COVID-19 bei Kindern und Jugendlichen

ZUSAMMENFASSUNG

Das neuartige Coronavirus SARS-CoV-2 ist der Auslöser von COVID-19, einer Erkrankung, die Millionen von Menschenleben weltweit bedroht. Ca. 10–20 % aller Erwachsenen mit COVID-19 entwickeln schwere oder lebensbedrohliche Verläufe, die von Akutem Atemnotsyndrom (ARDS), Koagulopathie und/oder Zytokinsturm gekennzeichnet sind. Kinder und Jugendliche haben ein geringeres Risiko, symptomatisch zu erkranken und/oder schwere Verläufe zu entwickeln, was vermuten lässt, dass es altersabhängige Wirtsmechanismen gibt, die schweren Verläufen entgegenwirken könnten. Obwohl kürzlich hochinflammatorische, teils lebensbedrohliche Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen beschrieben wurden und viel Beachtung fanden, bleiben sie insgesamt bisher relativ selten. Ob Kinder signifikant zur Transmission auf Populationsebene beitragen, ist unklar, muss aber zumindest weiter angenommen werden. Mehrere Hypothesen versuchen Unterschiede im Hinblick auf klinischen Verlauf und Erkrankungsrisiko zwischen den Altersgruppen und einzelnen Individuen zu erklären. Dieser Artikel fasst den aktuellen Wissensstand zur Immunpathogenese von COVID-19 mit Fokus auf das Kindes- und Jugendalter zusammen.

SUMMARY

SARS-CoV-2 is the pathogen causing COVID-19, a pandemic threatening millions of lives globally. Children and young people (CYP) usually do not develop severe disease. However, a minority of CYP contracting SARS-CoV-2 infections have been reported to develop severe hyper-inflammatory phenotypes. Host mechanisms centrally contribute to disease pathology and resulting clinical phenotypes. Several hypotheses try to explain age-related differences in disease presentation and severity, including prevalence of seasonal coronavirus infections in CYP and cross-relative antibodies, and co-clearance with other virus infections. Furthermore, high expression of transmembrane ACE2 may modulate inflammation in children while mediating infection of epithelial cells. Further protective mechanisms in CYP may include recent vaccinations and a diverse T cell repertoire. Thus, it remains an important, but unanswered question whether CYP significantly contribute to community transmission. Here, the authors review age-related host factors in COVID-19, and address the confusion around seropositivity and immunity.

Schlüsselwörter

COVID - SARS-CoV-2 - Kinder - Inflammation - Therapie - Pathologie

Keywords

COVID - SARS-CoV-2 - children - inflammation - treatment - pathology

Das neuartige Coronavirus SARS-CoV2 ist das Pathogen, welches für COVID-19 (Corona Virus Disease 2019) verantwortlich ist und (spätestens) zu Beginn des Jahres 2020 eine Pandemie auslöste, die aktuell das Leben von Millionen Menschen weltweit bedroht. Ungefähr 10–20 % aller Erwachsenen COVID-19 Patienten entwickeln einen schweren oder lebensbedrohenden Krankheitsverlauf, der durch ein akutes Atemnotsyndrom (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) und/oder klinische und laborchemische Zeichen eines Zytokinsturmes gekennzeichnet ist [1]. Kinder und Jugendliche entwickeln deutlich seltener als Erwachsene schwere Symptome, was die Frage aufwirft, ob altersspezifische Variablen einen protektiven Einfluss auf den Krankheitsausbruch und Verlauf haben könnten [2]. Tatsächlich treten schweres ARDS und/oder ein Zytokinsturm im Rahmen von COVID-19 zumeist bei älteren Patienten und Menschen mit Vorerkrankungen auf. Obwohl zuletzt in Europa und Nordamerika Verläufe mit Hyperinflammationssyndromen im Kindesalter berichtet wurden, haben Kinder insgesamt ein deutlich niedrigeres Risiko, schwere Symptome oder Komplikationen zu entwickeln und die Hospitalisations- und Todesraten sind insgesamt niedrig [2].

