Einleitung
Allein in Deutschland leiden mehrere Millionen Menschen an Gelenkerkrankungen, welche
fast immer mit anhaltenden Gelenkschmerzen, einem hohen Leidensdruck und einer
Abnahme der Lebensqualität der Patienten verbunden sind. Zu den
häufigsten Gelenkerkrankungen zählen die Arthrose und die
rheumatoide Arthritis. Die Behandlung der Gelenkschmerzen ist sehr oft langwierig,
manchmal unzureichend und häufig verbunden mit unerwünschten
Nebenwirkungen. In Anbetracht der Alterung der Bevölkerung und der Zunahme
von Risikofaktoren für Gelenkerkrankungen, wird die Prävalenz von
Gelenkerkrankungen, v. a. der Arthrose, in den nächsten Jahren
weiter steigen. Daher ist es wichtig, neue Therapieansätze für die
Behandlung von Gelenkschmerzen zu entwickeln, wofür eine genaue Kenntnis der
Schmerzmechanismen in der Peripherie ausschlaggebend ist. In den letzten Jahren
starteten einige klinische Studien, die sich spezifisch auf neuartige Therapien des
Gelenkschmerzes konzentrieren [1], sodass in
den nächsten Jahren wahrscheinlich auch neue Behandlungsstrategien zu
erwarten sind.
In diesem Beitrag werden die Mechanismen der Schmerzentstehung im Gelenk beschrieben,
und es wird auf Komorbiditäten der Patienten mit einem möglichen
Einfluss auf die Gelenkschmerzen eingegangen. Thema des Artikels sind die
Schmerzmechanismen in der Peripherie. Die Weiterleitung und Verarbeitung der
peripheren Informationen im Rückenmark, in den aufsteigenden Bahnen und im
Gehirn selbst werden nicht näher erläutert. Da der Begriff
„Schmerz“ eine bewusste Wahrnehmung beschreibt, die an eine zentrale
Verarbeitung der peripheren Informationen geknüpft ist, wird im Weiteren der
Begriff „Nozizeption“ verwendet. Dieser beschreibt die Erregung von
Nervenfaserendigungen, der Nozizeptoren. Es wird zunächst auf die
Neurobiologie der Nozizeption eingegangen. Danach wird beschrieben, wie
Krankheitsprozesse im Gelenk und damit assoziierte Mediatoren Nozizeptoren
aktivieren und sensibilisieren und dadurch Schmerzen erzeugen. Außerdem wird
im Artikel auf neue Entwicklungen bei der Behandlung des Gelenkschmerzes
eingegangen.
Nozizeptoren im Gelenk
[Abb. 1a] zeigt schematisch
Gelenknozizeptoren mit ihren afferenten Nervenfasern und deren Verschaltung im
Rückenmark. Außer dem Gelenkknorpel sind alle Gelenkstrukturen
(Gelenkkapsel, Fettgewebe, Gelenkbänder, Periost und Synovialgewebe)
durch Nozizeptoren innerviert. Nozizeptoren sind Nervenfasern mit freien
sensorischen Nervenfaserendigungen, die auf die Erkennung
gewebeschädigender (noxischer) Reize spezialisiert sind. Sie
können auf mechanische, thermische und chemische noxische Reize
reagieren. Die freien Nervenendigungen gehören zu 80% zu den
nichtmyelinisierten und langsam leitenden C-Fasern [2], nur ein kleiner Anteil gehört
zu den dünn myelinisierten und daher etwas schneller leitenden
Aδ-Fasern. Typische mechanisch-noxische Reize für
Gelenknozizeptoren sind Bewegungen über den normalen Bewegungsbereich
eines Gelenkes hinaus, eine Verdrehung im Gelenk oder ein plötzlicher
und sehr starker Druck auf das Gelenk. In einem gesunden Gelenk lösen
nur solch starke mechanische Reize Schmerzen aus. Entsprechend werden typische
Gelenknozizeptoren im normalen Gelenk nur durch hochintensive mechanische Reize
erregt ([Abb. 1b]). Da viele Nozizeptoren
nicht nur auf mechanische, sondern auch auf noxische thermische oder chemische
Stimuli antworten, werden sie als „polymodale Nozizeptoren“
bezeichnet.
Abb. 1 Schematische Darstellung von Gelenknozizeptoren und ihren
afferenten Nervenfasern, der Auswirkung einer Sensibilisierung auf das
Antwortverhalten eines Nozizeptors und den wesentlichen
Ionenkanälen und Rezeptoren, die die Funktion eines Nozizeptors
ermöglichen. a Ein symbolisches Gelenk wird von
nozizeptiven Nervenfasern (orange) versorgt. Die nozizeptiven
Nervenfasern ziehen zum Rückenmark, treten durch die
Hinterwurzel ein und werden im Hinterhorn des Rückenmarks
synaptisch auf das zweite Neuron (blau) verschaltet. Vom
Rückenmark wird die nozizeptive Information zum Thalamus
geleitet, was durch die beiden aufsteigenden blauen Pfeile symbolisiert
wird. b Vergleich der Zahl der Aktionspotenziale eines
Nozizeptors bei nicht-noxischer und noxischer Reizung im gesunden Gelenk
und nach peripherer Sensibilisierung. Im gesunden Gelenk werden
Aktionspotenziale nur durch noxische Reize ausgelöst, ein
nicht-noxischer Reiz kann den Nozizeptor nicht erregen. Nach einer
peripheren Sensibilisierung erregt der nicht-noxische Reiz den
Nozizeptor bereits stark, ein noxischer Reiz führt zu einer
deutlich höheren Frequenz von Aktionspotenzialen als im gesunden
Knie. c Schematische Darstellung der sensorischen Endigung eines
Nozizeptors mit spannungsgesteuerten Ionenkanälen (schwarz,
rechts oben), die für die Entstehung des Aktionspotenzials und
die Steuerung der Erregbarkeit verantwortlich sind, und mit einer
Auswahl von Ionenkanälen für die Transduktion
verschiedener noxischer Stimuli (oben). Nicht alle diese
Transduktionskanäle sind in jedem Nozizeptor vorhanden. An der
unteren Seite des Nozizeptors wird eine Auswahl wichtiger Rezeptoren
für Entzündungsmediatoren, Zytokine, Neuropeptide,
Immunfaktoren und andere Botenstoffe symbolisch dargestellt. Diese
Rezeptoren üben ihre Wirkung über Second
messenger-Systeme aus (gepunktete Pfeillinien) und können
über diese Wege (durchgezogene Pfeillinien) die
Transduktionskanäle oder die Ionenkanäle, die das
Aktionspotenzial generieren, in ihrem Öffnungsverhalten
modifizieren.
