Schlüsselwörter
Hepatitis - Virusinfektion - Schwangerschaft - Geburt - Wochenbett
Empfehlungen zur maternalen Hepatitis-B-Infektion in der Schwangerschaft
Empfehlungen zur maternalen Hepatitis-B-Infektion in der Schwangerschaft
Vorwort
Die maternale Hepatitis-B-Infektion gehört zu den relevanten Viruserkrankungen in der Schwangerschaft. Es kann in 50% der Fälle zu einer perinatalen Infektion kommen, die in bis zu 90% zu einer chronischen Hepatitis-B-Infektion der Kinder führt, wenn keine adäquate Impfung (aktiv und passiv) erfolgt ist.
Ziel dieser Empfehlungen ist die komprimierte Darstellung des aktuellen Wissensstandes und der Empfehlungen zu diesem Themenkomplex.
Screening
AGG-Empfehlung
Bei Vorliegen von Risikofaktoren sollte das HBs-Antigen (HBsAg) zu Beginn der Schwangerschaft bestimmt werden.
AGG-Empfehlung
Bei Vorliegen von Risikofaktoren sollte der Ausschluss anderer sexuell übertragbarer Infektionen in Erwägung gezogen werden.
Bei Vorliegen von Risikofaktoren sollte das HBs-Ag bereits zu Beginn der Schwangerschaft bestimmt werden und der Ausschluss anderer sexuell übertragbarer Infektionen in Erwägung gezogen werden.
Zu den Risikofaktoren für eine Hepatitis-B-Infektion gehören [1]:
-
multiple Sexualpartner
-
i. v. Drogeneinnahme (Z. n. oder aktuell)
-
familiärer oder sexueller Kontakt mit HBV-Trägern (Impfung empfohlen)
-
Kinder von HBV-infizierten Müttern
-
Patienten und Personal, die in stationären Einrichtungen arbeiten oder leben
-
Hämodialyse-Patienten
-
medizinisches Personal mit Kontakt zu Patientenblut
-
Menschen, die in Ländern mit hoher HBV-Seroprävalenz geboren wurden
-
Z. n. Bluttransfusionen
AGG-Empfehlung
Wenn keine Risikofaktoren vorliegen, soll das HBs-Antigen (HBsAg) ab 32 Schwangerschaftswochen (SSW) bestimmt werden.
In der Mutterschafts-Richtlinie wird seit 1994 die Durchführung des Routinescreenings auf eine HBV-Infektion in der Schwangerschaft durch einen HBsAg-Test geregelt und eine HBs-Antigen-Bestimmung im 3. Trimenon gefordert (Mutterschaftsrichtlinien 1994; G-BA).
Diagnostik
AGG-Empfehlung
Zur Beurteilung einer möglichen maternalen Hepatitis-B-Infektion können unter anderem abgenommen werden: HBsAg, Anti-HBc, Anti-HBs, IgM Anti-HBc.
Die Interpretation der Befunde ist in [Tab. 1] dargestellt.
Tab. 1 Interpretation von Hepatitis-B-serologischen Testergebnissen [1].
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Serologie
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Befund
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Interpretation
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HBsAG
Anti-HB
Anti-HBs
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negativ
negativ
negativ
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Ansteckungsgefahr für eine HBV-Infektion
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HBsAg
Anti-HBc
Anti-HBs
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negativ
positiv
positiv
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Immunität durch Infektion
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HBsAg
Anti-HBc
Anti-HBs (> 100 IU/L)
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negativ
negativ
positiv
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Immunität nach Hepatitis B-Impfung
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HBsAG
Anti-HBc
IgM Anti-HBc
Anti-HBs
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positiv
positiv
positiv
negativ
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akut infektiös
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HBs-Ag
Anti-HBc
IgM Anti-HBc
Anti-HBs
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positiv
positiv
negativ
negativ
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chronische Infektion
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HBs-Ag
Anti-HBc
Anti-HBs
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negativ
positiv
negativ
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unklar, mögliche Varianten:
-
überstandene Infektion
-
falsch positives Anti-HBc (Ansteckungsgefahr)
-
chronische Infektion
-
Erholung nach akuter Infektion
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Das HBs-Antigen (HBsAg) ist das Protein auf der Oberfläche des Hepatitis-B-Virus. Der Nachweis des HBsAg beweist, dass eine akute oder chronische Hepatitis-B-Infektion vorliegt.
Die HBc-Antikörper (Anti-HBc) werden vom Immunsystem gebildet, um das Virus zu entfernen. Ein Nachweis von Anti-HBc zeigt, dass eine Hepatitis-B-Infektion durchgemacht wurde oder noch vorliegt.
HBs-Antikörper (Anti-HBs) sind vom Immunsystem gebildete Antikörper gegen das HBs-Ag und werden bei Ausheilung oder erfolgreicher Impfung gebildet und bieten Immunschutz.