Die Assoziation von schweren Krankheitsverläufen mit hohem Lebensalter spiegelt die Situation der SARS-Epidemie in Nordamerika und Südostasien in den Jahren 2002–2003 wider. Weniger als 5 % der Betroffenen waren damals Kinder; weniger als 1 % der betroffenen Kinder benötigten atemunterstützende Therapien. Zudem zeigten Seroprävalenzstudien, dass subklinische SARS-Infektionen und/oder asymptomatische Übertragungen durch Kinder nicht stattgefunden hatten [3]. Im Gegensatz dazu scheinen Kinder und Jugendliche, SARS-CoV-2-Infektionen zu durchlaufen und auch bei fehlenden oder milden Symptomen die Erkrankung zu übertragen. Zu welchem Ausmaß dies geschieht ist aktuell umstritten und die Diskussion um das Thema ist von politischen Erwägungen z. B. rund um Schulöffnungen geprägt. Der Blick auf epidemiologische Daten von verschiedenen Kontinenten macht jedoch deutlich, dass Kinder und Jugendliche im (diagnostizierten) Patientenpool unterrepräsentiert sind, wahrscheinlich da sich Testungen auf symptomatische Individuen fokussieren und Antikörperbestimmungen/Seroprävalenzstudien ein inkomplettes Bild liefern (s. unten) [2].

Obwohl die Zahl der milden und/oder asymptomatischen Infektionen im Kindes- und Jugendalter unbekannt ist, muss man aktuell zumindest in Betracht ziehen, dass die Infektionsrate bei Kindern ähnlich der im Erwachsenenalter sein kann und die Altersgruppe daher eine Rolle bei der Pathogentransmission spielt.

Infektion und Umgehung des Immunsystems

Obwohl SARS-CoV-2 erst kürzlich als verursachendes Pathogen von COVID-19 identifiziert wurde, haben wir bereits ein recht gutes Verständnis der Infektionsmechanismen. Dies geht insbesondere auf Parallelen mit SARS-CoV und MERS-CoV und Extrapolation von Wissen zurück. SARS-CoV2 teilt ca. 80 % seiner RNA-Sequenz mit SARS-CoV und 50 % mit MERS-CoV [4]. Verglichen zu SARS-CoV hat SARS-CoV-2 eine längere RNA-Sequenz, speziell in der Spike-Protein-kodierenden Region [4]. Daher ist es wahrscheinlich, dass SARS-CoV-2 sehr ähnliche Infektions- und Immunevasionsmechanismen verwendet wie SARS, jedoch weitere Mechanismen vorhanden sind [5].

SARS-CoV und SARS-CoV-2 verwenden das ACE2-Transmembranenzym, um Zellen zu infizieren ([ Abb. 1 ]) [6]. ACE2 wird in fast allen humanen Organsystemen exprimiert. Speziell hoch ist die Expression auf Surfactant-produzierenden Typ-2-Alveolar-Epithelzellen, Zilien-tragenden und Becherzellen der Luftwege, welche deswegen den wahrscheinlichsten Infektionsweg ausmachen [7]–[9]. Intestinale Epithelzellen [10], Herzmuskelzellen und Gefäßendothelzellen exprimieren ebenso ACE2 [11], was variable Organbeteiligung erklären könnte. Für SARS-CoV wurde die Infektion von Monozyten/Makrophagen und T-Zellen beschrieben. Es ist aktuell nicht abschließend geklärt, ob dies auch für SARS-CoV-2 der Fall ist. Zudem ist unklar, welche Rolle ACE2 hierbei spielt, da ACE2 nicht auf allen Immunzellen exprimiert wird. Wahrscheinlich sind daher weitere Infektionsmechanismen beteiligt, z. B. die Phagozytose von Viruspartikeln in Immunkomplexen ([ Abb. 1 ]) [1], [5], [12].

Abb. 1 Immunpathogenese von COVID-19. Das SARS-CoV-2-Virus kann Epithelzellen (EC) durch Bindung an das ACE2-Transmembranenzym infizieren. Immunzellen, wie z. B. Makrophagen (Mϕ) können auch über virusbeladene Immunkomplexe infiziert werden. SARS-CoV-2 kann der angeborenen antiviralen Immunantwort durch Inhibition von Toll-like Rezeptoren (TLR3 und 7) und/oder zytoplasmatischen RNA-Rezeptoren (RIG-I, MDA5) und dadurch verminderter Typ-I-Interferon-Produktion entgehen. Wenn eine kritische Zahl an Viruskopien in einer Zelle erreicht ist, geht diese unter und setzt Zellbestandteile und Viruskopien in die Umgebung frei. Dies führt zur Bildung von Immunkomplexen, welche Zellbestandteile oder Viruspartikel enthalten können. Virusenthaltende Immunkomplexe können Phagozyten, z. B. Makrophagen (Mϕ) infizieren, was in einer massiven und unkontrollierten Produktion von proinflammatorischen Zytokinen (IL-1, IL-6, TNF) resultiert. Dies wird als antikörpervermittelte Verstärkung/Antibody dependent Enhancement (ADE) bezeichnet. Immunkomplexe aktivieren zudem die Komplement- und Gerinnungskaskaden und tragen zur Migration und Aktivierung nicht infizierter Immunzellen bei, was zu weiterer Entzündung und Gewebeschaden beiträgt.

