Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis mit pulmonaler und kardialer Beteiligung

Zusammenfassung

Ein 62-jähriger Patient mit Asthma bronchiale und chronischer Rhinosinusitis unterzog sich einer Leistenhernien-OP. Nach der Operation kam es plötzlich zu einem reanimationspflichtigen Kreislaufstillstand. Koronarangiografisch zeigte sich eine 99 %ige proximale RCA-Stenose bei ansonsten unauffälligen und glattwandigen Koronarien. Im Verlauf kam es wiederholt zu ähnlichen Ereignissen, jetzt jedoch ohne Korrelat in der Koronarangiografie. Echokardiografisch zeigte sich initial eine LVEF von 45 %. Es bestanden bipulmonale Infiltrate im Röntgen-Thorax und eine schwere periphere Eosinophilie (37 %). Die serologische Diagnostik inkl. ANA, ENA und c-/p-ANCA blieb ohne Nachweis von Antikörpern. Eine Knochenmarkspunktion zeigte keine Hinweise auf eine myeloproliferative Erkrankung. Der Patient klagte über zunehmende Schwäche, Gewichtsverlust und Belastungsdyspnoe. Ein Methylprednisolon-Puls (250 mg/Tag über 3 Tage) zeigte keinen wesentlichen Effekt, sodass der Patient schließlich bei zunehmender klinischer Verschlechterung in unsere Universitätsklinik verlegt wurde. Bei Übernahme sahen wir einen abgeschlagenen Patienten mit progredienter Muskelatrophie und Belastungsdyspnoe. Klinisch zeigte sich eine rechtsseitige Peroneusparese. In der BAL zeigte sich eine schwere eosinophile Alveolitis (37 %). Laborchemisch zeigten sich Herzenzyme und NT-proBNP stark erhöht (Troponin-T > 700 ng/l, NT-proBNP > 10,000 ng/l). In der Echokardiografie fand sich eine dramatische Verschlechterung der Pumpfunktion (LVEF 16 %). Eine interdisziplinäre Falldiskussion zwischen Kardiologen und Pneumologen war schließlich der Schlüssel zur Diagnose einer ANCA-negativen eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) mit pulmonaler und kardialer Beteiligung. Nach Einleitung einer immunsuppressiven Therapie mit erneutem Methylprednisolon-Puls (1000 mg/Tag über 3 Tage) und anschließender Cyclophosphamid-Therapie (6 Pulse im 4-wöchigen Intervall) gestaltete sich der Verlauf erfreulich mit klinischer Beschwerdefreiheit, vollständiger Regredienz der pulmonalen Infiltrationen und deutlicher Erholung der kardialen Pumpfunktion (LVEF 47 %).

Fazit ANCA-Positivität ist zur Diagnosestellung einer EGPA nicht erforderlich. Diese weisen nur 30 – 70 % der EGPA-Patienten auf, v. a. bei neurologischer und/oder renaler, seltener bei pulmonaler und/oder kardialer Beteiligung, was einen Fallstrick bei der Diagnosestellung darstellen kann. Die Induktionstherapie mit Cyclophosphamid stellt bei steroidrefraktärem Verlauf mit vital bedrohlicher Organbeteiligung die Therapie der Wahl dar.

Abstract

A 62-year-old patient with bronchial asthma and chronic rhinosinusitis underwent inguinal hernia surgery. After the operation, sudden circulatory arrest occurred, requiring cardiopulmonary resuscitation. Coronary angiography revealed a 99 % proximal stenosis of right coronary artery (RCA) with unsuspicious and smooth coronary vessel walls. In the further course, several similar events occurred, but without pathological findings in the coronary angiography. Initially, echocardiography showed slightly reduced left ventricular ejection fraction of 45 %. Chest radiography revealed bilateral pulmonary infiltrates, and white blood cell count showed severe eosinophilia (37 %). Serological antibody testing including ANA, ENA and c-/p-ANCA was negative. Myeloproliferative pathologies were excluded by bone marrow puncture. The patient suffered from emerging dyspnea, weakness, and ongoing weight loss. A methylprednisolone pulse of 250 mg/d for 3 days remained without significant effect, so that the patient was eventually referred to our university hospital due to ongoing clinical deterioration. On admission, the patient suffered from weakness, progressive muscular atrophy, and dyspnea on exertion. Physical examination revealed a right-sided peroneal paralysis. Bronchial lavage detected severe eosinophil alveolitis (37 %), and laboratory findings showed elevated cardiac enzymes and NT-proBNP (Troponin-T > 700 ng/l, NT-proBNP > 10.000 ng/l). Echocardiography revealed a dramatic deterioration of cardiac function (LVEF 16 %). Interdisciplinary discussion between pulmonologists and cardiologists lead to the diagnosis of ANCA-negative eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA) with pulmonary and cardiac involvement. Initiation of immunosuppressive therapy with methylprednisolone 1000 mg/d for 3 days followed by cyclophosphamide therapy (6 pulses, administered every 4 weeks) led to substantial symptomatic improvement, complete regression of pulmonary infiltrates and marked recovery of cardiac function (LVEF 47 %).