Neben diesen klassischen polymodalen Nozizeptoren wurden auch
„stumme“ Nozizeptoren im Gelenk beschrieben. Diese Gruppe der
Nozizeptoren hat eine sehr hohe Reizschwelle und wird erst durch extrem hohe
Reizintensitäten oder im Ergebnis einer peripheren Sensibilisierung
(siehe unten) erregt [3]. Man
schätzt, dass etwa ein Drittel der sensorischen C-Fasern und ein kleiner
Anteil der nozizeptiven Aδ-Fasern des Gelenks zu den
„stummen“ Nozizeptoren zählen.
Neben ihrer Eigenschaft als Sensoren für noxische Reize besitzen viele
Nozizeptoren auch die Eigenschaft, aus ihrer sensorischen Endigung Neuropeptide
(Substanz P, Calcitonin gene-related peptide, CGRP) freizusetzen. Diese
Neuropeptide werden vom Zellkörper im Spinalganglion in die Peripherie
transportiert und dort bei Reizung freigesetzt. Sie bewirken eine sogenannte
„neurogene Entzündung“. Diese trägt signifikant
zur Entstehung von Gelenkentzündungen bei [2]
[3].
Sensibilisierung von Gelenknozizeptoren bei Entzündung
Ein wesentliches Symptom von Gelenkerkrankungen ist der Gelenkschmerz. In einem
erkrankten Gelenk empfindet der Betroffene Schmerzen bei normalen Bewegungen,
beim Gehen oder bei einer gewöhnlichen Palpation. Eine wichtige
Grundlage dafür ist die „Sensibilisierung“ der
Gelenknozizeptoren für Reize. Die Sensibilisierung für Reize ist
eine besondere Eigenschaft der nozizeptiven Aδ- und C-Fasern [2]. Dabei beobachtet man ein Absinken der
Erregungsschwelle der Nervenfasern in den Reiz-Bereich, der normalerweise keine
Schmerzen auslösen würde ([Abb.
1b]). Eine Sensibilisierung von Nozizeptoren wird bei
entzündlichen Gelenkerkrankungen wie der Arthritis, aber auch bei der
Arthrose beobachtet [3]
[4]. Sie ist, zusammen mit
zentralnervösen Mechanismen, Grundlage einer
„Hyperalgesie“. Von einer mechanischen Hyperalgesie spricht man,
wenn normalerweise nicht schmerzhafte mechanische Reize als schmerzhaft
empfunden werden. Von einer thermischen Hyperalgesie spricht man, wenn
normalerweise nicht schmerzhafte thermische Reize (Wärme oder
Kälte) als schmerzhaft empfunden werden. Werden entsprechende Reize
vermieden, kann auch die Schmerzhaftigkeit verschwinden. Dies ist allerdings im
täglichen Leben in der Regel nicht möglich. Von der Hyperalgesie
ist der Dauerschmerz abzugrenzen. Er kann Ausdruck einer dauerhaften Aktivierung
der Nozizeptoren sein, aber auch auf neuropathische Komponenten hinweisen (siehe
unten).
Die Sensibilisierung ist Ausdruck einer gesteigerten Empfindlichkeit der
Nozizeptoren für chemische, mechanische sowie thermische Stimuli.
Für eine Sensibilisierung verantwortlich sind in der Regel
Entzündungsmediatoren (z. B. Prostaglandine, Neuropeptide oder
Zytokine) oder Neurotrophine aus dem umliegenden Gewebe [1]
[2]
[3]
[4]
[5]. Über Rezeptoren in der
Nozizeptormembran aktivieren diese Mediatoren Second messenger-Wege in den
Nervenzellen und damit assoziierte Proteinkinasen, welche daraufhin
Ionenkanäle phosphorylieren (s.u.). Dadurch verändern sich
u. a. das Schwellenpotenzial oder das Öffnungsverhalten der
für die Erregung zuständigen Ionenkanäle, wodurch die
Nervenfaser empfindlicher für Reize wird. Ein weiterer Mechanismus der
Sensibilisierung ist der Einbau zusätzlicher Ionenkanäle in die
Membran der nozizeptiven Endigung, was gleichfalls zu einer stärkeren
Antwort auf einen normalerweise nicht-noxischen Stimulus führt [3].
Molekulare Funktionsweise des Nozizeptors
In der Membran einer sensiblen Nervenfaserendigung sind verschiedene
Ionenkanäle und Rezeptoren vorhanden, die für die Transduktion
eines Reizes (Reizaufnahme) und für die Entstehung von
Aktionspotenzialen verantwortlich sind. Die Transduktion ist der Vorgang, bei
dem ein Reiz durch Öffnung von Ionenkanälen eine Depolarisation,
also ein Rezeptorpotenzial erzeugt. Wichtige Kanäle und Rezeptoren
für Transduktionsprozesse in den sensorischen Endigungen im Gelenk sind
in [Abb. 1c] schematisch dargestellt
[4]. Die [Abb. 3] (siehe unten) wird zusammenfassen,
welche dieser Ionenkanäle und Rezeptoren Angriffspunkt von Pharmaka
sind.
Abb. 2 Zusammenfassung von peripheren Mechanismen der
Nozizeption, die nach zentral-nervöser Verarbeitung zur
bewussten Schmerzwahrnehmung führen. Die Nozizeptoren
können durch Noxen direkt erregt werden (Aktivierung) und ihre
Aktivität kann durch Mediatoren aus dem erkrankten Gelenk
gesteigert werden (Sensibilisierung). Nach einer Schädigung der
Nozizeptoren/nozizeptiven Nervenfasern können neuropathische
Schmerzen ausgelöst werden. Des Weiteren ist dargestellt, dass
systemische/generelle Faktoren sowohl die pathologischen Prozesse im
Gelenk als auch die Nozizeptoraktivität beeinflussen
können.
Abb. 3 Zusammenfassende Darstellung der Therapieansätze
zur medikamentösen Schmerztherapie im peripheren Nervensystem.
Medikamente zur Schmerzreduktion im Gelenk können den
Schmerz-auslösenden Mediator neutralisieren, Ionenkanäle
bzw. Rezeptoren inhibieren oder aktivieren.