Die Wirtsantwort und Beseitigung von Virusinfektionen beinhaltet die Expression von Typ-I-Interferon (T1IFN) [13] und davon abhängigen Signalen, welche Zellen und Gewebe in einen „antiviralen Status“ versetzen [14]. Zellen erkennen Virusbestandteile anhand sogenannter Pathogen-assoziierter molekularer Muster (PAMP), wie zum Beispiel Virus-RNA. Diese binden an und aktivieren Rezeptoren (Pattern Recognition Rezeptoren; PRR), was letztendlich in der Aktivierung von inflammatorischen Signalkaskaden resultiert ([ Abb. 1 ]). RNA-Viren, wie SARS-CoV, SARS-CoV-2 und MERS-CoV, werden von endosomalen RNA-PRR (Toll-like Rezeptoren [TLR-]3 und 7) und/oder zytoplasmatischen RNA-Sensoren (Retinoic Acid-inducible Gen I/RIG-I und Melanoma Differentiation-associated Protein 5/MDA5) erkannt. Die Aktivierung von TLR3/7 resultiert in nukleärer Translokation der Transkriptionsfaktoren NFκB und IRF3, während RIG-1- und/oder MDA5-Aktivierung in der Aktivierung von IRF3 mündet. Dies resultiert dann in der Expression von T1IFN (durch IRF3) und anderen pro-inflammatorischen Zytokinen (IL-1, IL-6, TNF-α durch NFκB) [5], [15]. T1IFN und andere inflammatorische Zytokine amplifizieren ihre eigene Expression [14]–[16]. Die Aktivierung dieser angeborenen Immunmechanismen trägt zur erfolgreichen Eingrenzung und Beseitigung der Infektion bei.

Bei einem Teil der Patienten mit SARS-CoV-, MERS-CoV- oder SARS-CoV-2-Infektionen kann das Virus der Immunantwort entkommen, was letztendlich mit einer schwereren Erkrankung und schlechteren Prognose assoziiert ist [17]–[19]. SARS-CoV verändert die Ubiquitinierung und Degradation von RNA-Sensoren (RIG-I und MDA5) und hemmt die Aktivierung von Mitochondrial Antiviral-Signaling Proteinen (MAVS), welche essenziell für die Aktivierung und nukleäre Translokation von IRF3 als Reaktion auf zytoplamatische RNA-Sensor-Aktivierung sind. Zudem hemmen SARS-CoV und (wahrscheinlich auch) SARS-CoV-2 die TNF-Rezeptor-assoziierten Faktoren (TRAF) 3 und 6, welche für die Induktion von IRF-3/7 nach Aktivierung von TLR3/7 und/oder RIG-I und MDA-5 zuständig sind [18]. Zu guter Letzt können neuartige Corona-Viren (SARS-CoV, SARS-CoV2) T1IFN-Signalwege unterbrechen, indem sie die Phosphorylierung von Transkriptionsfaktoren der STAT Familie hemmen [15].

Zusammenfassend infizieren neuartige Corona-Viren Wirtszellen durch Ligation des ACE2-Transmembranproteins (Epithelien, einige Immunzellen, etc.) und/oder über Immunkomplexe (Phagozyten). Sie entgehen der Immunantwort durch Unterdrückung angeborener Abwehrmechanismen und können sich so in Epithel- und Immunzellen mehr oder weniger ungestört vermehren.

Warum werden Kinder nicht (schwerer) krank?

Die Frage warum Kinder- und Jugendliche nicht häufiger und schwerer erkranken ist derzeit unklar. Es gibt mehrere Überlegungen und Diskussionsansätze warum dies das Fall ist.

Antikörpervermittelte Verstärkung und Immunkomplexe

Asymptomatische SARS-CoV-2-Infektionen im Kindesalter sind verblüffend, da Kinder speziell anfällig für andere virale Atemwegsinfektionen sind. Über 75 % aller Kinder durchlaufen bereits vor ihrem 4. Geburtstag saisonale Coronavirus-Infektionen (nicht SARS-CoV-2!). Interessanterweise nehmen Antikörpertiter gegen saisonale Coronaviren im Verlauf ab, speziell nach dem 60. Geburtstag [20]. Dies ist interessant, da eine begrenzte Kreuzreaktivität zwischen saisonalen Coronaviren und SARS besteht (annehmbar auch SARS-SoV-2). Ein signifikanter Titeranstieg von > 4 als Reaktion auf SARS-Infektionen wurde berichtet und könnte einen immunologischen Recall-Effekt widerspiegeln [21]. Dies ist von speziellem Interesse im Rahmen der aktuellen SARS-CoV-2-Pandemie, da dies die Immunpathologie von COVID-19 beeinflussen könnte:

• Relativ hohe Titer gegen saisonale Coronaviren oder Ko-Infektionen mit anderen respiratorischen Viren könnten speziell bei jungen Kindern zu einer frühen und effizienten Erregerelimination beitragen und so milde oder asymptomatische Verläufe in der Altersgruppe erklären [2], [22], [23].