Conclusion Serological detection of elevated ANCAs is not necessary for diagnosis of EGPA. Only 30 – 70 % of patients are positive for these, particularly if neurological and/or renal rather than cardiac and/or pulmonary involvement is present. This may be a pitfall in establishing the correct diagnosis. Induction therapy with cyclophosphamide is the preferred treatment for steroid-refractory EGPA with life-threatening organ involvement.

Einleitung

Die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA, ehemals Churg-Strauss-Syndrom) ist eine nekrotisierende systemische Vaskulitis der kleinen bis mittelgroßen Gefäße [1]. Anti-neutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA) sind in 30 – 70 % der Fälle nachweisbar [2] [3]. In 15 – 60 % der Fälle lässt sich eine kardiale Manifestation nachweisen, die oft schwer von anderen kardialen Krankheitsbildern abzugrenzen ist [4] [5]. Wir stellen den Fall eines Patienten mit initial führender kardialer Symptomatik vor, der nach kompliziertem Verlauf, später Diagnosestellung und Einleitung einer beherzten immunsuppressiven Therapie schließlich ein exzellentes Therapieansprechen mit nahezu vollständiger Rekonstitution zeigte.

Anamnese

Ein 62-jähriger Patient wurde aus einem auswärtigen Krankenhaus in unsere Universitätsklinik verlegt. Dort war er ca. 4 Monate zuvor zur elektiven Durchführung einer Leistenhernien-OP nach Lichtenstein aufgenommen worden. An Vorerkrankungen bestanden ein Asthma bronchiale und eine chronische Rhinosinusitis, wegen der zuvor bereits eine Operation im Bereich der Nasennebenhöhlen stattgefunden hatte. Kardiovaskuläre Risikofaktoren bestanden nicht. Der Patient hatte nie geraucht und war ein seit Kurzem berenteter Architekt. Die OP verlief zunächst wie geplant, jedoch kam es im Aufwachraum unerwartet zu einem reanimationspflichtigen Herzkreislaufstillstand. Nach 60-minütiger kardiopulmonaler Reanimation gelang die Wiederherstellung einer eigenständigen Hämodynamik. Eine unmittelbar im Anschluss durchgeführte Koronarangiografie zeigte eine 99 %ige proximale RCA-Stenose bei ansonsten unauffälligen und glattwandigen Koronarien. Nach Implantation zweier DE-Stents (Orsiro 3,5/22 in die proximale RCA, Xience Pro 3,5/8 direkt am Ostium) wurde der Patient zur Überwachung auf die Intensivstation verlegt. Dort wurde eine Therapie mit Ticagrelor (90 mg 2 × tgl.), ASS (100 mg 1 × tgl.) und Atorvastatin (20 mg 1 × tgl.) begonnen. Im weiteren Verlauf ereigneten sich wiederholt plötzliche Kreislaufstillstände, die jeweils eine kurzzeitige kardiopulmonale Reanimation (zwischen 1 und 10 Minuten) erforderten. Koronarangiografisch zeigten sich nun keine Stenosen oder Okklusionen, sodass die Verdachtsdiagnose einer paroxysmalen vasospastischen Angina gestellt und eine zusätzliche Therapie mit Diltiazem (120 mg 3 × tgl.) begonnen wurde. Echokardiografisch zeigte sich zu diesem Zeitpunkt eine leichtgradig eingeschränkte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von 45 %. Im Verlauf entwickelte der Patient Dyspnoe, und im thorakalen Röntgenbild zeigten sich ausgedehnte bipulmonale Infiltrate. Zudem zeigte sich eine schwere periphere Eosinophilie (37 %) im Differenzialblutbild. Ein serologischer Nachweis antinukleärer Antikörper (ANA), von Antikörpern gegen extrahierbare nukleäre Antigene (ENA) oder von antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörpern (c-/p-ANCA) gelang nicht. Eine Knochenmarkspunktion zeigte keine Hinweise auf eine myeloproliferative Erkrankung. Bei zunehmender allgemeiner Schwäche und Dyspnoe, progredienter Muskelatrophie, einem Gewichtsverlust von 13 kg innerhalb von 3 Monaten und weiterhin unklarer Diagnose wurde der Patient schließlich zu uns verlegt.