AGG-Empfehlung
Bei Schwangeren mit Hepatitis-B-Infektion sollte im 3. Trimenon (> 24 + 0 SSW) die HBV-Viruslast bestimmt (HBV-DNA) werden.
Da bei Schwangeren mit einer Hepatitis-B-Infektion eine medikamentöse Therapie in der Schwangerschaft erforderlich sein kann, sollte im 3. Trimenon (> 24 + 0 SSW) eine HBV-Viruslast (HBV-DNA) bestimmt werden. Hierbei ist ein bekanntes Problem die Vergleichbarkeit von Laborwerten bzw. die uneinheitlichen Angaben der Ergebnisse der quantitativen Tests. Neben durch die WHO standardisierten IU/ml werden häufig Ergebnisse in Kopien/ml angegeben. Eine einfache, testunabhängige Umrechnung mittels eines einheitlichen Konversionsfaktors ist nicht möglich. Die entsprechende Umrechnung sollte bei Bedarf durch das betreuende Labor erfolgen.
Maternale Hepatitis-B-Infektion und andere diagnostische Maßnahmen
AGG-Empfehlung
Bei Schwangeren mit einer Hepatitis-B-Infektion kann bei V. a. Chromosomenaberrationen eine invasive Abklärung mittels Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese unter enger Indikationsstellung durchgeführt werden.
Es sollte darüber aufgeklärt werden, dass bei einer hohen Viruslast das Risiko für eine maternofetale Transmission steigt.
Nach einer Amniozentese besteht ein 50%iges Risiko für eine intrauterine Infektion, während das Risiko ohne Amniozentese mit circa 4% beziffert wird (OR 21,3; p = 0,06). Aufgrund der schwachen Evidenz kann dennoch bei vorliegender Indikation Schwangeren mit einer Hepatitis-B-Infektion eine invasive Abklärung mittels Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese angeboten werden. Bei einer hohen Viruslast (> 7 log 10 IU/ml) steigt das Risiko für eine maternofetale Transmission [2].
Medikamentöse Therapie
AGG-Empfehlung
Bei Schwangeren mit einer Hepatitis-B-Infektion und einer hohen Viruslast kann eine antivirale Therapie der Mutter erwogen werden, um das Risiko der intrauterinen fetalen Infektion zu vermindern.
Bei Schwangeren mit einer Hepatitis-B-Infektion und einer Viruslast > 6 – 8 log 10 Kopien/ml kann eine antivirale Therapie der Mutter erwogen werden, um das Risiko der intrauterinen fetalen Infektion zu vermindern. Die Viruslast bei einer Geburt beträgt mit medikamentöser Therapie 3% und 18% ohne Therapie [3].
Bei hoher Viruslast und nicht erfolgter medikamentöser Therapie kann ein elektiver Kaiserschnitt erwogen werden, um das Risiko der intrauterinen fetalen Infektion zu vermindern.
AGG-Statement
Bei Schwangeren mit einer Hepatitis-B-Infektion (hohe Viruslast, fulminantem und akutem Verlauf) wird zur antiviralen Therapie Tenofovir als First-Line-Präparat empfohlen.
Schwangeren mit einer Hepatitis-B-Infektion und einer hohen Viruslast und/oder fulminantem akuten Verlauf wird zur antiviralen Therapie Tenofovir als First-Line-Präparat durch einen Hepatologen empfohlen. Tenofovir kann eine Virussuppression unter die Detektionsgrenze bei geringer Resistenzentwicklung bewirken [4]. Der Beginn einer Therapie mit Tenofovir zwischen 24 – 32 SSW bis 4 Wochen post partum resultierte in einer signifikanten Reduktion der Mutter-zu-Kind-Transmission des Hepatitis-B-Virus von 80% [5].
Geburtsplanung
AGG-Statement
Eine maternale Hepatitis-B-Infektion ist keine Indikation für einen routinemäßigen Kaiserschnitt.
Die Sectio caesarea zur Reduktion der vertikalen Transmissionsrate bei maternaler Hepatitis-B-Infektion ist nicht evidenzbasiert und sollte daher nicht routinemäßig durchgeführt werden [6].
Peripartales Management
AGG-Empfehlung
Invasive Maßnahmen unter der Geburt sollten möglichst vermieden werden.
Zu den Hauptursachen für eine peripartale Hepatitis-B-Infektion des Kindes gehören Kontakt mit infektiösem Vaginalblut und Sekret und invasive Prozeduren unter der Geburt (Kopfschwartenelektrode, Fetalblutanalyse, Episiotomie und vaginal-operative Entbindungen) [1]. Daher sollten invasive Maßnahmen unter der Geburt möglichst vermieden werden.
Postpartales Management
AGG-Empfehlung
Eine aktive und passive HBV-Impfung des Neugeborenen sollte bei HBsAg-positiven Müttern oder bei unbekanntem HBsAg-Status bis 12 Stunden postnatal erfolgen.