• Antikörper mit reduzierten blockierenden oder inaktivierenden Eigenschaften oder niedrige bzw. abfallende Antikörpertiter können zur Immunpathogenese durch folgende Mechanismen beitragen ([ Abb. 1 ]):

  • Durch Bindung an Fcγ-Rezeptoren können funktionelle an (nicht ausreichend spezifische/effektive) Antikörper gebundene Viruspartikel in Immunzellen eindringen und diese infizieren, z. B. Makrophagen. Dieser Mechanismus wird als Antibody-dependent enhancement (ADE), frei übersetzt Antikörper-vermittelte Verstärkung, bezeichnet [24]. Bei Erkrankungen, bei denen ADE beschrieben wurde, z. B. Denguevirus-Infektionen, inhibieren Viren Typ-I-IFN-Antworten der Wirtszelle und unterdrücken dadurch antivirale Antworten während sie zur Expression proinflammatorischer Zytokine, insbesondere IL-6 und TNF-α, beitragen [25], [26]. Dies kann zu massiven Gewebsschäden und systemischer Inflammation beitragen und stellt eine Sorge bei der Impfstoffentwicklung dar, da SARS-CoV-2 Spontanmutationen unterliegt und sich somit im Verlauf der Zeit Antigeneigenschaften verändern.

  • Die Produktion von Recall-Antikörperantworten, wie schon bei SARS 2002–2003 berichtet, kann zu Immunkomplex-Deposition, Gewebsschäden und damit assoziierten Symptomen (Immunkomplexvaskulitis, Nierenbeteiligung, etc.) führen [20].

Zusammenfassend könnten Antikörper gegen saisonale Coronaviren einen gewissen Schutz gegen SARS-CoV-2 vermitteln. Sinkende Titer im Erwachsenenalter (speziell bei älteren Menschen) und/oder Recall-Antikörperproduktion können jedoch durch antikörpervermittelte Verstärkung (ADE) und/oder Immunkomplexbildung zur Immunpathologie von COVID-19 beitragen. Wegen Spontanmutationen stellt dies möglicherweise auch die Impfstoffentwicklung vor Probleme.

Die mögliche Rolle von ACE2

Das Transmembraneznym ACE2 ist der zelluläre Rezeptor für SARS-CoV-2 [2]. Interindividuell variable ACE2-Expression könnte die Infektionsanfälligkeit und den Krankheitsverlauf beeinflussen ([ Abb. 1 ]). Preliminäre Daten deuten darauf hin, dass die ACE2-Expression bei Kindern, Jugendlichen und jungen Frauen am höchsten und bei älteren Männern am niedrigsten ist. Im Umkehrschluss finden sich damit die niedrigsten Kopienzahlen bei Individuen mit dem höchsten Erkrankungs- und Komplikationsrisiko [27]. ACE2 ist Teil des ACE2/Angiotensin-(1,3–7)/MAS Systems und wirkt proinflammatorischen Effekten der ACE/Angiotensin-2-Achse entgegen. In diesem Zusammenhang katalysiert ACE2 die Prozessierung von Angiotensin-2 zu Angiotensin-1–7, welche Vasokonstriktion entgegenwirken und Leukozytenmigration, Zytokinexpression und Fibrinogenaktivierung modulieren [28]. Eine hohe Expression von ACE2 könnte daher von Vorteil sein, da Viruspartikel mit Angiotensin-2 um Bindungsstellen konkurrieren. Dies mag es Kindern und Jugendlichen ermöglichen, ausreichend hohe Angiotensin-1–7-Spiegel aufrechtzuerhalten, welche proinflammatorischen Effekten von Antiotensin-2 entgegenwirken.

Zusammenfassend könnte die variable Expression von ACE2 erklären warum Kinder und Jugendliche SARS-CoV-2-Infektionen durchlaufen, (meist) ohne schwere Komplikationen zu entwickeln. Tatsächlich spricht dies auch indirekt gegen die vermutete Annahme, dass Kinder und Jugendliche nicht infektiös sind, da sie wenige oder keine Symptome entwickeln.

