Differenzialdiagnostik der pulmonalen Hypertonie am Beispiel der Kollagenose assoziierten PAH im Kontext chronischer Lungen- und Linksherzerkrankungen

Zusammenfassung

Die pulmonale Hypertonie (PH) ist eine regelmäßige Komplikation von Kollagenosen und wird zudem im Zusammenhang mit Lungen- und Linksherzerkrankungen diagnostiziert.

Die korrekte Differenzierung und Klassifikation der PH ist essenziell, um Therapien möglichst zielgerichtet einsetzen zu können und ein Vorenthalten von wichtigen Therapien ebenso zu vermeiden wie eine Übertherapie.

Bei den Kollagenosen umfasst die Differenzialdiagnostik und Klassifikation die Differenzierung innerhalb der assoziierten pulmonalarteriellen Hypertonie (APAH) Gruppe 1, aber auch, Klassifikationsgruppen übergreifend, die Gruppe 2 (mit führender linkskardialer Beteiligung), Gruppe 3 (mit führender parenchymatöser Lungenerkrankung), Gruppe 4 (chronisch thromboembolische PH) und letztlich die Gruppe 5 (z. B. bei terminaler Niereninsuffizienz und Dialysepflicht).

Ähnliches trifft auch auf die zunehmend älteren Patienten zu, die mit einer PAH diagnostiziert werden und Komorbiditäten aufweisen, die entweder selbst eine PH hervorrufen können oder als Komorbiditäten einer echten PAH auftreten.

Die abnehmende Trennschärfe zwischen den einzelnen PH-Gruppen erschwert die korrekte Klassifikation und stellt eine große klinische Herausforderung dar.

Auf dem Boden unterschiedlicher klinischer Szenarien wird im vorliegenden Artikel die Differenzialdiagnostik der PH sowohl bei Kollagenosen als auch bei chronischen Linksherz- und Lungenerkrankungen aufgearbeitet und objektive Kriterien vorgestellt, die diese Differenzierung erleichtern.

Abstract

Pulmonary hypertension (PH) can be diagnosed in the context of connective tissue diseases (CTD) as well as in elderly patients with multiple comorbidities. A correct clinical differential diagnosis and classification is essential before adequate therapeutic decisions can be made. Differential diagnosis of PH in CTD comprises associated pulmonary arterial hypertension (APAH), group 2 or 3 PH (PH arising from left heart or chronic lung disease), chronic thromboembolic PH (PH) and group 5 (e. g. in the context of terminal renal insufficiency). This is also true of elderly patients in whom the decision has to be made if the increasing number of coincident diseases lead to PH or have to be interpreted as comorbidities. In this manuscript, the differential diagnosis of PH is elucidated, focusing on CTD, in the context of left heart disease and chronic lung disease. Furthermore, criteria are presented facilitating an objective approach in this context.

Einleitung

Das Auftreten einer pulmonalen Hypertonie (PH) ist eine regelmäßige Komplikation unterschiedlicher Kollagenosen [1] sowie von Lungen- und Linksherzerkrankungen [2] [3]. Zunehmend wird die pulmonalarterielle Hypertonie (PAH) bei älteren Patienten diagnostiziert [4]. Das führt dazu, dass i. d. R. weitere Erkrankungen vorliegen, die selbst eine PH hervorrufen können oder als Komorbiditäten einer echten PAH vorliegen.

Aufgrund des systemischen Charakters dieser Bindegewebserkrankungen und der damit möglichen Multiorganbeteiligung stellt sich ein interdisziplinäres Behandlungsteam i. d. R. aus den Fachdisziplinen zusammen, die die jeweils im Vordergrund stehende Organmanifestation adressieren. Die pneumologische Fachexpertise innerhalb dieses Teams ist u. a. wegen des möglichen Auftretens einer die Prognose limitierenden Lungenhochdruckerkrankung aber auch wegen anderer Lungenmanifestationen zwingend.

Es sind sehr unterschiedliche klinische Szenarien für Kollagenosepatienten mit einer möglichen PH vorstellbar, in denen unterschiedliche Gruppen der klinischen Klassifikation der PH zugeordnet werden können. Diese umfassen Patienten mit assoziierter PAH APAH Gruppe 1 (i. e. Kollagenose-assoziierte PAH) ebenso wie Patienten der Gruppe 2 (mit führender linkskardialer Beteiligung) oder der Gruppe 3 (mit führender parenchymatöser Lungenerkrankung), der Gruppe 4 (chronisch thromboembolische PH) und letztlich der Gruppe 5 (z. B. bei terminaler Niereninsuffizienz und Dialysepflicht). Die abnehmende Trennschärfe zwischen den einzelnen PH-Gruppen aufgrund von Komorbiditäten ist dabei eine große klinische Herausforderung.

Daher sind eine sehr sorgfältige Differenzialdiagnostik und sehr differenzierte Betrachtungsweise erforderlich, um einen Patienten mit einer PH und einer Kollagenose korrekt zu klassifizieren und die entsprechenden Therapien einzuleiten.

Klinische Klassifikation der pulmonalen Hypertonie

Ziel der Klassifikation ([Abb. 1]) ist es, die klinisch heterogene Population von PH-Patienten gemäß der jeweils zugrunde liegenden Ätiologie, gemeinsamer Krankheitsmechanismen, hämodynamischer Kriterien und dem therapeutischen Vorgehen zu unterteilen. Unter diesem Aspekt entstehen 5 Gruppen [5].

Abb. 1 Klinische Klassifikation der pulmonalen Hypertonie (WSPH 2018) und mögliche differenzialdiagnostische Überlegungen für die Gruppe der Kollagenosen [5].
PAH = pulmonalarterielle Hypertonie; PVOD = pulmonal-venookklusive Erkrankung; PCH = pulmonale kapilläre Haemangiomatose; LVEF = linksventrikuläre Ejektionsfraktion; CCB = Kalziumantagonisten

In Gruppe 1 befinden sich Patienten mit pulmonalarterieller Hypertonie (PAH). Diese Gruppe umfasst sowohl die idiopathische und hereditäre PAH (IPAH, HPAH) als auch die Medikamenten- und Toxin-induzierte PAH und solche mit assoziierter PAH (APAH). Die Gruppe 2 umfasst Patienten mit einer PH in der Folge linkskardialer Erkrankungen mit und ohne eingeschränkte systolische Funktion bzw. Vitien der Mitral- und/oder Aortenklappe. In Gruppe 3 werden Patienten mit PH aufgrund signifikanter Lungenerkrankung und/oder Hypoxie zusammengefasst. In Gruppe 4 werden Patienten mit PH durch eine pulmonalvaskuläre Obstruktion subsumiert, klassischerweise im Sinne einer chronisch thromboembolischen PH (CTEPH), die sich auf dem Boden einer oder mehrerer nicht rekanalisierter Lungenembolien entwickelt. Die Gruppe 5 umfasst eine in sich heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch nicht vollständig geklärte und/oder mehrere Mechanismen zu einer PH führen können.

Es ist offensichtlich, dass die Trennschärfe zwischen den einzelnen Gruppen nicht in jedem Fall so groß ist, dass eine Eingruppierung von Patienten in die eine oder andere klinische Gruppe immer auf den ersten Blick möglich ist. Bspw. können innerhalb der Gruppe 1 mehrere („konkurrierende“) Assoziationen vorliegen, die jede für sich mit der Entwicklung einer PAH verbunden sein kann. Aufgrund des zum Teil systemischen Charakters von zu einer PH führenden Erkrankungen, z. B. Kollagenosen, können darüber hinaus Überschneidungen zwischen einzelnen PH-Gruppen entstehen ([Abb. 1], [Abb. 2]). Aufgrund des zunehmenden Alters bei Erstdiagnose einer IPAH [4] nimmt auch die Anzahl von Komorbiditäten bis zu diesem Zeitpunkt zu. Insbesondere bei gleichzeitig bestehenden Lungen- und oder Linksherzerkrankungen, deren Prävalenz mit dem Alter zunimmt, kann eine genaue Differenzierung zwischen einer zeitgleich bestehenden Komorbidität und einer der PH zugrunde liegenden Erkrankung erschwert und damit eine eindeutige Klassifikation nicht immer möglich sein.

