Alpha-1-Antitrypsinmangel: Ursache und Kofaktor für Lebererkrankungen

Was ist neu?

Diagnostik Aus gastroenterologischer Sicht hat neben der Bestimmung von Leberenzymen die Untersuchung einer möglichen Fibrose durch nichtinvasive Techniken einen hohen Stellenwert. Besonders zu nennen ist hier die Messung mittels transienter Elastografie (z. B. mittels FibroScan). Bei einem FibroScan-Wert von ≥ 7,1kPa sollte eine detaillierte hepatologische Abklärung folgen, eine Therapie im Rahmen von laufenden Studien kann diskutiert werden.

Klinischer Verlauf Ein Zehntel der pädiatrischen Pi*ZZ-Betroffenen weist eine cholestatische Lebererkrankung auf. Nachdem die adulte Lebererkrankung lange vernachlässigt wurde, konnte vor kurzem dessen Ausmaß mit nichtinvasiven Techniken besser bewertet werden. Im Erwachsenenalter entwickeln ein Fünftel bis ein Drittel der Pi*ZZ-Subjekte eine Leberfibrose. Bereits in der heterozygoten Form (Pi*MZ) gilt der AATM als „disease modifier“, der Pi*SZ-Genotyp stellt im Vergleich zu Pi*MZ und Pi*ZZ ein intermediäres Risiko dar. In Anwesenheit von relevanten Risikofaktoren wie Diabetes mellitus, Adipositas (BMI > 30 kg/m²) und Alter > 50 Jahren prädisponiert er für die Entwicklung einer Lebererkrankung. So haben Patienten mit NAFLD/NASH oder einem kritischen Alkoholkonsum bei zusätzlichem AATM ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Leberzirrhose.

Ausblick und zukünftige Therapien Bisher existiert für die Leberbeteiligung bei AATM keine medikamentöse Therapie. Einige Pharmaka gegen die Progression der Leberfibrose befinden sich in vielversprechenden Phase-II/III-Studien. Besonders herauszustellen ist die Unterbindung der Alpha-1-Antitypsin (AAT) -Produktion mittels siRNA, für die es erste Hinweise auf eine Wirksamkeit gibt. Zum anderen befindet sich ein Medikament in klinischer Testung, welches versucht, die Z-AAT-Sekretion in den Blutkreislauf zu erhöhen.

Abstract

Alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD) is a genetic disorder arising due to mutation in alpha1-antitrypsin (AAT). AAT mutations interfere with the AAT production/secretion, cause decreased AAT serum levels and accumulation of AAT in the liver. The excess AAT leads to a proteotoxic liver disease, while the lack of AAT in systemic circulation predisposes to lung injury. While AATD related lung disease is well understood, liver disease needs further awareness. Non-invasive liver stiffness measurement constitutes a useful method to estimate the extent of liver fibrosis. Significant liver fibrosis occurs in 20–35 % of individuals with the classic, severe genotype Pi*ZZ. Genotype Pi*SZ, also known as the compound heterozygous form, confers an increased risk of both liver fibrosis and liver neoplasia. Even the heterozygous genotype Pi*MZ increases the odds of fibrosis in presence of further risk factors such as obesity, male sex, metabolic syndrome and diabetes mellitus. In individuals with non-alcoholic fatty liver disease or alcohol misuse it promotes the development of liver cirrhosis. While no drug treatment exists for AATD-related liver disease, there are several compounds in clinical phase II/III-trials. These either silence the AAT production via siRNA or facilitate the secretion of AAT from the liver due to an improved folding.

Schlüsselwörter

Alpha-1-Antitrypsinmangel - genetische Lebererkrankungen - Steifigkeit - Lungenemphysem

Key words

Alpha-1 antitrypsin deficiency - genetic liver diseases - liver - liver fibrosis - lung emphysema

• Literatur

• 1 Greene CM, Marciniak SJ, Teckman J. et al. α1-Antitrypsin deficiency. Nat Rev Dis Primers 2016; 2: 16051
• 2 Strnad P, McElvaney NG, Lomas DA. Alpha(1)-Antitrypsin Deficiency. N Engl J Med 2020; 382: 1443-1455
• 3 Teckman JH, Mangalat N. Alpha-1 antitrypsin and liver disease: mechanisms of injury and novel interventions. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2015; 9: 261-268
• 4 Teckman JH, Blomenkamp KS. Pathophysiology of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency Liver Disease. Methods Mol Biol 2017; 1639: 1-8
• 5 Greulich T, Fähndrich S, Clarenbach C. et al. [Alpha-1 Antitrypsin Deficiency (AATD) – D-A-CH-Expert Statement]. Pneumologie 2020; 74: 436-442
• 6 Miravitlles M, Dirksen A, Ferrarotti I. et al. European Respiratory Society statement: diagnosis and treatment of pulmonary disease in α(1)-antitrypsin deficiency. Eur Respir J 2017; 50
• 7 Greulich T, Averyanov A, Borsa L. et al. European screening for alpha(1) -antitrypsin deficiency in subjects with lung disease. Clin Respir J 2017; 11: 90-97
• 8 Schneider CV, Hamesch K, Gross A. et al. Liver Phenotypes of European Adults Heterozygous or Homozygous for Pi *Z Variant of AAT (Pi *MZ vs Pi *ZZ genotype) and Noncarriers. Gastroenterology 2020; 159: 534-548.e511
• 9 Hamesch K, Strnad P. Non-Invasive Assessment and Management of Liver Involvement in Adults With Alpha-1 Antitrypsin Deficiency. Chronic Obstr Pulm Dis 2020; 7: 260-271
• 10 Clark VC, Marek G, Liu C. et al. Clinical and histologic features of adults with alpha-1 antitrypsin deficiency in a non-cirrhotic cohort. J Hepatol 2018; 69: 1357-1364
• 11 Kümpers J, Fromme M, Schneider CV. et al. Assessment of liver phenotype in adults with severe alpha-1 antitrypsin deficiency (Pi*ZZ genotype). J Hepatol 2019; 71: 1272-1274
• 12 Fromme M, Oliverius M, Strnad P. DEFI-ALFA: The French key to the alpha1 mystery?. Liver Int 2019; 39: 1019-1021
• 13 Hamesch K, Mandorfer M, Pereira VM. et al. Liver Fibrosis and Metabolic Alterations in Adults With alpha-1-antitrypsin Deficiency Caused by the Pi*ZZ Mutation. Gastroenterology 2019; 157: 705-719.e718
• 14 Sveger T. Liver disease in alpha1-antitrypsin deficiency detected by screening of 200,000 infants. N Engl J Med 1976; 294: 1316-1321
• 15 Fromme M, Schneider CV, Pereira V. et al. Hepatobiliary phenotypes of adults with alpha-1 antitrypsin deficiency. Gut 2021;