Kürzlich stattgefundene Impfungen und Immunseneszenz

Lebendimpfungen (z. B. Masern oder BCG) vermitteln Infektionsschutz, der über das eigentliche Zielantigen hinausgeht. Dies wird als „heterologe Immunantwort“ bezeichnet und geschieht vermutlich durch eine Mitaktivierung von angeborenen Immunmechanismen. Nach BCG-Impfungen ist z. B. die Immunreaktion gegen Gelbfieberimpfungen rascher als bei nicht geimpften Individuen und die ex-vivo-Produktion der proinflammatorischen Zytokine IL-1β und TNF-α auf Stimulation mit S. aureus oder Candida spp. gesteigert. Weiterhin zeigen BCG geimpfte Kinder eine reduzierte Mortalität bei Sepsis, was auf epigenetische Modulationen angeborener Immunmechanismen zurückgeführt wird [29]. Die Frage, ob diese Mechanismen zu unterschiedlicher Durchseuchung und Komplikationshäufigkeit in Regionen innerhalb Deutschlands beiträgt (z. B. „Alte“ vs. „Neue“ Bundesländer) kann aktuell nicht beantwortet werden, da weitere Faktoren wie Reiseaktivität (inklusive Dienstreisen, Urlaubsziele im Winter 2019–2020, etc.), Bevölkerungsdichte, etc. eine Rolle bei der Ausbreitung von COVID-19 einnehmen.

Heterologe Immunantworten können auch nachteilige Effekte auf den Wirt haben. Erwachsene haben Memory-T-Zellen gegen Antigene, zu denen sie nie Kontakt hatten. Dies kann durch Kreuzreaktivität zwischen Antigenen erklärt werden. Solche kreuzreaktiven Memory-T- Zellen können zu einer Einengung der immunologischen Variabilität führen, da „hochaffine“ Klone bevorzugt werden. Eine eingeengte immunologische Variabilität/Klonalität durch T-Zellen ist eine Kerneigenschaft der sogenannten Imunseneszenz und assoziiert mit Krankheitsprogression und T-Zell-vermitteltem Gewebsschaden bei anderen Viruserkrankungen, so z. B. Virushepatitiden und der infektiösen Mononukleose [30].

Zusammenfassend können kürzlich stattgefundene Impfungen gegen COVID-19 schützen. Immunseneszenz und die damit verbundene Einengung des immunologischen Spektrums (T-Zellen) in älteren Patienten hingegen könnte zu schweren Krankheitsverläufen beitragen.

COVID-19-assoziierte Inflammationssyndrome im Kindesalter

Obwohl die meisten Kinder und Jugendlichen relativ milde oder sogar asymptomatische SARS-CoV-2-Infektionen durchlaufen, wurden seit April 2020 schwere Erkrankungen im Zusammenhang mit Infektionen berichtet. Obwohl diese hochinflammatorischen Bilder wegen ihrer Schwere in das Zentrum des Medieninteresses gerückt sind, bleiben sie glücklicherweise relativ selten. In der Literatur werden vorwiegend die Akronyme PIMS-TS (Paediatric Inflammatory Multisystem Syndrome Temporally Associated with SARS-CoV2) [31], [32] und MIS-C (Multisystem Inflammatory Syndrome in Children) verwandt [33], [34].

Das klinische Bild von PIMS-TS/MIS-C variiert zwischen Patienten, beinhaltet aber stets klinische und laborchemische Zeichen systemischer Entzündung. Weitere, individuell variable Symptome beinhalten myokardiale Beteiligung, arterielle Hypotension und Schock, und bei einigen Patienten Koronararteriendilatationen/Aneurysmen [32].

