsionen lagen innerhalb einer Range von 0,8 bis 3,2 bzw. 1,4 bis 3,6 cm. Bei den beiden falsch negativen Befunden handelte es sich um Läsionen mit einer Größe von 0,8 respektive 0,9 cm.
Der CEUS zeigte eine Sensitivität von 99,1 % (95 %-KI: 96,7 %–99,9 %), eine Spezifität von 80,5 % (95 %-KI: 65,1 %–91,2 %), einen positiven prädiktiven Wert (PPV) von 96,4 % (95 %-KI: 93,0 %–98,4 %) und einen negativen prädiktiven Wert (NPV) von 94,3 % (95 %-KI: 80,8 %–99,3 %).
Die CT zeigte eine Sensitivität von 97,1 % (95 %-KI: 89,9 %–99,6 %), eine Spezifität von 47,4 % (95 %-KI: 24,4 %–71,1 %), einen PPV von 87,0 % (95 %-KI: 77,4 %–93,6 %) und einen NPV von 81,8 % (95 %-KI: 48,2 %–97,7 %).
Die MRT zeigte eine Sensitivität von 96,4 % (95 %-KI: 81,7 %–99,9 %), eine Spezifität von 75,0 % (95 %-KI: 34,9 %–96,8 %), einen PPV von 93,1 % (95 %-KI: 77,2 %–99,2 %) und einen NPV von 85,7 % (95 %-KI: 42,1 %–99,6 %).
Schlussfolgerung
Inzidentell gefundene Nierenläsionen stellen eine multimodale Herausforderung in der Diagnosefindung mit weitreichenden Folgen im weiteren Patientenmanagement dar. Obwohl die meisten bösartigen Läsionen präoperativ mit ausreichender Sicherheit diagnostiziert werden können, werden einige benigne Läsionen aufgrund unsicherer Bildgebungsergebnisse interventionell-radiologisch weiter abgeklärt oder operativ entfernt. Mittels CEUS können unklare Nierenläsionen mit einem hohen PPV und NPV bewertet werden. Der zusätzliche Einsatz von CEUS für unklare Nierenparenchymläsionen kann die Diagnosefindung erleichtern und die Anzahl der Biopsien und der chirurgischen Entfernungen reduzieren sowie zudem die Malignität bei Läsionen validieren, die sonst möglicherweise erst im Rahmen von weiteren Follow-up-Untersuchungen final diagnostiziert worden wären.
Diskussion
In dieser retrospektiven Studie konnte aufgezeigt werden, dass der CEUS ein hohes PPV (96,4 %), eine gute Spezifität (80,5 %) und eine ausgezeichnete Sensitivität (99,1 %) für die Dignitätsbestimmung einer unklaren Nierenläsion aufweist. Diese ist insgesamt vergleichbar mit anderen Bildgebungsverfahren wie der CT oder MRT. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit mehreren früheren Studien zu diesem Thema [21 ]
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[28 ]. Durch die vorliegenden Studienergebnisse lassen sich unklare Nierenläsionen anhand des bildmorphologischen Charakters in der CEUS-Bildgebung bereits mit einer ausgesprochen hohen Aussagekraft hinsichtlich des PPV als auch NPV einstufen, was dem Patienten im Hinblick auf den NPV die Durchführung und die damit verbundenen Risiken einer FNA/Biopsie oder Operation ersparen kann.
In der vorliegenden Studie wurden hauptsächlich Onkozytome und Angiomyolipome falsch interpretiert, was sich in Einklang mit anderen Studien bringen kann, die aufgrund ähnlicher Bildgebungsmerkmale ähnliche Schwierigkeiten bei der Differenzierung dieser Entitäten aufweisen [29 ]
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[36 ]. In der Literatur zeigt sich beschrieben, dass zur besseren Differenzierung zwischen klarzelligen Nierenzellkarzinomen und Onkozytomen die additive Durchführung einer Scherwellenelastografie mit ARIF (acoustic radiation force impulse) hergenommen werden kann. Hierbei handelt es sich um eine dynamische Untersuchung, die die Verschieblichkeit des zu untersuchenden Gewebes analysiert, um so zusätzliche Hinweise auf die vorliegende Dignität zu erhalten [37 ].