Das Rezeptorpotenzial öffnet spannungsabhängige
Natrium-Kanäle. Generell öffnen und schließen sich
spannungsabhängige Ionenkanäle in Abhängigkeit vom
Membranpotenzial. Spannungsabhängige
Na+-Kanäle sind für die Entstehung eines
Aktionspotenzials verantwortlich. Überschreitet die Depolarisation durch
das Rezeptorpotenzial das spezifische Schwellenpotenzial der
Natriumkanäle, kommt es zur Entstehung von Aktionspotenzialen, die in
der Nervenfaser bis in das Rückenmark fortgeleitet werden ([Abb. 1a]). Spannungsgesteuerte
K+-Kanäle sind für das Ruhepotenzial und
die Repolarisation nach einem Aktionspotenzial verantwortlich.
Spannungsgesteuerte Ca2+-Kanäle steuern ebenfalls die
Erregbarkeit, und sie spielen eine Rolle bei der Freisetzung der Neuropeptide
aus den Endigungen.
Wie oben angedeutet, sind für die Transduktion Ionenkanäle
zuständig, welche durch mechanische oder thermische Reize bzw. durch
verschiedene Liganden aktiviert werden. Die Reize führen zu einer
Konformationsänderung und damit zu der Öffnung des Ionenkanals,
und die einströmenden Ionen erzeugen ein Rezeptorpotenzial.
Verschiedenste Liganden beeinflussen die Öffnungseigenschaften dieser
Kanäle und können daher die Transduktion modifizieren.
Eine wichtige Gruppe von Ionenkanälen sind die Transient Rezeptor
Potenzial (TRP) Kanäle. Sie bilden eine umfangreiche heterogene Gruppe
von Kationenkanälen, die für die Transduktion von thermischen
und mechanischen Reizen zuständig sind. Ein wichtiger Kationenkanal
für die Transduktion noxischer thermischer Reize (schmerzhafter
Hitze-Reize) ist der TRPV1-Kanal [6]. Er
ist besonders in Hautnozizeptoren untersucht. Dort wird er durch schmerzhafte
Hitzereize geöffnet. Er kann auch durch Capsaicin, das Brennschmerz
auslösende Gewürz in Chilischoten, geöffnet werden. Der
TRPV1-Kanal kann bei Entzündungen sensibilisiert werden und dann zur
thermischen Hyperalgesie beitragen [6].
Langdauernde Applikation von Capsaicin (Capsaicinpflaster auf die Haut) kann
für eine gewisse Zeit und reversibel die Funktion der Nervenfasern
„zerstören“ und wird daher auch in der Schmerztherapie
verwendet. Auch im Gelenk wurde der TRPV1 nachgewiesen [7]. Seine Rolle bei der Transduktion von
Reizen im Gelenk ist jedoch noch unzureichend geklärt. Eine neuere
klinische Studie zeigte, dass die intraartikuläre Applikation eines
synthetischen Capsaicins, welches speziell den TRPV1 adressiert, zu einer
reversiblen Deaktivierung von Nozizeptoren im Gelenk führt [1].
Für die Transduktion mechanischer Stimuli im Gelenk ist der TRPV4-Kanal
von Bedeutung. Er ist v. a. bei den langsam leitenden C-Fasern, nicht
aber bei den schnell leitenden Aδ-Fasern in die Transduktion
mechanischer Reize eingebunden [8]. Werden
TRPV4-Kanäle durch einen spezifischen Antagonisten blockiert, sind die
Antworten der C-Fasern auf mechanische Reize, z. B. Bewegungen, stark
reduziert [8]. Viele TRP-Kanäle
kommen nicht nur in den Nervenfasern vor, sondern auch in anderen Zellen des
Gelenks, z. B. in Chondrozyten vor [8]. Ihre Bedeutung für die Gelenkfunktion ist noch nicht
abschließend geklärt.
Weiterhin sind Na+-permeable ASIC-Kanäle (acid sensing
ionic channel) vorhanden, welche durch Protonen aktiviert werden, die
v. a. bei Entzündungsreaktionen vermehrt freigesetzt werden.
Eine Reihe von Entzündungsmediatoren, Neuropeptide, Kationen und andere
Substanzen beeinflussen die Öffnungseigenschaften der
ASIC-Kanäle [9]. Bei
Mäusen mit einer Arthritis konnte ein starker Einfluss des ASIC3-Kanals
auf das Schmerzverhalten der Tiere gezeigt werden [10].
Wichtig zu erwähnen sind hier auch die an sensorischen C-Fasern
vorhandenen P2X-Ionenkanäle, die durch extrazelluläres ATP
aktiviert werden können. Sie können eine große Bedeutung
bei der Entstehung und Aufrechterhaltung von chronischen sowie neuropathischen
Schmerzen besitzen [11]. Eine Blockierung
von P2X-Ionenkanälen durch selektive Antagonisten zeigte in
vorklinischen Modellen zu chronischen, neuropathischen sowie Krebs-induzierten
Schmerzen vielversprechende Resultate [11].
Im Gegensatz zu den bisher besprochenen Kanälen der Transduktion haben
metabotrope Rezeptoren keinen direkten Einfluss auf das Membranpotenzial,
sondern sie beeinflussen die Ionenkanäle über
intrazelluläre Signalkaskaden, z. B. über
Guanosintriphosphat-bindende Proteine (G-Proteine). Untereinheiten des
G-Proteins können entweder direkt Ionenkanäle öffnen
oder über verschiedene Enzyme einer Signalkaskade Ionenkanäle
phosphorylieren und damit für eine Änderung der
Öffnungseigenschaften der Ionenkanäle sorgen. Weiterhin kann die
Expression der Ionenkanäle durch die Aktivierung von metabotropen
Rezeptoren beeinflusst werden. Man unterscheidet bei den metabotropen Rezeptoren
aufgrund der intrazellulären Signalweiterleitung zwischen
G-Protein-gekoppelten und Enzym-gekoppelten Rezeptoren. Für die
Schmerzentstehung wesentliche metabotrope Rezeptoren werden im Folgenden im
Kontext von Erkrankungen besprochen.
Wirkung von Krankheitsprozessen im Gelenk auf Gelenknozizeptoren
In diesem Abschnitt wird beschrieben, wie es bei Gelenkerkrankungen zur
Aktivierung und Sensibilisierung von Nozizeptoren und damit zur
Schmerzentstehung kommt ([Abb. 2]). Viele
Gelenkerkrankungen sind durch Entzündung und Destruktion von Knorpel und
Knochen charakterisiert. Der Einsatz von neuen bildgebenden Verfahren, die auch
die „Weichteile“ des Gelenks darstellen, erlaubt es neuerdings,
nach Korrelationen zwischen den pathologischen Prozessen und den Schmerzen zu
suchen. Solche Untersuchungen haben gezeigt, dass sowohl bei den Arthritiden als
auch bei der Arthrose v. a. lokale Entzündungsprozesse mit dem
Gelenkschmerz korrelieren [12]
[13]. Daher kommt
Entzündungsmediatoren eine überragende Bedeutung bei der
Schmerzentstehung zu. Jedoch können auch destruktive Prozesse wie
z. B. Knorpeldegeneration, Knochendestruktion bzw.