Erst-/Aufnahmebefund

Bei Aufnahme sahen wir einen 62-jährigen Patienten in deutlich reduziertem Allgemein- und kachektischem Ernährungszustand. Die Auskultation von Lunge und Herz zeigte, abgesehen von einem leichten, über allen Lungenfeldern vorhandenen Giemen, keine pathologischen Befunde. Abdominal zeigte sich ein unauffälliger Untersuchungsbefund. Über Wirbelsäule und Nierenlagern war kein Klopfschmerz provozierbar. Die Inspektion von Haut und Schleimhäuten war unauffällig. In der neurologischen Untersuchung fiel eine deutliche Kraftminderung des rechten Fußhebers auf (Kraftgrad 3 – 4 von 5 nach BMRC).

Befunde diagnostischer Untersuchungen

Bei Übernahme zeigten sich unauffällige Befunde der laborchemischen Nierenfunktionsparameter und Transaminasen sowie für ANA (neg.), ENA (neg.), c-/p-ANCA (neg.; anti-MPO < 0,2 IU/ml; anti-PR3 n.b.) und die Komplementfaktoren. Im Differenzialblutbild zeigte sich eine schwere Eosinophilie in Höhe von 37 %. Es erfolgte eine thorakale Röntgenaufnahme, in der sich ausgedehnte bipulmonale, wolkige Infiltrate in den Mittel- und Unterlappen darstellten ([Abb. 1]). Zur weiteren Aufarbeitung erfolgte eine Bronchoskopie, in der sich das endoskopische Bild einer chronischen Bronchitis zeigte. Die Differenzialzytologie der bronchoalveolären Lavage (BAL) zeigte eine schwere Eosinophilie (37 %,  [Abb. 2]). Ein EKG zeigte einen Normalbefund ohne Hinweise auf akute oder abgelaufene Ischämien. Echokardiografisch zeigten sich zunächst eine mittelschwer eingeschränkte systolische Funktion des linken Ventrikels (LVEF 37 %, [Abb. 3], Ausschnitte 1 – 2) und damit eine Abnahme um 8 % im Vergleich zur Voruntersuchung. Die daraufhin bestimmten Herzenzyme zeigten sich stark erhöht (Troponin-T 740 ng/l) und das NT-proBNP war mit 10,883 ng/l ebenfalls stark erhöht. Eine erneute Koronarangiografie zeigte kein pathologisches Korrelat. Im Verlauf der nächsten Tage zeigten sich anhaltend hohe Herzenzyme und ein weiteres Ansteigen des NT-proBNP bis auf 16,779 ng/l. Eine erneute transthorakale Echokardiografie zeigte nun eine weitere gravierende Verschlechterung der linksventrikulären Pumpfunktion (LVEF 16 %, [Abb. 3], Ausschnitte 3 – 4).

Abb. 1 Thorakale Röntgenaufnahme im p. a. Strahlengang zum Zeitpunkt der Übernahme. Es zeigen sich ausgedehnte bipulmonale Infiltrate mit Prädominanz in den Mittel- und Unterfeldern.

Abb. 2 Mikroskopisches Bild der broncho-alveolären Lavage aus der Lingula im Rahmen der Bronchoskopie nach Übernahme in unsere Klinik, Färbung nach May-Grünwald-Giemsa (MGG), 80 × Vergrößerung. Es zeigt sich eine schwere Eosinophilie mit einer Eosinophilen-Fraktion in Höhe von 37 % in der Differenzialzytologie (Norm: 0 %).

Abb. 3 Echokardiografische Darstellung der LVEF im Verlauf. Nach zwischenzeitlicher Befundverschlechterung zeigte sich im Verlauf eine deutliche Erholung der kardialen Pumpfunktion. a, b Aufnahmebefund, LVEF 37 %; c, d Befund 5 Tage nach Aufnahme, LVEF 16 %; e, f Befund nach erfolgter zweiter Cyclophosphamid-Gabe, LVEF 47 %.