Abb. 2 Differenzialdiagnose der pulmonalen Hypertonie bei Kollagenosen. Der Fokus liegt auf der Differenzierung zwischen PAH und PH bei chronischen Lungenerkrankungen (Gruppe 3 PH) **[2] [73] [74], ***[2]. Auf die Darstellung der Gruppe 5 wird verzichtet, da definitionsgemäß mehrere Mechanismen für die Entstehung der PH verantwortlich sein können.
PH = pulmonale Hypertonie; PAH = pulmonalarterielle Hypertonie; CTEPH = chronisch thromboembolische PH; PH CLD = pulmonale Hypertonie bei chronischen Lungenerkrankungen; ILD = interstitielle Lungenerkrankung; VC = Vitalkapazität; TLC = totale Lungenkapazität; PH LHD = pulmonale Hypertonie bei Linksherzerkrankungen; WSPH = 6. World Symposium zur Pulmonalen Hypertonie 2018; mPAP = mittlerer Pulmonalarteriendruck; CI = Cardiac Index

Die Differenzialdiagnose der verschiedenen P(A)H-Gruppen steht im Fokus dieses Artikels und wird anhand folgender Schwerpunkte dargestellt 1) P(A)H bei Kollagenosen, 2) PAH mit linkskardialen Komorbiditäten oder pulmonale Hypertonie infolge Linksherzerkrankung und 3) PH bei Lungenerkrankungen und Differenzierung gegenüber der PAH.

Pulmonale Hypertonie im Kontext von Bindegewebserkrankungen

Epidemiologie und allgemeine Überlegungen

Kollagenosen stellen die größte Gruppe der assoziierten Formen der PAH (APAH, Gruppe 1 der klinischen Klassifikation) [6] [7] [8].

Im überwiegend deutschen Register für pulmonale Hypertonie (COMPERA) werden 22 % der Patienten als Kollagenose-assoziierte PAH geführt [8]. Dies ist international gut vergleichbar, z. B. mit dem REVEAL-Register (USA), in dem 24 % der registrierten PAH-Fälle der Kollagenose-assoziierten PAH zuzuordnen sind [9].

Innerhalb dieser Gruppe wiederum ist die Systemsklerose (SSc) (62 %) und hier insbesondere die zirkumskripte, limitierte Form die häufigste Ätiologie einer Kollagenose-assoziierten PAH, gefolgt vom systemischen Lupus erythematodes, Mischkollagenose, rheumatoider Arthritis, Dermatomyositis und dem Sjögren-Syndrom [1] [10], ([Abb. 3]). Die gepoolte Prävalenz einer PAH steht dem gegenüber und liegt bei Kollagenosepatienten bei ca. 13 % [11].

Abb. 3 Differenzierung der Kollagenose APAH nach [10].
Darstellung erfolgt ohne Dezimalstellen, Rundungsfehler möglich.
SSc-zirkumskript = limitierte kutane Form der Systemsklerose; SSc-diffus = diffuse Manifestation der Systemsklerose; sLE = systemischer Lupus erythematodes; MCTD = Mischkollagenose; RA = rheumatoide Arthritis; nicht klass. = unklassifizierte Kollagenose

Mehr als jeder 8. Patient mit einer Systemsklerose zwischen 18 und 65 Jahren (Prävalenz 13 %) und sogar jeder 5. Patient ab dem 65. Lebensjahr (Prävalenz 20 %) leidet an einer den Krankheitsverlauf komplizierenden und Prognose bestimmenden PAH [11] [12]. Dies entspricht einer Prävalenz von ca. 3000 SSc-assoziierten PAH-Fällen in Deutschland.

Die Diagnosenstellung einer präkapillären PH bei diesen Patienten hat durchaus prognostische Implikation. In einer Metaanalyse, basierend auf 22 Publikationen, die insgesamt 2244 Patienten umfassten, wurde ein 1-, 2- und 3-Jahres-Überleben von 81 %, 64 % bzw. 52 % bei Patienten mit systemischer Sklerose und P(A)H beobachtet. Dabei fällt auf, dass die Patienten mit einer PH und einer zusätzlichen interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) eine deutlich schlechtere Prognose hatten (1-, 2- und 3-Jahres-Überleben) (77 %, 48 % und 35 %) im Vergleich zu den Patienten ohne zusätzliche ILD (82 %, 67 % und 56 % für das [13].

Mögliche klinische Szenarien, die eine Auseinandersetzung mit der (Differenzial-)Diagnose der PH bei Kollagenosen erfordern

Unterschiedliche Szenarien können für den Kliniker zur Fragestellung nach einer PH führen. Von diesen differenzialdiagnostischen Betrachtungen ist die therapeutische Weichenstellung abhängig.

Szenario 1: Asymptomatische Patienten mit Kollagenose (Screening)

Asymptomatische Kollagenosepatienten können sich mit der Frage vorstellen, ob es Hinweise für das Vorliegen einer signifikanten oder sich anbahnenden und funktionell noch kompensierten PAH gibt.

Wegen des gehäuften Auftretens einer PH im Verlauf einer Bindegewebserkrankung ist bei diesen Patienten eine besondere Aufmerksamkeit geboten. Deswegen besteht die Empfehlung zur Screeninguntersuchung asymptomatischer Patienten. Für diese ist eine jährliche Evaluation unter Einschluss einer Echokardiografie empfohlen [1].

Darüber hinaus hat sich ein 2-stufiges Screening-Verfahren in der DETECT-Studie als praktikabel erwiesen. Dieses stützt sich im ersten Schritt auf Laborparameter (NT-proBNP, Anti-Zentromer-AK, Harnsäure), Lungenfunktion mit Diffusionsmessung und Elektrokardiogramm und im zweiten Schritt auf die transthorakale Echokardiografie [14].

Belastungsuntersuchungen wie Spiroergometrie und Stressechokardiografie könnten – insbesondere unter Berücksichtigung der neuen PH-Definition – die Sensitivität erhöhen und eine frühere Diagnose ermöglichen [15] [16]. Insbesondere der Stellenwert der Spiroergometrie zur frühzeitigen Detektion einer zirkulatorischen Limitation und einer Gasaustauschstörung soll hier hervorgehoben werden (siehe dazu Definition und Diagnostik der PH).

Szenario 2: Symptomatische Patienten mit Kollagenose

Die differenzialdiagnostische Einbeziehung einer (A)PAH gehört schlichtweg in die Abklärung einer Dyspnoe (nicht nur) in diesem Risikokollektiv.

Spätestens beim Auftreten einer Kurzatmigkeit oder anderer klinischer Zeichen der PH bzw. Rechtsherzinsuffizienz muss (nicht nur) bei Patienten mit Kollagenose an das Vorliegen einer PH gedacht werden.

Kriterien, die neben der Dyspnoe und eingeschränkter Belastungsfähigkeit im Rahmen der nichtinvasiven Diagnostik das Vorliegen einer PH vermuten lassen bzw. diese wahrscheinlich machen, sind in [Tab. 1] zusammengefasst (siehe dazu Definition und Diagnostik der PH).

Tab. 1 Klinische und technische Hinweise auf das Vorliegen einer pulmonalen Hypertonie.

Klinische Zeichen	beschleunigte Ruhe-Atemfrequenz
	beschleunigter Ruhe-Puls
	Zyanose
	betonter JVP betonter 2. Herzton mögliche TK-Insuffizienz
	Unterschenkel-/Knöchelödeme
Technische Zeichen	EKG: RH-Belastung, z. B. P-pulmonale QRS-Achsenabweichung nach rechts Rechtsschenkelblock ST-Senkungen Brustwand-Ableitungen
	BGA: respiratorische Insuffizienz
	Diffusionskapazität (DLCO) < 80 %
	Laborchemische Parameter: Zentromer-AK positiv BNP/NT-proBNP > Normwert
	UKG: RH-Belastung/-Insuffizienz: rechtsatriale Fläche vergrößert rechtsventrikuläre Diameter vergrößert TK-Insuffizienz beschleunigte TK-Refluxgeschwindigkeit eingeschränkte RV-Pumpfunktion (TAPSE)
	Spiroergometrie[*] Zeichen der zirkulatorischen Limitation H. a. V/P-Mismatch
	Thorakale Bildgebung[**] erweiterte Dimensionen Pulmonalarterien und rechtes Herz Rückfluss in die VCI

JVP = Jugularvenenpuls; TK = Trikuspidalklappe; EKG = Elektrokardiogramm; BGA = Blutgasanalyse; DL_CO = Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid; RH = Rechtsherz-; BNP = Brain natriuretic peptide; NT-BNP = n-terminales Brain natriuretic peptide (Spaltprodukt des BNP); TAPSE = tricuspid annular plane systolic excursion; V/P = Ventilation/Perfusion; VCI = Vena Cava inferior

^* Spiroergometrie [19]: Zeichen der zirkulatorischen Kombination und des V/P Mismatch

^** Thorakale Bildgebung: erweiterte Dimensionen PA und RH-Insuffizienz

Szenario 3: Erstdiagnose einer Kollagenose i. R. einer PH-Abklärung

Der differenzialdiagnostische Algorithmus für eine PH umfasst auch eine Einbeziehung serologischer Tests, u. a. um Patienten mit einer APAH bei Kollagenose zu identifizieren [1]. Sollte in diesem Rahmen, oder bereits im Vorfeld durch typische Stigmata, z. B. bei Systemsklerose, eine Kollagenose in Betracht gezogen werden, so ist zu empfehlen, ein interdisziplinäres Team zur vollständigen Diagnostik und Therapie zu bilden. Insbesondere die rheumatologische Fachexpertise ist hier entscheidend. Ergänzend muss die mögliche Multiorganbeteiligung berücksichtigt und eine entsprechende Abklärung ggfs. unter Einbeziehung von Dermatologie, Nephrologie, Gastroenterologie (z. B. Abklärung einer Dysphagie) erfolgen.