Knochenmarksödeme zu Gelenkschmerzen beitragen [4]
[13]. Zusätzlich spielen
systemische Erkrankungen und neuropathische Veränderungen eine
wesentliche Rolle (siehe unten) [4].
Einfluss von Entzündungsmediatoren
Zahlreiche Entzündungsmediatoren können einen direkten Effekt
auf Nozizeptoren ausüben, da diese Rezeptoren für diese
Mediatoren besitzen. [Abb. 1c] stellt
summarisch wesentliche Rezeptortypen für die verschiedenen Gruppen
von Mediatoren dar, die auf sensorische Endigungen wirken können. In
den letzten Jahren wurde gezeigt, dass neben den klassischen
Entzündungsmediatoren (Bradykinin, Serotonin, Histamin,
Prostaglandine) auch solche Entzündungsmediatoren direkt auf die
Nervenfasern wirken können, die wichtige Funktionen im Immunsystem
und in der Pathogenese der Gelenkerkrankungen haben [6].
Schon lange Zeit bekannt ist die Bedeutung der Prostaglandine für den
Gelenkschmerz. Prostaglandine (PGE2, PGD2,
PGI2) sind wichtige Entzündungsmediatoren, die einen
direkten Einfluss auf Nozizeptoren ausüben können. Sie
beeinflussen die Funktion verschiedener Ionenkanäle der Nozizeptoren
und können diese für mechanische Stimuli sensibilisieren.
Die Wirkung von PGE2 wird über verschiedene Subtypen der
PGE2-Rezeptoren (EP1 bis EP4) vermittelt. Während die
Subtypen EP2 und EP4 sensibilisierend wirken, reduziert der Subtyp EP3 die
sensibilisierende Wirkung von EP2 und EP4 [3]
[14]. Der Wirkmechanismus von
PGE2 ist daher sehr komplex und läuft über
verschiedene Second-messenger-Wege bzw. Proteinkinasen je nachdem welche
Rezeptoren aktiviert werden. Auf die verschiedenen Signalwege von
PGE2 kann hier nicht näher eingegangen werden.
Die Prostaglandine sind das klassische Target der medikamentösen
Schmerztherapie. Zyklooxygenasehemmer (nicht-steroidale Antirheumatika,
NSAR), wie z. B. Acetylsalicylsäure, Diclofenac oder
Ibuprofen, hemmen die Produktion der Prostaglandine und reduzieren dadurch
eine erhöhte Erregbarkeit von nozizeptiven Nervenfasern in akut oder
chronisch entzündeten Gelenken z. B. auf mechanische Stimuli
[15]. Sie stellen wichtige
Basismedikamente bei der Arthroseschmerz-Therapie dar, reichen aber bei
vielen Patienten nicht für eine dauerhafte Schmerzlinderung aus und
weisen zahlreiche Nebenwirkungen auf [16].
In den letzten Jahren rückte das Immunsystem in das Zentrum der
Schmerzforschung. Es spielt eine wichtige Rolle nicht nur für das
lokale Entzündungsgeschehen, sondern ist über direkte und
indirekte Mechanismen (s. o.) an einer Vielzahl von neuronalen
Prozessen wie z. B. der Sensibilisierung von Nozizeptoren und der
Modifikation von neuronalen Prozessen beteiligt. Wesentliche Bedeutung haben
pro-inflammatorische Zytokine [6]
[17]
[18].
Zu den pro-nozizeptiven Zytokinen, die direkt auf Nervenfasern wirken,
zählen z. B. Interleukin-1β (IL-1β),
Interleukin-6 (IL-6) und TNFα, welche bei der rheumatoiden Arthritis
eine wichtige Rolle spielen [19]. Die
Bedeutung dieser Zytokine für den Gelenkschmerz wurde sowohl beim
Menschen als auch in experimentellen Tiermodellen nachgewiesen [4]
[17].
In Experimenten konnte gezeigt werden, dass eine einzelne Injektion der
Zytokine TNFα, IL-6, IL-1β, oder IL-17A in das gesunde
Kniegelenk innerhalb einer Stunde zur Sensibilisierung der schnell leitenden
Aδ-Fasern (durch TNFα) und der C-Fasern (durch TNFα,
IL-6, IL-1β, IL-17A) führt [6]
[18].
Eine Neutralisierung des Zytokins TNFα durch Etanercept oder
Infliximab führte in klinischen Studien bei vielen Patienten mit
rheumatoider Arthritis zu signifikanten Remissionen [20]. Bei genauer Betrachtung zeigte
sich, dass die Gabe von Infliximab zu einer signifikanten Schmerzreduktion
bereits innerhalb eines Tages führen kann [21]. In experimentellen Tiermodellen
einer immun-vermittelten rheumatoiden Arthritis bewirkte eine
Neutralisierung von TNFα eine Reduzierung der mechanischen
Hyperalgesie innerhalb von 1–2 Tagen, obwohl der
Entzündungsprozess selbst in diesem Zeitraum nur gering
abgeschwächt wurde [22]. Der
schnelle Zeitverlauf der Schmerzlinderung lässt darauf
schließen, dass direkte TNF-Wirkungen an Nozizeptoren unterbrochen
wurden. Neben der Neutralisation von TNF werden auch Biologica zur Hemmung
des IL-6-Rezeptors als auch des IL-1β-Rezeptors zur Behandlung
rheumatischer Erkrankungen eingesetzt [20]. Deren Wirkung auf den rheumatischen Gelenkschmerz ist nicht
gut dokumentiert [18].
Abgesehen von der rheumatoiden Arthritis spielen Zytokine auch bei
Arthroseprozessen eine wichtige Rolle. Klinische Studien zeigten, dass IL-6
hier ein wichtiger Schmerzmediator ist. In der Endphase der Arthrose
korrelierten die Schwere einer Entzündung des synovialen Gewebes
sowie die Konzentration von IL-6 in der Synovialflüssigkeit
signifikant mit der Schmerzintensität des Gelenkes [12]. Dagegen sind TNFα und
IL-1β in der Synovialflüssigkeit in der späten Phase
der Arthrose oft nur in sehr geringen Konzentrationen oder gar nicht
nachweisbar. Obwohl Zytokine für den Arthroseprozess eine wichtige
Rolle spielen, wurde eine Neutralisation von Zytokinen bzw. eine Blockierung
von Zytokin-Rezeptoren für eine Behandlung der Arthrose bzw. des
Arthrose-Schmerzes bisher nicht therapeutisch eingesetzt.