Ob hochinflammatorische Erkrankungen bei COVID-19 im direkten Zusammenhang mit der Infektion stehen oder postinfektiös sind, bleibt aktuell unklar. Einige Autoren favorisieren die Hypothese, dass die Erkrankung nicht direkt durch das Virus alleine, sondern durch IgG-abhängige Immunmechanismen begünstigt wird, welche als Antikörpervermittelte Verstärkung/Antibody dependent Enhancement (ADE) bezeichnet wird (siehe Kapitel „Antikörpervermittelte Verstärkung und Immunkomplexe“) [2], [22], [35]. Dafür spricht, dass PIMS-TS/MIS-C einige Wochen nach dem Peak der Erkrankungen im Erwachsenenalter auftrat und die meisten Patienten keinen Erregernachweis in Nasopharynx- und/oder Stuhlabstrichen hatten. Da eine signifikante Zahl von Patienten gastrointestinale Symptome aufwiesen und PCR aus Stuhlabstrichen wenig etabliert ist und nicht bei allen Patienten durchgeführt wurde, kann nicht mit absoluter Sicherheit davon ausgegangen werden, dass nicht doch eine aktive Virusinfektion des Gastrointesinaltrakts vorlag [36]. Antikörpertests waren jedoch bei einem großen Anteil von PIMS-TS/MISC-C-Patienten bereits positiv und wurden innerhalb weniger Wochen negativ. Es wird aktuell davon ausgegangen, dass eine Serokonversion ca. 14 Tage nach Infektion stattfindet [37]. Dies spricht ebenso für Symptombeginn einige Zeit nach der eigentlichen Infektion mit SARS-CoV-2.

Eine weitere mögliche Erklärung für die Entwicklung von PIMS-TS/MIS-C ist mit dem laborchemisch messbaren „Zytokinsturm“ der Patienten verbunden. Eine ungehinderte Virusreplikation im Anfangsstadium der Erkrankung führt nach gewisser Zeit zu Zelluntergang und der Freisetzung von Zellbestandteilen und Viren in den extrazellulären Raum. Dies führt zu Komplementaktivierung, Immunzellrekrutierung und deren Aktivierung und letztlich massiver lokaler und systemischer Entzündung (siehe Kapitel „Antikörpervermittelte Verstärkung und Immunkomplexe“). Zu guter Letzt tragen auch variable T-Zell-Antworten zu individuell unterschiedlichen Krankheitsverläufen bei [2], [22], [35].

Zusammengenommen scheint aber eine frühe lokale Kontrolle der Infektion im oberen Respirationstrakt, welche im Kindesalter mit milden oder keinen Symptomen assoziiert ist, schwere Komplikationen zu verhindern [37]. Vermehrte Virusreplikation bei verzögerter oder durch das Virus selbst inhibierter T1IFN-Produktion kann zu den oben genannten Amplifikationsmechanismen (ADE) und/oder Zytokinsturm führen, welche im Vollbild eines PIMS-TS/MIS-C resultieren. Mit größter Wahrscheinlichkeit spielen aktuell nicht bekannte individuelle Faktoren hierbei eine zentrale Rolle und bestimmen die Schwere der Erkrankung und die Häufung von schweren COVID-19-Verläufen bei Menschen mit dunkler Hautfarbe mit [38]–[40].

Die Therapie von PIMS-TS/MIS-C ist empirisch und basiert nicht auf Studien, sondern auf Erfahrungen mit anderen hochinflammatorischen Erkrankungen mit Multisystembeteiligung und/oder sekundärem Zytokinsturm, z. B. dem Kawasaki-Syndrom. Pharmakologische Interventionen werden in der Regel anhand der persönlichen Erfahrung des Behandlers und der vorliegenden Organbeteiligung gewählt. Sie beinhalten intravenös verabreichte Immunglobuline (z. B. bei Koronararteriendilatation), hochdosierte Kortikosteroide und/oder Zytokinblocker (üblicherweise gegen IL-1, IL-6 oder TNF gerichtet), um die systemische Entzündung zu kontrollieren. Gerinnungshemmende Therapien sollten speziell bei Patienten mit pathologischer Aktivierung der Gerinnungskaskade und/oder Koronararteriendilatation diskutiert werden. Supportive Maßnahmen, inklusive Volumentherapie, Kreislaufunterstützung durch inotrope Substanzen, mechanische Beatmung und ggf. Extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) und/oder andere Maßnahmen können im Einzelfall nötig sein [22], [23], [31], [32], [35], [41].

Zusammenfassend können bei Kindern und Jugendlichen in seltenen Fällen hochinflammatorische Krankheitsbilder im Rahmen von COVID-19 auftreten, welche als PIMS-TS oder MIS-C bezeichnet werden. Die Zusammensetzung, der zeitliche Ablauf und die Stärke der Immunantwort scheint hierbei eine wichtige Rolle zu spielen [42]. Der relative Anteil von angeborenen, durch Antikörper vermittelten (ADE) und adaptiv zellulären Mechanismen bleibt aktuell unklar; individuelle/genetische Faktoren spielen jedoch wahrscheinlich eine signifikante Rolle.

COVID-19 bei Patienten mit systemischen inflammatorischen/Autoimmun- Erkrankungen

Berichte über den klinischen Verlauf und die Prognose von COVID-19 bei Kindern und Jugendlichen mit systemisch inflammatorischen/Autoimmun-Erkrankungen sind preliminär [2].