Unabhängig von der klinischen Eingangssituation ist die weitere Abklärung bei Verdacht auf das Vorliegen einer PH einheitlich. Besteht nach Abschluss der im Folgenden genannten Untersuchungen der Verdacht auf das Vorliegen einer PH, so schließt sich der komplette diagnostische Algorithmus für die Differenzialdiagnose PH an ([Abb. 4]) und mündet letztlich in der Indikationsstellung für eine invasive Abklärung durch eine Rechtsherzkatheteruntersuchung (RHK) [17] (siehe dazu Definition und Diagnostik der PH).

Abb. 4 Diagnostischer Algorithmus der Kollagenose-assoziierten PAH. PH = pulmonale Hypertonie; CPET = kardiopulmonaler Belastungstest (Spiroergometrie); LHD = Linksherzerkrankung; CLD = chronische Lungenerkrankung; V/P = Ventilation/Perfusion; CTEPH = chronisch thromboembolische PH; RHK = Rechtsherzkatheter; PAH = pulmonalarterielle Hypertonie

Szenario 4: Differenzialdiagnose zwischen einzelnen PH-Gruppen

Eine weitere relevante klinische Fragestellung stellt die Differenzialdiagnose einer PH bei Kollagenosepatienten dar, u. a. zwischen PAH und PH bei Lungenbeteiligung bzw. Linksherzerkrankung zu unterscheiden ist eine große Herausforderung für den im interdisziplinären Team beteiligten Pneumologen.

Nach dem vorgeschlagenen diagnostischen Algorithmus soll möglichst früh differenziert werden ob, und, falls ja, welche (klinische) Form der PH vorliegt. Dies geschieht mittels ergänzender bildgebender (i. e. hochauflösende CT zum Ausschluss signifikanter parenchymatöser Lungenerkrankungen), echokardiografischer und ergänzender Verfahren (zum Ausschluss einer signifikanten Linksherzerkrankung) sowie der Ventilations-/Perfusionsszintigrafie der Lunge (z. A. nicht rekanalisierter Perfusionsdefekte).

Schwerpunktdiagnostik der pulmonalen Hypertonie bei Kollagenosen

Auf die Diagnostik der PH wird ausführlich an anderer Stelle eingegangen (siehe Definition und Diagnostik der PH). Deswegen wird hier nur punktuell auf einige Schwerpunkte eingegangen.

Transthorakale Echokardiografie

Der transthorakalen Echokardiografie kommt bei der nichtinvasiven Abklärung von potenziellen Patienten mit PH eine zentrale Rolle zu [1].

Dabei ist anzumerken, dass der vorgeschlagene Algorithmus [14], wie auch die bisherigen Empfehlungen zur transthorakalen Echokardiografie, darauf ausgelegt ist, Patienten mit einem mittleren PA-Druck von ≥ 25 mmHg zu detektieren (bisherige Definition). Um dies zu erreichen, wurden echokardiografische Kriterien der pulmonalen Druckerhöhung und Rechtsherzbelastung definiert, anhand derer auf die Wahrscheinlichkeit einer invasiv bestätigten PH geschlossen werden kann [1].

Sollte es das Ziel sein, zukünftig auch Patienten mit einem niedrigeren Druckniveau (mPAP ≥ 21 mmHg) in der Echokardiografie zu erkennen, so sind hier zusätzliche und noch zu definierende echokardiografische Kriterien notwendig.

Stellenwert Spiroergometrie

In Ergänzung zu den Ruheuntersuchungen, die eine Verdachtsdiagnose PH ermöglichen, ist auch wieder die Spiroergometrie zu nennen, die möglicherweise früher den Verdacht auf das Vorliegen einer zirkulatorischen Limitation und/oder Gasaustauschstörungen ermöglicht, die mit einer PAH vergesellschaftet sein können. Zudem stellt sie eine Untersuchung dar, die eine Differenzierung zwischen einer zirkulatorischen und einer ventilatorischen Limitation ermöglichen kann und bei der Differenzialdiagnose PAH vs. PH bei parenchymatöser Beteiligung hilfreich ist [2] [18].

Definitive Diagnosenstellung mittels Rechtsherzkatheter – Implikationen der aktualisierten PH-Definition

Die Diagnose einer PH ist zwingend an den RHK geknüpft. ([Abb. 4] und [Abb. 5], [Tab. 2]).

Abb. 5 Vom klinischen Verdacht zur Differenzialdiagnose der PH bei CLD, modifiziert nach WSPH 2018 [2].
PAH = pulmonalarterielle Hypertonie (Gruppe 1-PAH); CLD-PH = pulmonale Hypertonie auf dem Boden chronischer Lungenerkrankungen (Gruppe 3 PH); CT = Computertomografie

Tab. 2 Hämodynamische Definition der pulmonalen Hypertonie.

Tabelle 2 a: Definition der PH nach Leitlinien ESC/ERS 2015 [2]
	präkapilläre PH	postkapilläre PH
		Ipc*PH	Cpc**PH
mPAP (mmHg)	≥ 25	≥ 25	≥ 25
mPAWP (mmHg)	≤ 15	> 15	> 15
DPG (mmHg) PVR (WE)		DPG ≤ 7 und/oder ≤ 3	DPG ≥ 7 und/oder > 3
Tabelle 2 b: Definition der PH nach WSPH Nizza 2018 [5]
	präkapilläre PH	postkapilläre PH
		Ipc*PH	Cpc**PH
mPAP (mmHg)	> 20	> 20	> 20
mPAWP (mmHg)	≤ 15	> 15	> 15
PVR (WE)	≥ 3	< 3	≥ 3
Tabelle 2 c: Definition der PH bei CLD nach KKK und WSPH Nizza 2018 [2] [69]
	nach KKK	nach WSPH Nizza 2018
		PH bei CLD	schwere PH bei CLD
mPAP (mmHg)	≥ 35	21 – 24	≥ 35
PVR (WE)	> 6	≥ 3	nicht genannt
oder
mPAP (mmHg)	≥ 25 und	25 – 34	≥ 25 und
CI (l/min/m2)	< 2	nicht genannt	< 2
	2 von 3 Kriterien müssen erfüllt sein

mPAP = mittlerer Pulmonalarteriendruck; mPAWP = mittlerer pulmonalarterieller Verschlussdruck; DPG = diastolischer Druckgradient; IpC = isoliert postkapilläre PH; kombiniert post- und präkapilläre PH; PVR = pulmonaler Gefäßwiderstand; WSPH=Weltsymposium Pulmonale Hypertonie; CLD=chronische Lungenerkrankung; KKK=Kölner Konsensus Konferenz

Aufgrund des erhöhten Risikos für Kollagenosepatienten, an einer PH zu erkranken, und der Prognoserelevanz einer PH für diese Patienten, sollte diese hämodynamische Konstellation im RHK so frühzeitig wie möglich festgestellt werden, um therapeutische Konsequenzen ziehen zu können. Keine der nichtinvasiven Methoden ist in der Lage, eine PH auszuschließen. Insbesondere bei Patienten, bei denen die o. g. Diagnostik nur eingeschränkt aussagefähig ist und/oder eine nicht vollständig geklärte Belastungsdyspnoe vorliegt, kann die Durchführung einer Rechtsherzkatheteruntersuchung auch zum Ausschluss einer PH klinisch sinnvoll sein.

Auf eine vollständige Diagnostik zu verzichten, weil in der hochauflösenden CT-Diagnostik eine parenchymatöse Beteiligung oder in der Anamnese bzw. Echokardiografie der Verdacht auf eine Linksherzerkrankung und/oder -beteiligung bestehen, ist nicht gerechtfertigt (s. dazu auch Differenzialdiagnose PH-Gruppen 2 und 3).

Auf die speziellen praktischen Aspekte der invasiven Diagnostik wird an anderer Stelle eingegangen.

Hämodynamische Definition der pulmonalen Hypertonie

Nach den aktuellen ERS/ESC-Leitlinien ([Tab. 2 a]) ist die pulmonale Hypertonie definiert als eine (invasiv gemessene) Druckerhöhung im Lungenkreislauf mit einem Mitteldruck (mPAP) von ≥ 25 mmHg. Bei gleichzeitigem Vorliegen eines pulmonalarteriellen Verschlussdruckes (mPAWP) von ≤ 15 mmHg spricht man von einer präkapillären PH. Die hämodynamische Definition der pulmonalarteriellen Hypertonie (PAH) umfasst zudem einen erhöhten pulmonalvaskulären Widerstand (PVR) von > 3 Wood-Einheiten (WE) [1].