Diese klinischen und experimentellen Befunde machen deutlich, dass Zytokine
weit mehr als nur Botenstoffe zur Kommunikation zwischen Immunzellen sind.
Durch ihre tiefgreifende Bedeutung für die Schmerzentstehung im
Gelenk sind Zytokine ein wichtiges Target für eine
antiinflammatorische und antinozizeptive Therapie geworden.
Einschränkend muss allerdings festgestellt werden, dass die
Neutralisierung von Zytokinen nicht bei allen Patienten wirkt. Bei vielen
Patienten zeigt sich gar kein therapeutischer Effekt (Non-Responder), und
bei anderen Patienten wird zwar der Krankheitsprozess abgeschwächt,
aber die Schmerzen bleiben dennoch bestehen [23].
Chemokine sind eine Untergruppe der Zytokine. Sie sind Signalproteine, die
bei der Migration von Immunzellen ins Gewebe eine entscheidende Rolle
spielen. Sie fördern die Leukozytenmigration auch ins synoviale
Gewebe des Gelenkes und bewirken hier eine Entzündung [24]. Erhöhte Konzentrationen
von Chemokinen in der Gelenkflüssigkeit wurden bei Patienten mit
Arthrose sowie mit rheumatoider Arthritis nachgewiesen und spielen
für die peripheren Entzündungsprozesse im Gelenk eine
wichtige Rolle [24].
Einige Chemokine sowie ihre Rezeptoren werden auch von Nervenzellen
exprimiert [24]
[25]. Es konnte gezeigt werden, dass
ihre Synthese nach einer peripheren Verletzung oder Entzündung
hochreguliert wird. Sie sind bei entzündlichen, post-operativen
sowie neuropathischen Schmerzprozessen wesentlich beteiligt [24]. Chemokine können auch von
Nozizeptoren freigesetzt werden und indirekt über die Aktivierung
von Makrophagen bzw. eine Förderung von Entzündungsprozessen
Nervenfasern sensibilisieren. Auch ein direkter Einfluss von Chemokinen auf
Nozizeptoren wurde gefunden [25]
[26].
Das Chemokin CCL2 (MCP-1) wirkt sensibilisierend auf sensorische Neurone und
verstärkt die Dichte von TRPV1 Rezeptoren [26]. Bei Patienten mit Gelenkschmerzen
konnte eine erhöhte Konzentration der Chemokine CCL-2 sowie
MIP1ß in der Synovialflüssigkeit nachgewiesen werden, diese
korrelierten signifikant mit der Schmerzsymptomatik der Patienten [27]. Auch bei Patienten mit Arthrose
konnte eine Korrelation zwischen CCL-2 und den Gelenkschmerzen gefunden
werden [28]. Für die weitere
Aufklärung der Rolle von Chemokinen bei Gelenkschmerz und
Gelenkentzündung besteht Forschungsbedarf, da viele Aspekte noch
ungeklärt sind.
Nach neueren Untersuchungen können nicht nur Mediatoren des
Immunsystems Nozizeptoren aktivieren und sensibilisieren, sondern auch
Antigen/Antikörper-Komplexe [29]
[30]
[31]. Es wurden an Nozizeptoren
Bindungsstellen für Fc-Fragmente von Immunglobulin G nachgewiesen,
über die Antigen/Antikörper-Komplexe Nozizeptoren
aktivieren bzw. sensibilisieren können und so eine thermische sowie
eine mechanische Hyperalgesie hervorrufen [29]. Außerdem konnten Autoantikörper nachgewiesen
werden, die gegen spezifische neuronale Proteine, einschließlich
Komponenten von Ionenkanälen, gerichtet sind und Nozizeptoren direkt
aktivieren [30]. Eine weitere Studie
zeigte, dass eine Sensibilisierung von Nozizeptoren mittels
Knorpelmatrix-Immunkomplexen erfolgen kann. Eine Injektion mit
Antikörpern gegen Collagen-II verursachte eine mechanische
Hyperalgesie noch bevor Anzeichen einer Entzündung auftraten [31].
Bedeutung von Knochen- und Knorpelveränderungen für die
periphere Nozizeption
Neben Entzündungsprozessen besitzen auch destruktive Prozesse im
Gelenk einen signifikanten Einfluss auf periphere Schmerzmechanismen [13]
[23]. Die Arthritiden sind
v. a. von Knochendestruktion begleitet, wobei es schwierig ist, die
relative Bedeutung von Entzündungsprozessen und Knochendestruktion
bei der Schmerzentstehung abzuschätzen, weil beide Vorgänge
in der Regel gleichzeitig ablaufen. Es konnte allerdings gezeigt werden,
dass aktivierte Osteoklasten schon in der prä-klinischen Phase der
rheumatoiden Arthritis über die Ausschüttung von Chemokinen
Nozizeptoren sensibilisieren und so zu Schmerzen führen
können [32]. Der Nachweis,
dass eine Knochendestruktion signifikant zur Nozizeption während
einer manifesten Gelenkentzündung beitragen kann, konnte in einem
experimentellen Entzündungsmodell (Glucose-6-Phosphat Isomerase
(G6PI)-induzierte Arthritis), welches in wesentlichen Aspekten der
rheumatoiden Arthritis des Menschen entspricht, geführt werden [23]. Die G6PI-induzierte Arthritis ist
selbstlimitierend und durch starke Entzündung und geringe
Knochendestruktion gekennzeichnet. Werden allerdings vor der
Arthritis-Induktion die regulatorischen T-Zellen zerstört, entsteht
eine persistierende Arthritis mit starker Knochendestruktion [23]. Die selbstlimitierende Arthritis
mit nur geringer Knochendestruktion ist v. a. durch eine mechanische
Hyperalgesie charakterisiert. Die nicht-remittierende Arthritis mit
signifikanter Knochendestruktion ist v. a. mit einer Zunahme der
thermischen Hyperalgesie verbunden. Eine Therapie mit dem Bisphosphonat
Zoledronsäure verminderte hier die Knochenresorption und die
thermische Hyperalgesie, nicht aber die lokale mechanische Hyperalgesie
[23]. Andere experimentelle
Studien fanden durch eine Hemmung der Osteoklastenaktivität
gleichfalls eine Verminderung des arthritischen oder des arthrotischen
Schmerzes [33]
[34]. Derzeit können, auch
weil in keiner klinischen Studie ausschließlich Bisphosphonate zur
Therapie der rheumatoiden Arthritis eingesetzt werden, noch keine
endgültigen Schlussfolgerungen gezogen werden, in wieweit die
Hemmung der Knochendestruktion per se analgetisch wirkt.