Therapie und Verlauf

Retrospektiv bestanden für uns einige Unklarheiten bzgl. des bisherigen klinischen Verlaufes. Das Vorliegen eines beinahe vollständigen RCA-Verschlusses bei ansonsten glattwandigen Koronarien und niedrigem kardiovaskulärem Risikoprofil ist ungewöhnlich. Auch das nahezu simultane Auftreten pulmonaler und kardialer Symptome bei einem zuvor weitestgehend gesunden Patienten mit weitestgehend gesunder Lebensführung war hinweisend auf eine gemeinsame Kausalität. Darüber hinaus war der Nachweis anhaltend erhöhter Herzenzyme in Abwesenheit von pektanginösen Beschwerden und bei wiederholt unauffälligem koronarangiografischem Befund durch die bisherigen Verdachtsdiagnosen nicht erklärbar, ebenso wenig wie die rasch fortschreitende und massive Herzinsuffizienz des Patienten. Nach interdisziplinärer Falldiskussion stellten wir schließlich in Zusammenschau von bipulmonalen Infiltraten, Peroneusparese und schwerster peripherer Eosinophilie, BAL-Befund mit schwerer Eosinophilie sowie vorbekanntem Asthma bronchiale und chronischer Rhinosinusitis die Diagnose einer EGPA mit kardialer Beteiligung in Übereinstimmung mit den klassischen ACR-Diagnosekriterien ( [Tab.1]) [6]. Wir initiierten eine immunsuppressive Induktionstherapie mit Methylprednisolon (1000 mg/d i. v. über 3 Tage), gefolgt von 6 Zyklen Cyclophosphamid (gewichtsadaptiert i. v., CYC) im 4-wöchigen Intervall. Des Weiteren ergänzten wir die vorbestehende Herzinsuffizienztherapie um Ivabradin (5 mg Tbl. 2 × tgl.), Candesartan (8 mg Tbl. 1 × tgl.) und Spironolacton (25 mg Tbl. 1 × tgl.) und beendeten die Diltiazem-Therapie. Darüber hinaus versorgten wir den Patienten sekundärprophylaktisch mit einer tragbaren Kardioverter-Defibrillator-Weste (LifeVest^®). Zum Zeitpunkt der zweiten CYC-Gabe führten wir ergänzend ein Kardio-MRT durch, in dem sich ein zirkuläres, subendokardiales „Late gadolinium enhancement“ darstellte ([Abb. 4], Ausschnitte 1 – 2, Pfeilmarkierungen), das vereinbar mit einer myokardialen Beteiligung der EGPA ist. Nach Abwägung von Nutzen und Risiko und bei nun belastbarer klinischer Hypothese verzichteten unsere kardiologischen Kollegen auf die Durchführung einer Myokardbiopsie. Nach initialer intensivmedizinischer Überwachung zeigte sich im Verlauf eine vollständige Regredienz der pulmonalen Infiltrationen und eine deutliche Erholung der kardialen Pumpfunktion (LVEF 47 %, [Abb. 3], Ausschnitte 5 – 6, NT-proBNP 1,449 ng/l). Nach Abschluss der CYC-Therapie zeigte sich die körperliche Belastbarkeit des Patienten deutlich gebessert. Die Eosinophilen-Zahl im Differenzialblutbild lag im Normbereich, und es bestand keine Dyspnoe mehr.

Tab. 1 Traditionelle ACR-Diagnosekriterien der EGPA von 1990, modifiziert nach [6].

Diagnosekriterium	Pathologischer Bereich
Asthma bronchiale	pos. Anamnese
Chronische (Rhino-)Sinusitis	pos. Anamnese
Periphere Eosinophilie	> 10 %
Bipulmonale Infiltrate	positiv
Mono-/Polyneuropathie	positiv
Histopathologischer Nachweis einer eosinophilen Gewebsinfiltration	positiv

Diagnosestellung bei ≥ 4/6 erfüllten Kriterien.

Abb. 4 Befund einer Kardio-MRT zum Zeitpunkt der 2. Cyclophosphamid-Gabe. Die Pfeile markieren ein dezentes zirkuläres, subendokardiales „Late gadolinium enhancement“, vereinbar mit einer eosinophilen Myokarditis im Rahmen der Grunderkrankung.