Wichtig ist, darauf hinzuweisen, dass in einer gesunden Lungenstrombahn der mPAP 20 mmHg nicht übersteigt [19]. Dies hat eine besondere Relevanz für Patienten mit Kollagenose, die ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung einer PH haben und damit diese grenzwertige Druckerhöhung eine Vorstufe einer manifesten und behandlungsbedürftigen PH sein könnte. Nach den ESC/ERS-Empfehlung sollten Patienten mit Kollagenose und einem über die Norm erhöhten mPAP (21 – 24 mmHg), der die Definitionskriterien einer PH nicht erreicht (Borderline), engmaschig kontrolliert werden [1].

Ausgehend von den Normwerten in der pulmonalen Zirkulation (mPAP ≤ 20 mmHg) [19] und der derzeitigen Datenlage wurde während des 6. Weltsymposiums zur pulmonalen Hypertonie eine Aktualisierung der gültigen Definition vorgeschlagen [5] ([Tab. 2 b]). Dieser Vorschlag definiert präkapilläre PH ab einer pulmonalen Druckerhöhung von mPAP > 20 mmHg, bei einem mPAWP ≤ 15 mmHg und einer PVR ≥ 3 WE.

Auch wenn diese Definition aufgrund der unzureichenden Datenlage zunächst keine generelle Therapiekonsequenz nach sich zieht, so könnte dieser Vorschlag für Patienten mit einem erhöhten Risiko, an einer PAH zu erkranken, relevant sein [20]. Insbesondere trifft dies auch für Patienten mit Kollagenosen zu, da diese im weiteren Verlauf ihrer Erkrankung aus der bisher sogenannten grenzwertigen PH heraus häufig eine manifeste PAH entwickeln [21] [22] [23], die möglicherweise therapeutisch beeinflussbar ist [24].

Die Rationale, ein Fortschreiten der pulmonalvaskulären Pathologie therapeutisch aufzuhalten, liegt auf der Hand. Die Entscheidung, ob einer (noch) moderaten pulmonalen Druckerhöhung auch tatsächlich eine pulmonalvaskuläre Pathologie zugrunde liegt, die auch ein therapeutisches Ziel für die verfügbaren Substanzen darstellt, ist allerdings äußerst komplex – zumal Patienten mit diesen neuen hämodynamischen Kriterien nicht in den Zulassungsstudien für die pulmonal vasoaktiven Substanzen eingeschlossen waren. Zusätzlich wird die Entscheidung durch die Tatsache erschwert, dass mögliche überlappende Komponenten, wie eine begleitende ILD vorliegen können.

Deshalb sollte die Indikationsstellung für (oder gegen) eine pulmonal vasoaktive Therapie in spezialisierten Zentren erfolgen und sollten solche Patienten, wenn möglich, in Therapiestudien eingeschlossen werden.

Differenzialdiagnostische Aspekte der pulmonalen Hypertonie i. R. von Kollagenosen

Aufgrund der unterschiedlichen Organmanifestationen der Kollagenosen ist es möglich, Patienten zur Abklärung einer möglichen Kollagenose-assoziierten PAH aus unterschiedlichen Kollektiven zu sehen ([Abb. 1], [Abb. 2], [Abb. 4]). Dann ist eine differenzierte Betrachtungsweise erforderlich, um einen Patienten mit einer PH und einer Kollagenose korrekt zu klassifizieren.

Da jede Form einer PH, die im Gefüge einer Kollagenose diagnostiziert wird, eine eigene spezifische therapeutische Konsequenz erfordert, ist eine korrekte klinische Einordnung und Klassifikation essenziell. Denn es besteht für die Kollagenose-assoziierte PAH eine eindeutige Indikation zur Therapie mit den zugelassenen pulmonal vasoaktiven PAH-Medikamenten. Dies trifft aber für die anderen Formen der PH (Gruppe 2 – 5) nicht oder nur eingeschränkt zu [1].

Nach der o. g. klinischen Klassifikation ist es innerhalb des Kollagenosekollektivs möglich, eine PH der Gruppe 1 (Kollagenose-assoziierte PAH) ebenso zu diagnostizieren wie eine PH der Gruppe 2 (linkskardiale Beteiligung), Gruppe 3 (parenchymatöse Lungenerkrankung), Gruppe 4 (CTEPH) oder Gruppe 5 (bei terminaler Niereninsuffizienz und Dialysepflicht) ([Abb. 1]).

Dabei scheint es wichtig, nicht voreilig auf die Kausalität von unterschiedlichen Organbeteiligungen für die Entstehung der PH zu schließen. In diesem Sinne sind bei der Abklärung einer PH im Rahmen einer Kollagenose folgende besondere Aspekte zu berücksichtigen. Zudem entsteht zunehmend der klinische Eindruck, dass insbesondere bei der Erstdiagnostik die möglicherweise multifaktorielle Genese beachtet werden muss. Allerdings zeigt sich die führende Ätiologie möglicherweise erst im Verlauf der (behandelten) Erkrankung unter weiterer Diagnostik und Beobachtung. Somit ist die Differenzialdiagnostik der P(A)H nicht zwangsweise mit ihrer Erstdiagnose abgeschlossen.

1 Differenzialdiagnose innerhalb der Gruppe 1 (PAH)

Pulmonale venookklusive Erkrankung (PVOD)

Selbst innerhalb der Gruppe 1 (PAH) können bei einer Kollagenose-assoziierten PAH Charakteristika zumindest einer weiteren Assoziation vorliegen, z. B. der PVOD.

Aus histologischen Untersuchungen an Lungenpräparaten von Patienten, die als PAH bei Kollagenose klassifiziert wurden, weiß man, dass Obstruktionen der postkapillären Venolen keine ungewöhnliche Erscheinung in diesem Kollektiv sind [25]. Da die genannten histomorphologischen Veränderungen zwar charakteristisch sind, sich Lungenbiopsien allerdings in dieser klinischen Konstellation verbieten, bleibt die PVOD eine klinische Verdachtsdiagnose. Diese stützt sich durch den klinischen Verlauf (rasche Progredienz der Symptomatik und Aggravierung einer respiratorischen Insuffizienz, möglicherweise verstärkt durch pulmonale vasoaktive Substanzen) und auf die Beurteilung der hochauflösenden CT. Letztere wird erschwert durch die Überlagerung Kollagenose-assoziierter interstitieller Veränderungen, wodurch die Differenzialdiagnose PVOD bei der Kollagenose-assoziierten PAH vermutlich ein unterschätztes Problem ist. Damit könnte in diesem Phänomen ein weiterer Erklärungsansatz für ein eingeschränktes Therapieansprechen pulmonalvasoaktiver Medikamente liegen.

Portopulmonale PH

Die Leber ist ein immunologisch aktives Organ und kann Zielorgan von Autoimmunreaktionen i. S. einer Autoimmunhepatitis, primär biliären Zirrhose oder der primär sklerosierenden Cholangitis sein. Aber auch ohne diese gehen Kollagenosen nicht selten mit der Erhöhung von Leberwerten einher, die primär cholestatisch oder hepatozellulär geprägt sind [26]. Grundsätzlich können Autoimmunreaktion und primäre Umbauprozesse i. R. der Kollagenosen überlappen. Ein ausgeprägter zirrhotischer Umbau mit folgender portaler Hypertonie ist in diesem Zusammenhang sehr selten. Allerdings kommen auch andere, ungewöhnliche Leberprozesse vor, wie die noduläre regenerative Hyperplasie und das Budd-Chiari-Syndrom [26]. Insgesamt ist die portopulmonale Hypertonie, als Komplikation der portalen Hypertonie im Kontext der Bindegewebserkrankungen, insbesondere bei systemischer Sklerose eine seltene vaskuläre Komplikation [27] [28] und wird dann diagnostiziert, wenn außer der portalen Hypertonie keine weiteren Ursachen für die präkapilläre PH evaluiert werden können und der PVR > 3 WU ist.

2 Differenzialdiagnose zwischen Gruppe 1 (Kollagenose PAH) und Gruppe 2 (PH bei LH-Erkrankungen)

Pulmonale Hypertonie bei linkskardialer Beteiligung, linkskardinaler Komorbidität und auf dem Boden einer Linksherzerkrankung

Bei gut einem Drittel der Patienten mit Bindegewebserkrankung besteht eine kardiale Affektion. Aus dieser Korrelation ergibt sich nicht zwanglos die Kausalität für die Entstehung einer linkskardial bedingten (Gruppe 2) PH, und es muss genau differenziert werden, welche Pathologie im Vordergrund steht.