Die Arthrose ist durch eine fortschreitende Knorpelschädigung
charakterisiert, die oft kombiniert mit pathologischen
Knochenveränderungen auftritt [4]
[13]. Mit zunehmendem Grad der
Arthrose werden zwar die Gelenkschmerzen im Allgemeinen stärker,
jedoch korrelieren die radiologischen Veränderungen bei der Arthrose
und der von Patienten geschilderte Schmerz häufig nicht direkt [35]. Die Ausbildung von Osteophyten
sowie Knochenmarksläsionen waren jedoch signifikant mit dem
Knieschmerz assoziiert [13]. Welche
Prozesse bei den geschilderten strukturellen Veränderungen
für die Schmerzentstehung wichtig sind, ist bisher nicht untersucht.
Zur Zeit läuft eine klinische Studie zum Einsatz von
Zoledronsäure bei der Behandlung von Gelenkschmerzen bei
Arthrosepatienten mit Knochenmarksläsionen [1]. Obwohl der Gelenkknorpel selbst
wegen fehlender Innervation nicht schmerzhaft ist, können aktivierte
Chondrozyten eine Vielzahl nozizeptiv wirksamer pro-inflammatorischer
Zytokine und Schmerz-relevanter Mediatoren ausschütten. Die
freigesetzten Mediatoren können Nervenfaserendigungen in den
innervierten Gelenkstrukturen erreichen und diese aktivieren oder
sensibilisieren [4].
Nervenwachstumsfaktor (Nerve growth factor – NGF)
Besonders im Kontext des Arthroseschmerzes ist in den letzten Jahren der
Nervenwachstumsfaktor (NGF) in den Fokus der Schmerztherapie gerückt
[1]
[5], obgleich NGF nicht zu den
klassischen nozizeptiven Mediatoren gehört. In klinischen Studien
konnte bei Arthrosepatienten gezeigt werden, dass eine Neutralisation von
NGF durch die einmalige Injektion eines monoklonalen Antikörpers
gegen NGF zu einer hochsignifikanten Schmerzreduktion für bis zu 56
Tagen führt. Dabei zeigten sich eine dosisabhängige
Schmerzreduktion und eine Funktionsverbesserung bei mittelschwerer bis
schwerer Arthrose, ohne dass bei diesen Patienten in
größerem Umfang Nebenwirkungen auftraten [36].
Der Nervenwachstumsfaktor NGF wird von Immunzellen aber auch von
verschiedenen Zellen des Gelenkes produziert und ausgeschüttet [5]. Er reguliert die strukturelle und
funktionelle Integrität der Nozizeptoren sowie deren
Sensitivität gegenüber schmerzhaften Reizen. Die
intrazelluläre Domäne des NGF-Rezeptors weist eine
Tyrosinkinaseaktivität auf, welche Tyrosin-Reste von Proteinen bzw.
Kanälen phosphoryliert. Eine Applikation von NGF, eine
Überexpression von NGF oder eine Inhibierung des NGF-Abbaus
lösen eine thermische sowie mechanische Hyperalgesie aus [5], die zum einen durch eine direkte
sensibilisierende Wirkung auf Neurone, zum anderen durch die Freisetzung von
Entzündungsmediatoren im Gewebe erklärt werden kann,
z. B. über eine Stimulierung von Mastzellen. Akute Effekte
von NGF erfolgen über eine Modifikation der Ionen-Kanäle in
der Nervenfaser, während lang-anhaltende Effekte auf einer
Regulation der Kanal-Transkription und des Transportes von
Ionenkanälen in die Nervenendigung beruhen [37]. Zu den von NGF regulierten
Kanälen zählen z. B. der TRPV1-Rezeptor,
spannungsgesteuerte Natriumkanäle sowie der ASIC3 Kanal [5]
[37].
Der Einsatz eines neutralisierenden NGF-Antikörpers bei der
Schmerztherapie von Arthrose-Patienten ist ein Beispiel dafür, dass
Biologica in Zukunft auch bei der Schmerztherapie eine Rolle spielen werden.
Derzeit wird in den USA die endgültige Zulassung dieser Therapie
für die Behandlung des Arthroseschmerzes beantragt. Die Zulassung
wurde zunächst zurückgestellt, weil bei einigen Patientien
im Zusammenhang mit der Applikation des Antikörpers rapide
Arthroseverläufe beobachtet wurden. Offensichtlich ließ sich
aber ein kausaler Zusammenhang nicht sichern. Da die Forschung über
NGF v. a. in der Schmerzforschung, aber nicht in der
Arthroseforschung vorangetrieben wurde, bleibt abzuwarten, ob sich die
Therapie der NGF-Neutralisierung als eine langfristige Alternative oder
Ergänzung etablierter Therapien durchsetzen wird.
Cannabinoide
Nozizeptoren weisen Cannabinoid-Rezeptoren (CB1 und CB2) auf, die durch
endogene und exogene Cannabinoide aktiviert werden können und sowohl
sensibilisierend als auch inhibierend wirken [7]. Die beiden Rezeptoren CB1 und CB2
haben unterschiedliche funktionale Bedeutung für die Nozizeption. Im
Tiermodell löst die Aktivierung von CB1 durch Agonisten sowohl im
gesunden als auch im entzündeten Kniegelenk eine Antinozizeption
aus. Dagegen reduzierte die Applikation des CB2-Rezeptoragonisten GW405833
nur die Nozizeption im gesunden Kniegelenk, aber verstärkte die
Mechanonozizeption im entzündeten Kniegelenk [7]. Die verstärkte Nozizeption
entstand dabei durch eine Aktivierung von TRPV1-Rezeptoren in nozizeptiven
C-Fasern und konnte durch einen TRPV1-Rezeptorantagonisten verhindert werden
[7].
Während zu den Effekten der Cannabinoide auf das zentrale
Nervensystem bereits zahlreiche klinische Studien existieren, steht die
Forschung zur funktionellen Bedeutung der CB-Rezeptoren bei der peripheren
Nozizeption und ihren Interaktionen mit den übrigen Rezeptoren noch
am Anfang. Jedoch wird bereits ein CB2 Agonist für die Therapie des
Arthroseschmerzes entwickelt bzw. in einer klinischen Studie getestet [1].
Neuropeptide
Ein Teil der Nozizeptoren besitzt auch Rezeptoren für Neuropeptide.
