DPP-1-Hemmung als neues Therapieprinzip bei Bronchiektasie

Patienten mit Bronchiektasen erleiden häufig Exazerbationen. Es wird angenommen, dass diese mit einer neutrophilen Entzündung zusammenhängen. Im Sputum der Patienten sind Aktivität und Quantität von neutrophilen Serinproteasen wie der neutrophilen Elastase schon außerhalb von Exazerbationen erhöht und erhöhen sich bei Schüben weiter. Diese Serinproteinasen stellen damit ein mögliches therapeutisches Ziel dar.

Daher untersuchte die WILLOW-Studiengruppe um James D. Chalmers von der Ninewells Hospital and Medical School in Dundee (Schottland) in einer Phase-2-Studie Wirksamkeit und Sicherheit des oralen Brensocatib. Dieser Wirkstoff hemmt reversibel das Enzym Dipeptidyl-Peptidase-1 (DPP-1), das für die Aktivierung der neutrophilen Serinproteasen verantwortlich ist.

In der randomisierten, placebo-kontrollierten Doppelblindstudie erhielten 256 erwachsene Patienten mit Bronchiektasen und mindestens 2 Exazerbationen im vergangenen Jahr im Verhältnis 1:1:1 randomisiert über 24 Wochen entweder Placebo (n = 87) oder Brensocatib in einer Dosis von 10 mg (n = 82) oder 25 mg (n = 87). Untersucht wurden die Zeit bis zur ersten Exazerbation (primärer Endpunkt), die Rate der Exazerbationen, die Aktivität der neutrophilen Elastase im Sputum und die Sicherheit der Therapie.

Ergebnisse – Wirksamkeit

Die mediane Zeit bis zur ersten Exazerbation betrug in der Placebogruppe 189 Tage. Aufgrund der sehr geringen Exazerbationsrate in den Verumgruppen konnte für Brensoctib keine sinnvolle mediane Zeit bestimmt werden. Alternativ errechneten die Wissenschaftler die 25. Perzentile der Zeit bis zur ersten Exazerbation, die in der Placebogruppe bei 67 Tagen, in der 10-mg-Brensocatib-Gruppe bei 134 Tage und in der 25-mg-Brensocatib-Gruppe bei 96 Tagen lag. Die Behandlung mit Brensocatib verlängerte demnach die Zeit bis zur ersten Exazerbation in beiden Dosierungen signifikant gegenüber Placebo (p = 0,03 bei Vergleich von 10 mg Brensocatib und Placebo; p = 0,04 bei Vergleich von 25 mg Brensocatib und Placebo). Die Reduktion des Exazerbationsrisikos gegenüber Placebo betrug mit 10 mg Brensocatib 42 % (adjustierte Hazard Ratio [aHR] 0,58; 95 % Konfidenzintervall [KI] 0,35–0,95; p = 0,003) und mit 25 mg Brensocatib 38 % (aHR 0,62; 95 % KI 0,38–0,99; p = 0,046). Das Inzidenzratenverhältnis der Exazerbationen lag bei Auswertung der 10-mg-Brensocatib-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe bei 0,64 (95 % KI 0,42–0,98; p = 0,04) und in der 25-mg-Brensocatib-Gruppe vs. Placebo bei 0,75 (95 % KI 0,50 – 1,13; p = 0,17). Schwere Exazerbationen traten bei 10 Patienten der Placebogruppe auf, bei 5 Patienten der 10-mg-Brensocatib-Gruppe und bei 4 Patienten der 25-mg-Brensocatib-Gruppe auf.

Über die 24-wöchige Behandlungsdauer hinweg nahm die Aktivität der neutrophilen Elastase im Sputum in beiden Brensocatib-Gruppen ab. 4 Wochen nach Absetzen der Studienmedikation war die Enzymaktivität wieder in allen Gruppen vergleichbar.

Ergebnisse – Sicherheit

Ähnlich viele Patienten in den 3 Gruppen brachen die Studienmedikation wegen unerwünschter Ereignisse ab. Außerhalb von Exazerbationen waren schwere unerwünschte Ereignisse in allen Studienarmen vergleichbar häufig. Signifikante Unterscheide fanden sich in der 25-mg-Brensocatib-Gruppe und der Placebogruppe bei Kopfschmerzen und Dyspnoe. Als unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse wurden Infektionen und Nebenwirkungen an Haut und Zähnen ausgewertet. Während Infektionen in den Brensocatib-Gruppen nicht häufiger waren als in der Placebogruppe, ergab sich ein Hinweis auf mehr Hautnebenwirkungen (vorübergehende Hyperkeratose) und möglicherweise etwas ausgeprägtere Zahnfleischtaschenbildung unter Brensocatib.

Fazit

Die reduzierte Exazerbationshäufigkeit unter Brensocatib bestätigt laut der Autoren die Rolle der neutrophilen Serinproteasen in der Pathophysiologie von Exazerbationen bei Bronchiektasen. Jetzt sind größere und längere Studien notwendig, um die Risiken und den Nutzen der direkten antiinflammatorischen Therapie mit dem DDP-1-Inhibitor zu überprüfen.

Friederike Klein, München

Publication History

Article published online:
16 March 2021