Beobachtet werden eine myokardiale Beteiligung mit reduzierter Pumpfunktion, eine eingeschränkte diastolische Funktion, ein Perikarderguss und Rhythmusstörungen. Daher kann die die Kollagenose begleitende PH durchaus auch postkapillär geprägt sein. Auch das Auftreten einer (okkulten) Linksherzerkrankung ist in diesem Kontext zu nennen [29].

Betrachtet man wiederum das größte Kollektiv unter den Kollagenose-Patienten – die Patienten mit systemischer Sklerose, so findet man in bis zu 12 % der Fälle eine postkapilläre PH [30]. Weitere Zahlen sollen die Genese illustrieren: In einer Publikation zum EUSTAR-Register werden unter mehr als 7000 Patienten 5,4 % mit einer unter 55 % reduzierten LVEF gefunden [31]. Erwartungsgemäß häufiger ist auch in diesem Kollektiv eine diastolische Funktionsstörung zu finden – in 17 – 30 % der Fälle [32]. Auch für die kardiale Beteiligung bei Systemsklerose findet sich eine Assoziation zu Anti-U3RNP-Antikörpern, wenngleich schwächer als bei PAH [33].

Für die Detektion einer linkskardialen Beteiligung durch die Grunderkrankung als Ursache einer PH (Gruppe 2; PH bei Linksherzkrankungen) spielt die Echokardiografie die entscheidende Rolle. Eine zunehmende Bedeutung gewinnt hierbei die Magnetresonanztomografie [32].

Bereits hier wird rasch ersichtlich, dass die Trennschärfe zwischen PAH und/oder linkskardinaler Beteiligung/Ursache oder Komorbidität nicht sehr hoch ist. Deswegen wird auf diesen Aspekt hier gesondert eingegangen.

Pulmonalarterielle Hypertonie mit linkskardialen Komorbiditäten oder pulmonale Hypertonie in der Folge einer Linksherzerkrankung

Die pulmonale Hypertonie (PH) infolge einer Linksherzerkrankung stellt weltweit die häufigste Form der pulmonalen Hypertonie dar [34]. Nach wie vor steht bei dieser Form des Lungenhochdrucks die Therapie der Grunderkrankung im Vordergrund [1] [2] [3]. Medikamente, die zur Therapie der pulmonalarteriellen Hypertonie (PAH) zugelassen sind, sind dies nicht für die PH infolge einer Linksherzerkrankung. Trotz pathophysiologisch sinnvoll erscheinender Überlegungen zu möglichen Therapieindikationen und einzelner positiver Berichte [35] haben weitere durchgeführte Studien keinen Beleg für eine Wirksamkeit einer solchen Therapie erbringen können [36] [37] [38] [39].

Andererseits wird die PAH zunehmend häufiger auch bei älteren Patienten diagnostiziert [4]. Patienten mit einer PAH und CTEPH können kardiale Komorbiditäten aufweisen, die der PH nicht als kausal zugrunde liegend eingestuft werden [40] [41].

Der Differenzialdiagnose einer PH infolge einer Linksherzerkrankung gegenüber einer PAH mit linkskardialen Komorbiditäten kommt somit große Bedeutung zu.

Bei PH infolge einer Linksherzerkrankung wird hämodynamisch zwischen einer isolierten postkapillären PH und einer kombiniert postkapillären PH unterschieden [3] ([Tab. 2 a] und 2 b).

Einer postkapillären PH können eine Erkrankung der linksseitigen Herzklappen, systolische Linksherzinsuffizienz (HFrEF), aber auch eine diastolische Linksherzinsuffizienz (HFpEF) zugrunde liegen [3].

Besonders anspruchsvoll, da möglicherweise zu Fehleinschätzungen prädisponierend, erscheint in diesem Zusammenhang die Bewertung einer diastolischen Herzinsuffizienz.

Zur Differenzialdiagnose einer PAH mit linkskardialen Komorbiditäten von einer PH infolge einer Linksherzerkankung spielen die Erfassung eines „links- oder rechtskardialen Phänotyps“ und die nicht invasive Abschätzung der Wahrscheinlichkeit einer postkapillären PH eine wichtige Rolle. Vor diesem Hintergrund erfolgt die Bewertung des pulmonalarteriellen Verschlussdruckes (PAWP, Wedge) sowie ggf. die Empfehlung zur zusätzlichen Testung oder Messung des linksventrikulären enddiastolischen Druckes [3].

Differenzierung prä- und postkapilläre PH

Das entscheidende hämodynamische Kriterium zur Differenzierung einer PH mit/bei Linksherzerkrankung ist die Erhöhung des pulmonalarteriellen Verschlussdruckes ([Tab. 2]). Man geht davon aus, dass infolge eines erhöhten linksventrikulären enddiastolischen Druckes durch Fortleitung ein erhöhter linksatrialer Druck, ein erhöhter pulmonal-venöser und schließlich auch erhöhter pulmonalarterieller Druck resultieren können [42]. Die PH ist dabei durch einen mPAP von mindestens 25 mmHg charakterisiert und geht i. d. R. mit einem PAWP von mehr als 15 mmHg einher. Nicht immer ist der PAWP einfach zu messen und zweifelsfrei bestimmbar [43]. Atemabhängige intrathorakale Druckschwankungen, Vorhofflimmern und auch Veränderungen im Volumenstatus eines Patienten können Einfluss auf die Höhe des gemessenen PAWP haben [3] [43]. Eine besondere Bedeutung hat auch die Erkennung von v-Wellen als Folge einer endsystolischen Druckerhöhung bei eingeschränkter linksventrikulärer Compliance und einer Mitralklappeninsuffizienz [45] [46] [47].

Eine falsch niedrige Abschätzung des pulmonalarteriellen Verschlussdruckes könnte zur Fehleinschätzung einer PH als einer PAH führen.

Neben Patienten mit einer isolierten PAH gibt es auch Patienten mit einer PAH und Komorbiditäten. Eine solche Konstellation wird gelegentlich als atypische PAH beschrieben [48]. Es zeigte sich, dass Patienten mit einer PAH mit Komorbiditäten ähnliche Therapieeffekte aufweisen wie Patienten mit einer PAH ohne relevante linkskardiale Komorbiditäten [49]. Eine Fehlklassifikation von Patienten mit PAH als Patienten mit PH infolge von Linksherzerkrankungen könnte dazu führen, dass diesen Patienten sinnvolle Therapieoptionen vorenthalten werden. Die korrekte Klassifizierung ist somit überaus bedeutsam.

Zusätzliche Informationen zur verbesserten Abschätzung des pulmonalarteriellen Verschlussdruckes können sowohl ein Volumenbelastungstest, eine körperliche Belastung oder auch die direkte Messung des linksventrikulären enddiastolischen Druckes liefern [50] [51] [52] [53].

Definition IpcPH/CpcPH

Eine postkapilläre PH mit einem pulmonalvaskulären Widerstand unter 3 Wood-Einheiten wird als isolierte postkapilläre PH bezeichnet und reflektiert eine rein passive Druckfortleitung aus den linksseitigen Herzhöhlen in die Lungengefäße [3] ([Tab. 2 a] und 2 b).

Infolge einer pulmonalen Druckerhöhung als Konsequenz einer Linksherzinsuffizienz kann es zu einem pulmonalarteriellen Remodeling kommen [54]. Kommt es auf diesem Wege bei einer initial postkapillären PH zu einer Erhöhung des pulmonalvaskulären Widerstandes auf mehr als 3 Wood-Einheiten spricht man von einer kombinierten (prä- und) postkapillären PH [3] ([Tab. 2 a] und 2 b).

Die Berechnung des pulmonalvaskulären Widerstandes ist aber erheblich von der Güte der Bestimmung des pulmonalarteriellen Verschlussdruckes abhängig. Eine Fehleinschätzung desselben führt über eine falsche Einschätzung des pulmonalarteriellen Widerstandes zur Fehl-Klassifikation der PH.

Kritischer Parameter – Wie soll der PAWP bestimmt werden?

Es wird empfohlen, den PAWP am Ende der Exspiration zu messen. Dies soll nicht durch ein Anhalten des Atmens geschehen, da es hierdurch selbst zu artifiziellen Druckänderungen kommen kann. Man kann die Atemlage jedoch anhand von Atemkurven, die auf Thoraximpedanzmessungen beruhen, abschätzen. I. d. R. entspricht die Messung in der Mitte der A-Welle endexspiratorisch dem PAWP. Diese fehlt bei Vorhofflimmern. Es wird daher eine Messung des PAWP 130 – 160 ms nach Beginn des QRS-Komplexes und in jedem Falle vor der v-Welle empfohlen. Wichtig ist eine Messung in Rückenlage mit ausgestreckten Beinen und eine korrekte Eichung der Nulllinie auf Höhe der Mitte des Thorax. Eine mindestens 3-fache Messung mit einer Variabilität unter 10 % wird ebenso empfohlen. Bei fragwürdigen Werten wird die Bestimmung der Sauerstoffsättigung in der mutmaßlichen Verschlussdruckposition mittels Blutgasanalyse empfohlen. Liegt diese unter 90 % und bestehen damit Zweifel an der Güte der Messung, kann eine Bestimmung des linksventrikulären enddiastolischen Druckes sinnvoll sein. Das Vorliegen überhöhter v-Wellen weist unabhängig vom mittleren PAWP immer auf eine postkapilläre PH hin [3] (siehe dazu Teil 1, Definition und Diagnostik der PH).