Einige Neuropeptide (Substanz P, CGRP) wurden bereits genannt, da sie aus
den Nervenfasern bei Reizung freigesetzt werden und eine neurogene
Entzündung erzeugen (siehe oben). Substanz P und CGRP können
auch auf die Nervenfasern rückwirken. Ihre relative Bedeutung
für die periphere Schmerzentstehung ist wahrscheinlich eher gering.
Neben den Rezeptoren für diese pronozizeptiven Neuropeptide besitzen
Nozizeptoren auch Rezeptoren für Neuropeptide mit hemmender Wirkung.
Dazu zählen insbesondere Opioidpeptide und Somatostatin. Die
endogenen Opioide haben einen signifikanten Einfluss auf die periphere
Nozizeption bei der Arthrose [38]. Es
wurden bereits einige Rezeptor-spezifische Substanzen für die
Therapie des Arthroseschmerzes entwickelt bzw. werden schon in klinischen
Studien getestet, welche die unterschiedlichen Opioid-Rezeptoren ansprechen
[1]. Deren Potenzial an peripheren
Nervenfasern wird jedoch derzeit therapeutisch noch nicht
ausgeschöpft. Bei den Opioiden wird versucht, solche zu finden, die
ausschließlich in der Peripherie wirken, da die Limitation der
Opiattherapie v. a. durch die zentralnervös bedingten
Nebenwirkungen gegeben ist.
Neuropathische Veränderungen
Aus der Schmerzsymptomatik bei Patienten ergeben sich Hinweise, dass bei
Gelenkerkrankungen auch die Integrität der Nervenfasern selbst
angegriffen werden kann. Dazu gehören z. B. sensorische
Defizite in Verbindung mit Schmerzen und fremdartigen Empfindungen wie
Parästhesien. Auch besonders heftige Schmerzen wie z. B. der
bei Nacht im Liegen auftretende Arthroseschmerz, werden als Ausdruck eines
neuropathischen Geschehens diskutiert, obwohl hierzu kein Beweis vorliegt.
In Modellen von Arthritis und Arthrose wurden in einem Teil der Nozizeptoren
Marker von Regenerationsprozessen (z. B. ATF3) nachgewiesen [4]
[23], die als Reaktion der
Nervenzellen auf einen zellschädigenden Stressor oder
Nervenläsionen gewertet werden. Es besteht somit Grund zur Annahme,
dass Gelenkschmerzen auch eine „neuropathische“ Komponente
besitzen können. Durch Neuropathie in Mitleidenschaft gezogene
Nervenfasern bilden häufig sogenannte ektopische Entladungen,
d. h. sie produzieren Aktionspotenziale an falscher Stelle,
häufig ohne Reizeinwirkung. Die Expression von ATF3 konnte je nach
Modell sowohl vor, während als auch nach Abklingen der
Entzündungsphase beobachtet werden [23]. Es kann vermutet werden, dass neuropathische Komponenten ein
Grund dafür sein können, dass Schmerzen bereits vor Ausbruch
der manifesten Erkrankung auftreten können bzw. dass Schmerzen trotz
Abklingen der Krankheitsprozesse persistieren können.
Einfluss von systemischen Faktoren auf die periphere Nozizeption
Nozizeptionsprozesse können auch von systemischen Faktoren bzw. Erkrankungen
beeinflusst werden. So haben aktuelle klinische Studien gezeigt, dass
Komorbiditäten wie Adipositas, metabolisches Syndrom und der Diabetes
mellitus die periphere Nozizeption im Kniegelenk signifikant beeinflussen und daher
bei der Schmerzentstehung berücksichtigt werden müssen [12]
[39]
[40]. Die [Abb. 2] stellt heraus, dass diese Faktoren einerseits den
Krankheitsprozess und die Freisetzung von Mediatoren beeinflussen können,
dass sie andererseits auch das Potenzial haben, direkt auf die Nozizeptoren zu
wirken [4]
[41]. Als Beispiele sollen hier der Einfluss
des Body Mass Indexes (BMI) und des Diabetes mellitus (DM) näher betrachtet
werden.
Viele Arthrosepatienten leiden an einer Adipositas (BMI >30
kg/m2), die zu einer massiven mechanischen Belastung der
Gelenke führt. Daneben werden aus dem Fettgewebe aber auch
pro-inflammatorische Zytokine freigesetzt, die eine geringgradige systemische
Entzündung bewirken, welche einen Risikofaktor für die Ausbildung
eines Metabolischen Syndroms oder eines Diabetes mellitus darstellt [42]. Eine Reduzierung des
Körpergewichts verringerte Gelenkschmerzen [43]. Es ist jedoch unklar, ob dies die Folge der Entlastung des Gelenkes
oder einer reduzierten Ausschüttung von Entzündungsmediatoren ist.
Klinische Studien zum Einfluss des BMI auf dem Arthroseschmerz sind
widersprüchlich. Während einige Studien eine signifikante
Assoziation zwischen BMI und Gelenkschmerz finden [39], zeigen andere Studien keinen direkten Zusammenhang [12]. Zu berücksichtigen ist bei solchen
Untersuchungen der Einfluss von Kofaktoren. Ein hoher Prozentsatz der
übergewichtigen Arthrose-Patienten hat gleichzeitig eine
Diabetes-Erkrankung, diese hat wiederum ebenfalls einen Einfluss auf den
Gelenkschmerz.
Diabetes mellitus (DM) ist eine häufige Komorbidität sowohl der
Adipositas als auch der Arthrose [44]. Sowohl
bei einer Hand-, Hüft- als auch Kniegelenksarthrose wiesen Patienten mit DM
verstärkte Gelenkschmerzen auf [12]
[40]
[45]. Patienten mit DM Typ 2 wiesen auch
persistierende Schmerzen nach endoprothetischem Ersatz des Hüft- oder des
Kniegelenkes auf [46]. Welche Mechanismen
für das verstärkte Schmerzempfinden der Patienten mit DM
verantwortlich sind, wird gegenwärtig noch diskutiert. Obwohl DM eine
systemische Erkrankung ist, zeigen sich Unterschiede direkt im Gelenk. Patienten mit
DM entwickelten eine stärkere Entzündung des Synovialgewebes und
wiesen eine höhere Konzentrationen des Zytokins IL-6 in der
Synovialflüssigkeit auf gegenüber Patienten ohne DM [12]. Dieses Zytokin kann, wie bereits
erwähnt, zu einer Sensibilisierung der Nozizeptoren führen und so
eine erhöhte Schmerzhaftigkeit verursachen.
Schließlich kann DM selbst eine Ursache für den Gelenkschmerz sein.