Generell ist festzustellen, dass Kinder und Jugendliche mit Autoimmunerkrankungen als Resultat der generellen Immundysregulation im Rahmen der Grunderkrankung und als Nebenwirkung immunmodulierender Therapien ein gesteigertes Infektionsrisiko aufweisen [43]–[54]. Immunantworten auf Virusinfektionen und Impfungen sind oft abgeschwächt, Infektionen häufiger und die Virusausscheidung in der Regel verlängert [55]–[64].

Gegenwärtig gibt es keine verlässlichen Daten in Bezug auf SARS-CoV-2 [65]. Initiale Berichte deuteten auf nicht oder nicht wesentlich gesteigerte Risiken für immunkompromittierte Individuen hin [66]–[83]. Man könnte sogar spekulieren, dass (zumindest manche) mit juvenilen systemisch inflammatorischen Erkrankungen assoziierte genetische Varianten (z. B. Typ-I-Interferon-Antwort, etc.) eine rasche und suffiziente Pathogenbeseitigung begünstigen. Zudem könnten einige in der Kinderrheumatologie verwendete Therapien einen günstigen Einfluss auf die Infektionsanfälligkeit (z. B. Antimalaria-Medikamente) oder das Risiko der Entwicklung von Hyperinflammationssyndromen (Zytokinblockade, etc.) haben [2].

Die initial vermutete reduzierte oder zumindest wenig beeinflusste SARS-CoV-2-Infektionswahrscheinlichkeit bei Kindern und Jugendlichen mit systemischen inflammatorischen/Autoimmun-Erkrankungen steht jedoch im Gegensatz zu Beobachtungen bei Influenza, RSV oder anderen (saisonalen) Coronaviren [84]–[88]. Tatsächlich deuten neuere Daten zumindest auf ein gesteigertes SARS-CoV-2-Infektionsrisiko für Rheumapatienten hin [89].

Zusammenfassend kann man aktuell keine verlässlichen Schlüsse zu Infektionswahrscheinlichkeit und Risiko von Komplikationen bei COVID-19 in der Kohorte der pädiatrischen Rheumapatienten ziehen. Aus diesem Grunde sind aktuelle Empfehlungen zum Infektionsschutz und Therapie-Monitoring ähnlich denen im Erwachsenenalter und basieren weitestgehend auf Beobachtungen und Erfahrungen mit anderen Virusinfektionen.

Die Konfusion um Infektiosität, Seroprävalenz und Immunität

Aktuell wird intensiv über die Rolle von Kindern als Infektionsquelle diskutiert. Diese Diskussion hat weitreichende politische und wirtschaftliche Folgen, da z. B. Schulöffnungen auch davon abhängen, ob Kinder und Jugendliche gleichermaßen zur Transmission von SARS-CoV-2 beitragen wie Erwachsene.

Erklärungen für teilweise widersprüchliche Berichte sind die Verwendung unterschiedlicher Testmethoden (PCRs, Antikörperbestimmung, etc.) und das weitgehende Vertrauen auf SARS-CoV-2-Serologietests [90], [91]. Mit der Zeit abnehmende Antikörpertiter stellen jedoch ein zentrales Problem bei Seroprävalenzstudien dar. Zudem korrelieren Antikörpertiter (auch schwindende Titer) nur schlecht mit dem Risiko von Virus-(Re-)Infektionen [92]–[95]. Im Zusammenhang mit SARS-CoV-2 sind Serokonversionsraten und deren Stabilität, Antigenspezifität, protektive Titer und sogar die biologische Bedeutung von zirkulierenden Antikörpern nicht bekannt [96]. Tatsächlich zeigen ca. 10 % aller COVID-19-Überlebenden [97] und die Hälfte aller asymptomatischen, aber PCR-positiven Individuen [98], keine Serokonversion. Eine Studie zeigte, dass 40 % der asymptomatischen und 12,9 % der symptomatisch Erkrankten bereits während der frühen Rekonvaleszenz-Phase wieder seronegativ wurden [99]. Des Weiteren bleiben, sogar in immunkompetenten Individuen, respiratorische und Stuhlproben für Wochen nach dem Symptombeginn SARS-CoV-2-PCR-positiv, zu einem Zeitpunkt zu dem Serokonversion bereits stattfand. Obwohl PCR-Positivität nicht zwingend und in allen Fällen mit Infektiosität gleichzusetzen ist, deuten die Ergebnisse zumindest darauf hin, dass sekretorische IgA- und IgG-Antikörper in Geweben nicht universell naturalisierend wirken [100].