Diagnostische Strategie und Differenzialdiagnose von einer PH der Gruppe 2 und PAH mit Komorbiditäten

Aufgrund der Komplexität mit einerseits der Möglichkeit einer PAH mit Komorbiditäten und andererseits einer PH infolge Linksherzerkrankung und potenziellen Schwierigkeiten in der Bestimmung des PAWP empfiehlt die Weltkonferenz zur pulmonalen Hypertonie einen 3-stufigen Algorithmus zur Differenzialdiagnose [3]:

1. Klärung des klinischen Phänotyps

2. Bestimmung der Prätest-Wahrscheinlichkeit

3. Hämodynamische Testung inkl. Provokationstestung

1 Klinischer Phänotyp

Sowohl valvuläre Erkrankungen als auch eine systolische und diastolische Herzinsuffizienz können zur PH führen. Bei der diastolischen Herzinsuffizienz ist das Risiko einer möglichen Fehlklassifikation am größten.

2 Bestimmung der Vortest-Wahrscheinlichkeit

Anhand von Alter, klinischen Parametern wie Adipositas, arterielle Hypertonie, Fettstoffwechsel und Glukosestoffwechselstörungen, vorausgegangenen kardialen Interventionen, dem Vorliegen von Vorhofflimmern, Zeichen einer strukturellen Herzerkrankung, EKG-Zeichen eines Linksschenkelblockes, linksatrialer Größe, Abnormitäten des Gradienten zwischen transmitralem Blutfluss und Gewebedopplergeschwindigkeiten, einer spiroergometrisch erfassbaren Atemeffizienzstörung und MRT-Befunden kann eine niedrige, mittlere oder hohe Prätest-Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer postkapillären PH abgeschätzt werden ([Tab. 3]).

Tab. 3 Abschätzung der Vortest-Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Gruppe 2-PH [3].

Parameter	Hohe Vortest-Wahrscheinlichkeit	Intermediäre Vortest-Wahrscheinlichkeit	Niedrige Vortest-Wahrscheinlichkeit
Alter (Jahre)	> 70	60 – 70	< 60
Adipositas, arterielle Hypertonie, Fettstoffwechselstörung, latenter/manifester Diabetes	> 2 Faktoren	1 – 2 Faktoren	kein Faktor
Vorausgegangene kardiale Intervention[*]	ja	nein	nein
Vorhofflimmern	anhaltend	paroxysmal	nein
Strukturelle LH-Erkrankung	ja	nein	nein
EKG	LSB oder LV-Hypertrophie	milde LV-Hypertrophie	normal oder Zeichen der RH-Belastung
Echokardiografie	LA-Dilatation; MK-Insuffizienz > 2	keine LA-Dilatation; MK-Insuffizienz < 2	keine LA-Dilatation; E/e’ < 13
CPET	VE/VCO2 slope gering erhöht; EOV	VE/VCO2 slope erhöht; EOV	VE/VCO2 slope stark erhöht; keine EOV
Herz-MRT	LA strain oder LA/RA > 1		linkes Herz unauffällig

LH = Linksherz; LSB = Linksschenkelblock; LV = linksventrikulär; RH = Rechtsherz; LA = linkes Atrium; MK = Mitralklappe; CPET = kardiopulmonaler Belastungstest (Spiroergometrie); EOV = belastungsinduzierte oszillatorische Ventilation; RA = rechtes Atrium

^* Koronar- und/oder Klappen-OP und/oder nicht chirurgische Intervention, inklusive perkutaner Interventionen

3 Hämodynamische Testung

Beim Vorliegen einer hohen Prätest-Wahrscheinlichkeit für eine postkapilläre PH steht die Behandlung der linkskardialen Grunderkrankung im Vordergrund.

Bei intermediärer Prätest-Wahrscheinlichkeit sollten Risikofaktoren für PAH oder CTEPH und auch ein echokardiografisch rechtskardialer Phänotyp eher eine komplette hämodynamische Charakterisierung anstreben lassen.

Je nach gemessenem pulmonalarteriellem Verschlussdruck kommt der Prätest-Wahrscheinlichkeit weitere Bedeutung zu:

Bei einem PAWP von 13 – 15 mmHg und niedriger Prätest-Wahrscheinlichkeit erscheint eine PAH wahrscheinlich, während eine intermediäre oder hohe Prätest-Wahrscheinlichkeit für eine postkapilläre PH entweder einen Volumenbeslastungstest oder eine physikalische Belastung nach sich ziehen sollte, um eine postkapilläre PH zu demaskieren.

Bei einem PAWP von mehr als 15 mm Hg und intermediärer und hoher Prätest-Wahrscheinlichkeit für eine postkapilläre PH ist eine postkapilläre PH anzunehmen. Bei PAWP von über 15 mmHg und niedriger Prätest-Wahrscheinlichkeit sollte eher eine zusätzliche LVEDP-Messung erwogen werden, um eine PAH nicht zu übersehen.

Nach differenzierter Diagnostik steht für die PAH i. d. R. eine Kombinationstherapie mit Medikamenten aus 3 verschiedenen Gruppen zur Verfügung [1] [55]. Bei Diagnose einer PH infolge einer Linksherzerkrankung ist die Therapie der Wahl die Behandlung der linkskardialen Grunderkrankung [1].

Zur Evaluierung der Therapie einer kombiniert prä-postkapillären PH können Patienten bei passenden Ein- und Ausschlusskriterien ggf. in eine eigens dafür aufgelegte Studie (PASSION) eingeschlossen werden.

3 Differenzialdiagnose zwischen Gruppe 1 (PAH) und Gruppe 3 (PH bei chronischen Lungenerkrankungen)

Die meisten Daten zu chronischen Lungenerkrankungen und PH liegen für die COPD und für die idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) vor. Möglicherweise weil diese traditionell als Prototypen von Erkrankungen mit einer obstruktiven bzw. restriktiven Ventilationsstörung gelten und darüber hinaus in Lungentransplantationskohorten vertreten sind, zu denen invasiv hämodynamische Daten vorliegen [56] [57] [58] [59] [60]. Allerdings bestehen pathophysiologische Zusammenhänge, die durchaus auch auf andere Lungenerkrankungen übertragbar sind.

Zunächst erscheint es intuitiv, dass mit zunehmender Parenchymschädigung der Lunge auch der pulmonale Druck ansteigt. Dabei ist aber zu berücksichtigen, dass z. B. eine Pneumektomie nicht zwangsweise zu einer PH führt bzw. die Schwere der lungenfunktionellen Einschränkung nicht unbedingt mit der pulmonalen Hämodynamik korreliert, wohl aber solche Patienten mit fortgeschrittener PH Charakteristika einer PAH haben können [2] [56] [57] [61] [62].

Bemerkenswert ist dabei, dass bereits eine milde Druckerhöhung in der pulmonalen Strombahn (ab mPAP 19 mmHg) mit einer Prognoseverschlechterung sowohl bei Patienten mit einer COPD als auch bei Patienten mit einer idiopathischen pulmonalen Fibrose (IPF) einhergeht [63] [64]. Andererseits können auch bei Patienten mit PAH milde strukturelle Lungenveränderungen vorliegen, die mit einem schlechten Überleben vergesellschaftet sind [65] [66].

Unabhängig von der zugrunde liegenden Lungenerkrankung führt das Auftreten einer komplizierenden PH zu einer zusätzlichen funktionellen Einschränkung und ist mit erhöhter Mortalität assoziiert [56] [59] [67].

Der klinische Verdacht auf das Vorliegen einer die chronische Lungenerkrankung (CLD) komplizierenden PH kann geäußert werden, falls eine Belastungsdyspnoe vorliegt, die nicht mit der lungenfunktionellen Einschränkung korreliert, ein betonter 2. Herzton zu auskultieren ist und/oder Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz vorliegen. Technisch kann dies verbunden sein mit einer betonten Reduktion der Diffusionskapazität (DLCO; z. B. < 40 % d. N.), Rechtsherzbelastungszeichen im EKG und erhöhten natriuretischen Peptidspiegeln [2] [68] [69].

In diesem Fall sollte als nächster Schritt echokardiografisch die Wahrscheinlichkeit einer PH geklärt werden. Danach ist, bei erhärteter Verdachtsdiagnose für das Vorliegen einer PH und zu erwartender klinischer Konsequenz, die hämodynamische Diagnosesicherung mittels RHK indiziert ([Abb. 5]).