Diskussion

Die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA, ehemals Churg-Strauss-Syndrom) ist eine nekrotisierende systemische Vaskulitis der kleinen bis mittelgroßen Gefäße [1]. Aufgrund der in 30 – 70 % der Fälle nachweisbaren anti-neutrophilen zytoplasmatischen Antikörper (ANCA) [2] [3] wird die Erkrankung zusammen mit der Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, vormals M. Wegener) und der mikroskopischen Polyangiitis in die Gruppe der ANCA-assoziierten Vaskulitiden eingeteilt [7]. Die ACR-Diagnosekriterien von 1990 beinhalten ein vorbestehendes Asthma bronchiale, eine chronische Rhinosinusitis, eine periphere Eosinophilie > 10 %, den radiologischen Nachweis bipulmonaler Infiltrate, eine Mono- bzw. Polyneuropathie und den histologischen Nachweis einer eosinophilen Gewebsinfiltration. 4 dieser 6 Kriterien müssen zur Diagnosestellung einer EGPA erfüllt sein ([Tab. 1]) [6]. Eine kardiale Manifestation der Erkrankung ist vergleichsweise häufig. Neben einer (Peri-)Myokarditis oder Herzinsuffizienz sind Myokardinfarkte und Perikardergüsse/-tamponaden möglich [8]. Die Häufigkeit einer kardialen Manifestation wird auf 15 – 60 % geschätzt [4] [5]. Zur Diagnosestellung einer EGPA mit kardialer Beteiligung ist eine invasive kathetergesteuerte Myokardbiopsie nicht zwingend erforderlich. In der Literatur wird eine zuverlässige Diagnosestellung via Kardio-MRT beschrieben [4]. In dieser Kasuistik stellen wir einen Patienten mit einem ungewöhnlichen klinischen Verlauf vor. Das langjährig vorbestehende Asthma bronchiale war gut kontrolliert. Ein Jahr zuvor hatte sich der Patient bei anhaltenden Rhinosinusitis-Beschwerden einer Pansinus-OP unterzogen. Kardiale Symptome wie Angina pectoris, Palpitationen, Schwindel oder Synkopen waren niemals zuvor aufgetreten und die körperliche Belastbarkeit im Vorfeld der elektiven Leistenhernien-OP nicht eingeschränkt. Ein plötzlicher Herz-Kreislauf-Stillstand als Erstmanifestation der Erkrankung ist daher durchaus bemerkenswert. Der Therapieerfolg durch die immunsuppressive Therapie darf aber als diagnosis ex juvantibus betrachtet werden. Darüber hinaus passt der Befund der nach 4-wöchiger Therapie durchgeführten Kardio-MRT mit noch vorhandenem subendokardialem „Late gadolinium enhancement“ gut zum Befund einer eosinophilen Myokarditis im Rahmen der Grunderkrankung [4]. Zur Behandlung der EGPA sind verschiedene pharmakologische Therapieansätze verfügbar. Methylprednisolon ist ein Standardmedikament zur Induktionstherapie diverser Autoimmunerkrankungen. Insbesondere der schnelle Wirkungseintritt begünstigt das Erreichen einer zügigen Remissionsinduktion [9]. Cyclophosphamid (CYC) ist bei eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) mit schwerer Organbeteiligung die Therapie der Wahl [10]. CYC ist ein Prodrug und wird in vivo u. a. zu Phosphoramidmustard metabolisiert. Als alkylierendes Zytostatikum führt dieses zu einer kovalenten Quervernetzung der DNA, was zu Einzel- und Doppelstrangbrüchen in sich schnell teilenden Zellen wie z. B. B- und T-Lymphozyten führt [11]. Im Falle einer kardialen Beteiligung ist allerdings umso mehr die potenziell kardiomyotoxische Wirkung der Substanz zu berücksichtigen. Wir diskutierten daher vorab verschiedene Therapieoptionen. Auch für den monoklonalen anti-CD20-Antikörper Rituximab wurde eine gute Wirksamkeit bei EGPA gezeigt. Darüber hinaus gibt es Hinweise für ein besseres Sicherheitsprofil der Substanz im Vergleich zu Cyclophosphamid [10]. Im Jahr 2017 beschrieben Wechsler et al. zudem auch eine gute Wirksamkeit des monoklonalen anti-IL5-Antikörpers Mepolizumab bei EGPA [12]. Ein weiterer Therapieansatz besteht in der Durchführung einer Plasmapherese zur Elimination zirkulierender Antikörper [13]. Im vorliegenden Fall entschieden wir uns für Cyclophosphamid als besonders potente und erprobte Substanz, für die insbesondere bei Patienten mit EGPA und schwerer Organbeteiligung die größte Erfahrung besteht. Sofern keine Kontraindikationen bestehen, wird im Anschluss an die Induktionstherapie eine remissionserhaltende Therapie mit Rituximab, Azathioprin oder Methotrexat empfohlen, bei Bedarf jeweils ergänzt durch niedrig-dosierte Glukokortikoide (≤ 7,5 mg/d Prednisolon) [14].

Interessenkonflikt

Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

• Literatur

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• 11 Hafler DA, Orav J, Gertz R. et al. Immunologic effects of cyclophosphamide/ACTH in patients with chronic progressive multiple sclerosis. J Neuroimmunol 1991; 32: 149-158
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Publication History

Article published online:
24 July 2020