Kontakt zu SARS-CoV-2 Infizierten im häuslichen Umfeld führt zu Serononversion bei 17,9 % der betroffenen Kinder; dies ist vergleichbar zu Erwachsenen [101]. Andere Berichte zeigen niedrige Seropositivität bei jungen Kindern (0,8 %) und älteren Menschen (4,1 %), während Individuen mittleren Lebensalters die höchsten Serokonversionsraten zeigten (9,9 %) [102], [103]. Dies könnte darauf hindeuten, dass milde oder asymptomatische SARS-CoV-2 Infektionen bei Kindern nicht in einer robusten Serokonversion münden. Falls dies zutrifft, wären Kinder im allgemeinen und speziell Kinder unter immunmodulierender Therapie, welche eine Tendenz zu längerer Virusausscheidung haben [81], eine effektive Transmissionsquelle im häuslichen Umfeld, Schulen und Allgemeineinrichtungen.

Ein weiterer wichtiger Immunmechanismus der zur Immunität gegen Virusinfektionen beiträgt, namentlich die T-Zell-Antwort, wird durch bisher diskutierte Tests und Daten nicht erfasst. Tatsächlich deuten nicht konsistente Serokonversionsraten und rasch sinkende Antikörpertiter darauf hin, dass die zelluläre Immunantwort eine wichtige Komponente der anhaltenden antiviralen Immunität darstellen könnte. Tatsächlich korrelieren immature Granulozyten und T-Zell-Erschöpfung mit der Schwere der Krankheit bei COVID-19 [104], [105]. Die Tatsache, dass seronegative MERS-Überlebende nach T-Zell-Stimulation anti-MERS Antikörper produzieren [106] und langanhaltendes T-Zell-Gedächtnis nach SARS [107]–[109] unterstreicht die Rolle der T-Zell-Immunität bei Coronavirus-Infektionen (wahrscheinlich inclusive SARS-CoV-2) weiter.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass nicht alle COVID-19-Patienten eine anhaltende Antikörperantwort entwickeln und diese zwischen Altersgruppen variieren. Dies erschwert Aussagen zur Durchseuchung der Bevölkerung und innerhalb von Altersgruppen deutlich und zeigt die Grenzen von Serokonversionsstudien z. B. an Schulen deutlich auf. Obwohl sie aktuell ebenso keine abschließende Beurteilung der langanhaltenden Immunität gegen SARS-CoV-2 zulassen, geben Untersuchungen zur Memory-T-Zell-Antwort nach Coronavirus-Infektionen Anlass zur Hoffnung auf Postinfektionsimmunität und die Impfstoffentwicklung. T-Zell-Stimulationstest könnten verlässlichere Daten zur Immunität der Bevölkerung liefern, sind aber zeitaufwändig und teuer.

FAZIT

Kinder und Jugendliche durchlaufen Infektionen mit SARS-CoV-2, obwohl diese selten in schweren Symptomen münden. Ob Kinder damit eine signifikante Infektionsquelle für den Rest der Bevölkerung darstellen bleibt umstritten, ist aber zumindest denkbar. Mögliche Ursachen für mildere Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter könnten regelmäßigen Kontakt zu saisonalen Coronaviren und höhere Antikörpertiter, Co-Clearance von SARS-CoV-2 mit anderen Virusinfektionen beinhalten. Die höhere Expression von ACE2 auf Zellen von jungen Menschen könnte Infektionen zwar begünstigen, auf der anderen Seite aber zur Immunhomöostase und reduzierter Entzündung durch ein funktionierendes ACE2/Angiotensin-(1,3–7)/MAS System beitragen. Weitere mögliche protektive Mechanismen im Kindesalter könnten „kürzlich“ erhaltene Lebendimpfungen und damit verbundene heterotope Effekte, sowie ein hochdiverses T-Zell-Repertoire sein. Warum dennoch einige Kinder und Jugendliche hochinflammatorische Erkrankungen im Zusammenhang mit COVID-19 entwickeln, bleibt aktuell unklar. Diese Verläufe sind aber glücklicherweise relativ selten und werden in aller Regel durch immunmodulatorische Therapien kontrolliert. Welche Effekte COVID-19 auf die physische und psychische Gesundheit von jungen Menschen haben wird, kann im Moment nur schwer beurteilt werden.

Interessenkonflikt

CMH erhielt Unterstützung für ein laborwissenschaftliches Projekt zur Erforschung der Psoriasis von Novartis und nahm an Wissenschaftlichen Advisory Boards für Novartis und Cancer Research UK (CRUK) teil.

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Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
02. November 2020