Im Folgenden wird auf die Differenzialdiagnostik der PH bei chronischen Lungenerkrankungen (CLD) mit besonderer Berücksichtigung der interstitiellen (ILD) und der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) und deren Abgrenzung zur pulmonalarteriellen Hypertonie (PAH) eingegangen ([Tab. 4], [Abb. 4] und [Abb. 5]).

Tab. 4 Differenzierung zwischen einer PAH und einer CLD PH[*].

Kriterien für eine PAH	Kriterium	Kriterien für eine CLD PH
Schweregrad der chronischen Lungenerkrankung
Normale oder milde Einschränkung: FEV1 > 60 % (COPD) FVC > 70 % (IPF) niedrige Diffusionskapazität in Relation zur ventilatorischen Einschränkung	Lungenfunktion	Moderate oder schwere Einschränkung: FEV1 < 60 % (COPD) FVC < 70 % (IPF) reduzierte Diffusionskapazität in Relation zur ventilatorischen Einschränkung
keine oder moderate Atemwegs- oder Parenchymveräanderungen	hochauflösende CT	charakteristische Atemwegs- oder Parenchymveränderungen
Hämodynamischer Schweregrad
moderate bis schwere PH	RHK Echokardiografie	milde bis moderate PH
Unterstützende Hinweise und Tests
vorhanden	weitere PAH-Risikofaktoren (z. B. HIV-Test, Kollagenosen, BMPR II-Mutationen usw.)	nicht vorhanden
Zeichen der zirkulatorischen Limitation	CPET (Spiroergometrie)	Zeichen der ventilatorischen Limitation
Überwiegend ventilatorisches Profil Überwiegend hämodynamisches Profil

RHK = Rechtsherzkatheter; CPET = kardiopulmonaler Belastungstest (Spiroergometrie); IPF = idiopathische pulmonale Fibrose; BMPR II=Bone morphogenetic protein receptor type II

^* WSPH 2018 [2]

Pulmonale Hypertonie bei (begleitender) parenchymatöser Lungenerkrankung (ILD)

Bei der zunehmend sensitiven Schnittbildgebung der Lunge und der Aufmerksamkeit gegenüber der interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) im Kollagenosekollektiv, nicht zuletzt durch eine kürzlich positive Therapiestudie bei Systemsklerosepatienten [70], kommt der Differenzierung zwischen 1) PAH und 2) PH auf dem Boden einer chronischen Lungenerkrankung insbesondere in diesem Kollektiv eine große Bedeutung zu. Dabei sind folgende Konstellationen denkbar: PH ohne ILD = PAH; PH mit ILD – entweder als PH in der Folge einer ILD oder tatsächlich als koinzidente PAH.

Diese Differenzierung hat einen direkten Einfluss auf die Therapieentscheidung, ob eine pulmonalvasoaktive Therapie eingesetzt werden sollte oder kann bzw. ob eine solche Therapie sogar negative Auswirkungen haben kann [2] [69].

Orientiert man sich an der systemischen Sklerose, ist Folgendes festzuhalten: Sowohl für die diffus kutane Sklerodermie als auch für die limitierte Form kommt die PH in ca. einem Drittel der Fälle ohne Fibrose vor – in diesem Fall fällt die Zuordnung der PH zur Gruppe der PAH leicht. In zwei Dritteln der Fälle jedoch liegt gleichzeitig zur PH auch eine (unterschiedlich ausgeprägte) ILD vor. In dieser Situation ist eine PAH zwar möglich, mit zunehmendem Anteil der ILD steigt aber auch die Möglichkeit einer PH infolge der ILD ([Abb. 2]), wenngleich es Argumente für eine Koexistenz von Vaskulopathie und Fibrose gibt [30]. Unterstützt wird dies z. B. durch Beobachtungen im Kollektiv der Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF) – also vermutlich ohne immunologisch vermittelter Vaskulopathie. In einer Studie an 488 IPF-Patienten mit moderat eingeschränkter Lungenfunktion fand sich z. B. in 14 % dieser Patienten eine PH [71]. Wobei bei der Interpretation der lungenfunktionellen Daten darauf zu achten ist, dass auch i. R. einer Kollagenose mit einer ILD im Sinne eines kombinierten Auftretens von Fibrose und Emphysem (combined pulmonary fibrosis and emphysema – CPFE) zu rechnen ist. Studien zur Häufigkeit von CPFE bei Kollagenose fehlen, möglicherweise weil bisher der Emphysemaspekt außerhalb des Fokus lag. Möglicherweise ist die Entität, die zur Entwicklung einer PH führt, unterschätzt [72].

Auch eine pulmonalvaskuläre Widerstandserhöhung infolge einer Obliteration durch eine Kapillaritis, als ein die Fibrose begleitender Prozess, mag hier eine Rolle spielen. Eine Grauzone wird hier immer bleiben.

Da die Übergänge zwischen den einzelnen Entitäten (PAH vs. CLD PH) fließend sind, kann als Gedankenmodell die Aufteilung in einen (überwiegend) parenchymatösen und einen (überwiegend) pulmonalvaskulären Phänotyp dienen, die jeweils zu einer PH bei Kollagenosen führen können ([Abb. 2]). Dabei kann die Perspektive auf eine solche Gemengelage, welcher Phänotyp patientenindividuell führt, unterschiedlich sein. Deshalb ist es erforderlich, möglichst objektive Kriterien anzuwenden, die bei der Entscheidungsfindung helfen [2] ([Abb. 5]).

Die aktuelle Sichtweise auf die Differenzierung PAH vs. CLD PH nähert sich dem Problem einerseits über die funktionelle Einschränkung durch das ventilatorische Defizit bzw. den hämodynamischen Schweregrad und andererseits über den bildmorphologischen Eindruck in der CT-Diagnostik [2]. Dieser Ansatz kann natürlich gut auf die Kollagenosen-assoziierte PAH und ILD angewandt werden.

Betrachtet man den (lungen-)funktionellen Ansatz zur Unterscheidung, so scheint aufgrund der Daten, die hauptsächlich aus den großen Zulassungsstudien für pulmonal vasoaktive Substanzen bei PAH stammen, ein Cut off für die forcierte Vitalkapazität (FVC) von 60 – 70 % des Solls gerechtfertigt [73] [74]. Mit zunehmend lungenfunktioneller Einschränkung (und morphologischen Veränderungen) wird dann eine PH mit bzw. bei Lungenerkrankung wahrscheinlicher [2] ([Abb. 5]). Insbesondere weil die Funktionsdaten in Ruhe nicht vollständig auf die Belastungssituation schließen lassen, kann es mittels Spiroergometrie zudem möglich sein, Zeichen einer ventilatorischen bzw. zirkulatorischen Limitation unter Belastung zu unterscheiden [2].

Auch das serologische Antikörpermuster könnte bei der Zuordnung der PH helfen. So ist die PAH bei systemischer Sklerose häufiger beim Vorkommen von Antikörpern gegen U3RNP zu beobachten, während Antikörper gegen Topoisomerase 1 eher mit der ILD assoziiert sind [33]. Überdies besteht eine Korrelation zwischen einer vermehrten Genexpression für S100 calcium bindig protein P bei Patienten mit systemischer Sklerose und PH im Vergleich zu solchen Patienten ohne PH. Für die Genexpression von Thrombospondin 1 konnte zudem ein Unterschied zwischen Patienten mit PH und denen mit Fibrose gezeigt werden [75].

Auch beim systemischen Lupus erythematodes ist das Auftreten einer PAH signifikant mit Antikörpern, diesmal gegen Ribonukleoprotein assoziiert [76].

COPD und pulmonale Hypertonie

Aufgrund der großen klinischen Relevanz und der bedeutenden Anzahl an COPD-Patienten wird auf diese Konstellation und Besonderheiten hier gesondert eingegangen.

Da die COPD in Deutschland ca. 6 % der Gesamtbevölkerung betrifft [77], ist davon auszugehen, dass auch ca. 6 % der PAH-Patienten eine COPD als Komorbidität haben.

Bei COPD-Patienten wird bei der Rechtsherzkatheteruntersuchung aufgrund eventuell stark schwankender, intrathorakaler Druckwerte – bedingt durch das Air-Trapping bei der Exspiration – eine digitale Mittelwertberechnung der aufgezeichneten Druckwerte über mehrere Atemzyklen empfohlen [78].

Die Genese der COPD-assoziierten PH scheint multifaktoriell zu sein. So werden Tabakrauch, endotheliale Dysfunktion, Inflammation, genetische Faktoren und strukturelle bzw. funktionelle Lungenabnormalitäten mit den Veränderungen der Lungengefäße bei COPD [78] und zudem genetische Varianten des Serotonin-Transporter-Gens mit der PH-Entstehung bei COPD in Zusammenhang gebracht [79].