DM kann in den distalen Abschnitten der Extremitäten eine Neuropathie
verursachen, wobei dünne periphere Nervenfasern zerstört werden. Man
unterscheidet zwischen einer schmerzlosen diabetischen Neuropathie, bei der es zu
sensorischen Verlusten kommt, und einer schmerzhaften diabetischen Polyneuropathie.
Im Durchschnitt erleiden aber nur 10–20% der Patienten mit DM eine
schmerzhafte Neuropathie [47]
[48]. Daher werden eher die durch den DM
verstärkten Entzündungsprozesse in der Peripherie als Ursache
für die erhöhten Gelenkschmerzen diskutiert [4]. Ob es neben neuropathischen Schäden
auch zu anderen zellulären Veränderungen in den Nervenfasern von
diabetischen Patienten kommt, die sich auf die Nozizeption auswirken, ist unbekannt.
DM führt in einigen Körperzellen zu einer Dysfunktion der
Mitochondrien, zur vermehrten Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies, zur Bildung
von AGE (advanced glycosylated end product) sowie zu einer veränderten
Expression von Glucosetransportern. Methylglyoxal, eine Vorstufe von AGE, kann
sensorische Nervenfasern depolarisieren und eine post-translationale Modifikation
der spannungsabhängigen Natriumkanäle induzieren [41]. In der Synovialflüssigkeit von
Arthrose-Patienten mit DM wurden signifikant höhere Konzentrationen von
Methylglyoxal sowie anderen AGEs verglichen mit nicht-diabetischen
Arthrose-Patienten nachgewiesen [49].
Zu einer Beeinflussung der Schmerzmechanismen durch BMI und DM bei Arthritiden ist
wenig bekannt. Übergewichtige Patienten mit rheumatoider Arthritis weisen
erhöhte Scores bezüglich der Aktivität der Erkrankung sowie
der funktionellen Einschränkung auf, welche auch Schmerzparameter beinhalten
[50]. Andererseits zeigten sich bei
übergewichtigen Patienten geringere radiologische Gelenkschäden bzw.
ein geringeres Fortschreiten der radiologischen Gelenkschädigung [50].
Synopsis der Angriffspunkte von Pharmaka – aktuell und
perspektivisch
[Abb. 3] fasst die
Ansatzmöglichkeiten für die medikamentöse
Schmerztherapie im peripheren Nervensystem zusammen. Es sind alle Angriffspunkte
aufgeführt, die bereits etabliert sind und solche, die bereits
Gegenstand von laufenden Studien sind und möglicherweise Eingang in the
Schmerztherapie finden werden. Ein grundsätzliches Verständnis
nozizeptiver Mechanismen ist erforderlich, um die rationale Basis für
den potenziellen Einsatz neuer Medikamente zu schaffen. Dies ist das Ziel dieses
Beitrags.
Da dieser Beitrag auf periphere Schmerzmechanismen begrenzt ist, soll an dieser
Stelle zumindest erwähnt werden, dass auch zentralnervöse
Angriffspunkte von Pharmaka relevant sind. Da zahlreiche Mediatoren
(z. B. Prostaglandine, Opioide, Zytokine) und deren Rezeptoren auch im
Zentralnervensystem vorkommen, werden entsprechende Pharmaka auch zentrale
Wirkungen haben, sofern sie die Blut-Hirn-Schranke überwinden.
Außerdem gibt es Medikamente, die die Deszendierende Hemmung, also einen
endogenen Schmerzkontrollmechanismus des Gehirns, aktivieren.
Neben der medikamentösen Therapie sind nicht-medikamentöse
Therapien eine wichtige Komponente der Schmerztherapie. Obwohl empirisch
häufig sehr effizient, lässt sich ihre Wirkung mechanistisch
nicht gut beschreiben. Als Beispiel sei die hypoalgetische Wirkung von Bewegung
genannt. Es wird vermutet, dass durch aktives Bewegen sowohl opioiderge
(periphere und zentralnervöse) als auch nicht-opioiderge endogene
Mechanismen aktiviert werden, die zu einer Hypoalgesie führen
können.
Fazit für die klinische Praxis
Für den Patienten mit Gelenkerkrankungen ist der Schmerz in der Regel
das größte Problem. Durch ein genaues Befragen und
Untersuchen lässt sich häufig ermitteln, ob die Schmerzen
hauptsächlich durch die Sensibilisierung von Nozizeptoren entstehen
(sie sind in der Regel belastungsabhängig, da durch mechanische
und/oder thermische Reize induziert) oder ob möglicherweise
auch neuropathische Komponenten vorliegen. Eine neuropathische Komponente
ist wahrscheinlich, wenn zusätzlich sensorische Defizite bestehen
oder wenn Schmerzen völlig unabhängig von Belastungen
auftreten. Bei Schmerzen durch Sensibilisierung ist das
Zurückführen der Sensibilisierung anzustreben. Dazu dienen
v. a. Prostaglandinsynthesehemmer, die allerdings häufig nur
kurzfristig wirken und regelmäßig appliziert werden
müssen, und häufig in ihrer Wirksamkeit nicht ausreichen.
Fundamentaler wird durch die Neutralisierung von Zytokinen und NGF in den
Sensibilisierungsprozess eingegriffen, und daher werden diese Therapien
wahrscheinlich Eingang in die Schmerztherapie finden. Bei neuropathischen
Schmerzen würden sich eher Medikamente eignen, die die Erregbarkeit
der Nervenzellen reduzieren. Allerdings ist die Bedeutung neuropathischer
Komponenten bei Erkrankungen der Gelenke nicht ausreichend geklärt,
sodass hier noch keine endgültigen Handlungsempfehlungen abzuleiten
sind. Von praktischer Bedeutung ist die Erkenntnis, dass Patienten mit
Diabetes mellitus mit einer erhöhten Schmerzhaftigkeit ihrer
Krankheitsprozesse rechnen müssen. Perspektivisch ist denkbar, dass
bildgebende Verfahren zu besseren Differenzierungen der schmerzerzeugenden
Prozesse führen können, denn es wird durch experimentelle
und klinische Untersuchungen immer besser bekannt, welche Gewebeprozesse
(Entzündung, Destruktion bestimmter Strukturen) zu einer Aktivierung
und Sensibilisierung der Nozizeptoren führen. Schließlich
muss berücksichtigt werden, dass für das Verständnis
von Schmerzen nicht nur die in diesem Artikel thematisierte Nozizeption in
der Peripherie von Bedeutung ist. Der Schmerz entsteht als Ergebnis
neuronaler Tätigkeit im Gehirn, und hierbei müssen als
weitere Kontextfaktoren psychische und soziale Faktoren mit
berücksichtigt werden, wie es im biopsychosozialen Schmerzmodell
formuliert ist.