Für Patienten mit z. B. akutem oder chronischem Nierenversagen, Hyperthyreose, Metallimplantaten, die für die MRT nicht geeignet sind, oder bei denen eine allergische Reaktion auf Jod oder Gadolinium bekannt ist, ist die CEUS eine gute Alternative für die genaue Charakterisierung unklarer Nierenläsionen [38 ]. Darüber hinaus bietet der CEUS den Vorteil, dass im Vergleich zum CT mit nichtionisierender Strahlung gearbeitet wird und im Vergleich zur MRT eine deutlich breitere Verfügbarkeit vorliegt und diese zudem deutlich kosteneffektiver ist. Im Hinblick auf die breite Verfügbarkeit in allen Altersklassen, die Strahlenhygiene und das Nebenwirkungsprofil der Kontrastmittel bietet der CEUS mit seiner hohen Spezifität eine gute Alternative in der weiteren Abklärung unklarer Nierenläsionen, in der Follow-up-Bildgebung sowie im Hinblick auf eine Kosteneffektivität bei Vermeidung operativer Resektionen.
Weiter stellt CEUS eine dynamische Untersuchungstechnik mit der Möglichkeit dar, die Verabreichung von Kontrastmittel aufgrund der charakteristischen Merkmale der verwendeten Kontrastmittel, die die Nieren-, Schilddrüsen- und Leberfunktion nicht beeinflussen, mehrfach zu wiederholen. Der hohe PPV und NPV von CEUS könnten die Anzahl der notwendigen CT-Untersuchungen mit einhergehender Strahlenbelastung, den Gebrauch an Kontrastmitteln mit Nierentoxizität sowie im Hinblick auf die MRT die wirtschaftliche Belastung für das Gesundheitssystem reduzieren.
Diese Studie wurde durch mehrere Faktoren eingeschränkt. Primär war dies eine retrospektiv durchgeführte Einzelzentrumsstudie, innerhalb derer die CEUS-Untersuchungen von einem einzelnen erfahrenen Radiologen (EFSUMB Level 3) durchgeführt wurden. Es wurden verschiedene Geräte verwendet, zudem variierten die applizierten Kontrastmittelmengen. Die CT- und MRT-Protokolle und Bildgebungsserien variierten bei den Patienten auch in Abhängigkeit von den zum Zeitpunkt der Untersuchung vorhandenen und verfügbaren Protokollen und Scannern, was einen deutlichen Einfluss insbesondere auf die Spezifität der CT- und MRT-Diagnostik hat. Exemplarisch lässt sich durch spezifisch angepasste MRT-Protokolle mit einer in der Literatur angegebenen Spezifität von 97 % eine Differenzierung zwischen Subtypen des Nierenzellkarzinoms und den Onkozytomen herstellen [39 ].
In dieser Studie wurde nur ein relativ kleiner Prozentsatz aller bildmorphologisch unklaren Läsionen in der histopathologischen Aufarbeitung als gutartig (16,9 %) eingestuft, was im Vergleich zu den erwarteten 45 % aus den nationalen Statistiken deutlich niedriger ist [40 ], aber möglicherweise durch das präselektierte Untersuchungskollektiv einer Universitätsklinik geschuldet ist [36 ]. Wenn im ersten CT- oder MRT-Bericht die Ergebnisse keine klare Aussage über die Malignität erlaubten, wurde der Befund der CT- oder MRT-Untersuchungen dem der entsprechenden CEUS-Untersuchung gleichgesetzt, was eine Notwendigkeit in der statistischen Auswertung darstellte, die Aussage aber möglicherweise in einem niedrigen Prozentsatz verfälschte. Außerdem konnte nicht für alle Patienten eine CT- und MRT-Bildgebung abgerufen werden, womit die Gesamtzahl dieser Untersuchungen im Vergleich zu CEUS deutlich niedriger war.
Klinische Relevanz der Studie
Der CEUS ist ein breit verfügbares diagnostisches Tool, das neben den etablierten bildgebenden Verfahren wie CT und MRT zusätzlich zur Unterscheidung zwischen malignen und benignen Nierenläsionen eingesetzt werden kann.
Der CEUS zeigt eine vergleichbare Sensitivität, Spezifität, PPV und NPV gegenüber CT und MRT und kann dazu beitragen, die Anzahl an Biopsien und/oder chirurgischen Eingriffen zu reduzieren.
In der täglichen klinischen Routine können insbesondere auch Patienten mit Kontraindikationen für andere bildgebende Verfahren durch den CEUS profitieren.