Die endotheliale Dysfunktion systemischer Gefäße ist ein weiterer Faktor und kann bei COPD-Patienten zu einer systemischen Hypertonie und zu einer linksventrikulären diastolischen Dysfunktion als einer alternativen Ursache einer PH (siehe PH bei Linksherzerkrankung; PH Gruppe 2) führen. Dabei liegt bei bis zu 30 % der COPD-Patienten eine systolische und/oder diastolische Herzinsuffizienz vor, die zu einer Erhöhung des PAWP und PAP führen können [80] [81] [82] [83] [84].

Die Prävalenz der PH bei der COPD ist infolgedessen nicht nur abhängig vom Grad der Atemwegsobstruktion (Global Initiative for Obstructive Lung Disease [GOLD] Stadium 2: ca. 6 %, GOLD Stadium 3 und 4: ca. 24 %) [85] [86]. Ca. 50 % aller COPD-Patienten, die für eine Lungentransplantation oder für eine chirurgische Lungenvolumenreduktion evaluiert werden, haben eine i. d. R. milde bis moderate PH [61] [85] [87] [88].

Auch in dieser COPD-Gruppe scheinen solche Patienten mit einer eher milden bis moderaten Atemwegsobstruktion aber einer deutlichen PH eine getrennt zu beurteilende Patientengruppe darzustellen [57] [61] [89].

Diese COPD-Patienten sind dadurch charakterisiert, dass sie neben ihrer eher weniger stark ausgeprägten Atemwegsobstruktion eine deutlich erniedrigte Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) aufweisen und konsekutiv eine schwere Hypoxämie vorliegt, diese Patienten eher hyperventilieren und über eine schwere Belastungsdyspnoe klagen [57]. Des Weiteren ist die Belastbarkeit dieser Patienten vorwiegend zirkulatorisch limitiert, wohingegen die Belastbarkeit der COPD-Patienten mit weniger stark ausgeprägter PH typischerweise kombiniert zirkulatorisch und ventilatorisch limitiert ist [90].

Diese Patienten entwickeln im Gegensatz zu den COPD-Patienten mit einer mild bis moderaten PH häufiger ein Rechtsherzversagen und haben eine schlechtere Prognose [57] [89] [90].

Die pulmonalvaskuläre Druckerhöhung dieser Patienten ist morphologisch durch eine Rarefizierung der pulmonalen Strombahn von zentral nach peripher gekennzeichnet, sodass der Begriff eines „pulmonalvaskulären Phänotyps“ [78] ([Tab. 5]) auch hier etabliert wurde. Ehemals wurde für diese Konstellation auch der Begriff „out-off-proportion PH“ verwendet [78] [90] [91].

Tab. 5 Vorschlag zur Definition eines pulmonalvaskulären Phänotyps bei COPD [79].

Schwere pulmonale Hypertonie in Kombination mit
moderate Atemwegsobstruktion
keine oder nur sehr milde Hyperkapnie
sehr niedriges DLCO (< 45 % vorhergesagt)
zirkulatorische Belastungslimitation

4 Differenzialdiagnose zwischen Gruppe 1 (Kollagenose-PAH) und Gruppe 4 (chronisch thromboembolische PH)

Das Vorliegen nicht rekanalisierter Lungenembolien diagnostisch auszuschließen ist essenziell, da das therapeutische Vorgehen für diese Gruppe der Patienten mit PH sich grundlegend von den anderen Formen der PH unterscheidet. Die Differenzierung ist insbesondere bei partiell immobilisierten Patienten und beim Nachweis von assoziierten Thrombophilien (z. B. i. R. eines Antiphospholipid-Antikörper-Syndroms) zu bedenken.

Insbesondere der systemische Lupus erythematodes ist mit dem Vorkommen von Antiphospholipid-Antikörpern oder gar einem Antiphospholipid-Syndrom verbunden. In einer Studie an 178 SLE-Patienten konnten bei 42,7 % der Patienten wenigstens einer der klassischen Antiphospholipid-Antikörper nachgewiesen werden [92]. Insofern ist eine Risikokonstellation für die Entstehung einer CTEPH vorstellbar. In einer Kohorte von 203 Patienten mit SLE fand sich jedoch lediglich ein CTEPH-Patient [93]. Insgesamt gibt es zur Prävalenz von Lungenembolien und CTEPH bei Patienten mit Kollagenose kaum belastbare Zahlen.

5 Differenzialdiagnose zwischen Gruppe 1 (Kollagenose-PAH) und Gruppe 5 (z. B. PH bei terminaler Niereninsuffizienz und Hämodialysepflicht)

In der Folge einer renalen Manifestation einer Kollagenose kann eine Niereninsuffizienz bis bin zu ihrer terminalen Form mit Dialysepflicht auftreten. Diese wiederum ist selbst ein Risikofaktor für das Auftreten einer PH, sodass auch in diesem Kollektiv (subsumiert in der Gruppe 5 der klinischen Klassifikation der PH) eine signifikante Anzahl von Patienten mit Kollagenose und PH erwartet werden kann.

Zusammenfassung der differenzialdiagnostischen Überlegungen

Aus den hier aufgezeigten Korrelationen und Häufungen auch, aber nicht nur, im Kollektiv der Kollagenosepatienten geht hervor, wie schwierig die differenzialdiagnostische Abgrenzung einer PH sein kann. Letztlich müssen die Einzelbefunde immer in ein Gesamtgefüge eingebettet werden, zur Charakterisierung eines Phänotyps führen und dürfen den vollständigen diagnostischen Zugang (bis zum RHK) nicht verwehren. Oftmals ist der Schweregrad der invasiv gemessenen hämodynamischen Parameter (z. B. bei der Definition einer schweren PH bei CLD) sowie deren differenzierte und detaillierte Messung (z. B. bei der Verschlussdruckmessung bei PH und einer Linksherzerkrankung) der entscheidende Marker, um das weitere Vorgehen festzulegen und die Diagnose einer relevanten und limitierenden pulmonalvaskulären Erkrankung mit PH zu ermöglichen. Trotz aller Anstrengungen ist es in manchen Fällen i. R. der Erstdiagnose nicht möglich, eine Differenzierung zwischen den einzelnen Ätiologien der PH zu erlangen. In solchen Fällen ist es essenziell, die weitere klinische Entwicklung und die unterschiedlichen Parameter im Verlauf zu reevaluieren.

Interessenkonflikt

Hanno Leuchte erhielt innerhalb der letzten 5 Jahre Honorar für Vorträge und Beratungen sowie Sponsoring von Vortragsveranstaltungen von Actelion, AstraZeneca, Bayer Healthcare, Boehringer Ingelheim, GSK, MSD, Novartis und OMT.
Michael Halank erhielt Honorar für Fortbildungsveranstaltungen und für Beratungen, Kostenübernahme für Kongressreisen/Unterkunft und für Tagungsspesen von Acceleron, Actelion, AstraZeneca, Bayer, BERLIN CHEMIE, GSK, MSD, Novartis und OMT.
Matthias Held erhielt Honorare für Vorträge, Beratung und Reisekostenunterstützung zu Veranstaltungen von Actelion, Bayer Healthcare, Berlin Chemie, Boehringer Ingelheim, GSK, MSD, Novartis, Pfizer, United Therapeutics.
Ralf Ewert hat bezahlte wissenschaftliche Vorträge für Actelion, Janssen-Cilag, GSK, Bayer Vital, OMT, United Therapeutics, AstraZeneca, Pfizer gehalten. Es wurden Honorare für die Mitarbeit im Advisory Board der genannten Firmen gezahlt. Finanzielle Projektförderung erfolgte durch Actelion, OMT und Boehringer Ingelheim.
Hans Klose erhielt Honorare für Vorträge und/oder Beratungstätigkeit von Actelion, Janssen-Cilag, MSD und OMT GmbH, GSK, Novartis, Astra Zeneca, Chiesi, Berlin Chemie.
Tobias Lange erhielt Honorare für Vorträge und/oder Beratungstätigkeit von Acceleron Pharma, Actelion, BMS, Janssen-Cilag, MSD und OMT GmbH.
Joachim Meyer: relevante Interessenkonflikte der vergangenen drei Jahre: Fa. Actelion Pharmaceutic als Referentenhonorar, 2019.
Dirk Skowasch erhielt Honorare für Vorträge und Beratungstätigkeit von Actelion/Janssen-Cilag.
Heinrike Wilkens erhielt Honorare für Vorträge und/oder Beratertätigkeit von Actelion, Janssen-Cilag, Bayer, Biotest, Boehringer-Ingelheim, GSK, MSD, Pfizer und Roche.
Hans-Jürgen Seyfarth erhielt in den letzten 3 Jahren Vortragshonorare von Janssen/Actelion und GSK sowie Beraterhonorare von Janssen/Actelion.

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Publication History

Received: 17 June 2020

Accepted: 21 June 2021

Article published online:
12 February 2021