Die Rate der perinatalen Transmission konnte in den letzten 20 Jahren signifikant gesenkt werden [7]. Wesentlich hat hierzu die aktive und passive postnatale HBV-Impfung bis 12 Stunden postnatal beigetragen: Die Rate an chronischen HBV-Infektionen konnte von 10 auf 1% innerhalb von 10 Jahren vermindert werden [8]. Zudem sank die Rate an kindlichen hepatozellulären Karzinomen von 0,7 auf 0,36 per 100 000 [4], [9].
AGG-Empfehlung
Kinder von Hepatitis-B-Virus-infizierten Müttern, die aktiv und passiv geimpft sind, dürfen gestillt werden.
Es gibt keinen Unterschied in der Rate der Infektion zwischen gestillten und Formula-ernährten geimpften Kindern von HBV-infizierten Müttern [10].
Empfehlungen zur maternalen Hepatitis-C-Infektion in der Schwangerschaft
Empfehlungen zur maternalen Hepatitis-C-Infektion in der Schwangerschaft
Vorwort
Es sind etwa 8% der Schwangeren mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) infiziert, wovon 75% der Infektionen asymptomatisch verlaufen. Die chronischen Infektionen verlaufen fast immer asymptomatisch. Hiervon entwickeln circa 15 – 30% innerhalb von 20 Jahren ohne Therapie eine Zirrhose und davon bekommen 27% innerhalb von 10 Jahren ein hepatozelluläres Karzinom [11], [12]. Als Komorbidität ist eine intrahepatische Cholestase (normal 0,2 – 2,5%) in Kombination mit einer HCV-Infektion 20-fach häufiger [13]. Ziel dieser Empfehlungen ist die kondensierte Darstellung des aktuellen Wissensstandes und der Empfehlungen zu diesem Themenkomplex.
Screening
AGG-Empfehlung
Bei Vorliegen von Risikofaktoren sollte unabhängig vom Gestationsalter auf eine Hepatitis-C-Virus-Infektion getestet werden.
Frauen mit folgenden Risikofaktoren sollten ein pränatales Screening auf das Hepatitis-C-Virus (HCV) erhalten [14]:
-
Frauen, die illegale Drogen injiziert haben (selbst nur einmal)
-
Anwender von intranasalen illegalen Drogen
-
Frauen mit Langzeithämodialyse
-
Frauen mit perkutanen/parenteralen Anwendungen unter zweifelhaften Rahmenbedingungen (Tattoos in nicht lizenzierten Instituten oder medizinische Anwendungen in hygienisch unkontrollierten Einrichtungen)
-
Empfänger von Transfusionen oder Organtransplantaten vor Juli 1982 und von
-
Gerinnungsfaktoren, die vor 1987 produziert wurden
-
Empfänger von Blutprodukten, deren Spender später positiv auf HCV getestet worden sind
-
Frauen mit Gefängnisaufenthalt in der Vorgeschichte
-
Frauen mit sexuell übertragbaren Erkrankungen inklusive HIV
-
Frauen mit unerklärter chronischer Lebererkrankung (inklusive persistierend erhöhter ALT)
AGG-Empfehlung
Schwangere mit Risikofaktoren für eine Hepatitis-C-Virus-Infektion sollten auf Anti-HCV-Antikörper getestet werden. Bei negativem Ergebnis sollte der Test bei persistierenden oder neu auftretenden Risiken (z. B. Drogenabusus persistierend oder neu auftretend) später wiederholt werden.
AGG-Empfehlung
HCV-positive Schwangere sollten auf sexuell übertragbare Krankheiten (HIV, Syphilis, Gonorrhö, Chlamydien, HBV) getestet werden.
HCV-positive Frauen, die zusätzlich mit anderen sexuell übertragbaren Infektionen infiziert sind, haben einen höheren HCV-RNA-Titer und ein 2-fach höheres Risiko für eine vertikale Transmission [15]. Ebenso ist bei maternalem intravenösen Drogenabusus die HCV-Transmissionsrate zum Kind höher.
Diagnostik
AGG-Statement
Die Diagnosestellung einer Hepatitis-C-Virus-Infektion erfolgt mittels Nachweis von Anti-HCV-Antikörper und HCV-RNA.
Die Diagnosestellung einer Hepatitis-C-Virus-Infektion erfolgt mittels Nachweis von Anti-HCV-Antikörper (entstehen 2 – 6 Monate nach Exposition und persistieren lebenslang) und HCV-RNA (= Virämie, aktive Infektion 1 – 3 Monate nach Exposition) [12], [16]. In der [Tab. 2] befindet sich eine Hilfe zur Interpretation von Hepatitis-C-serologischen Testergebnissen gemäß der CDC-Empfehlung [14].
Tab. 2 Interpretation von Hepatitis-C-serologischen Testergebnissen.
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HCV-RNA/
Antigen
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HCV-Antikörper (IgG + IgM)
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Infektionsstatus
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negativ
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negativ
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infektionsgefährdet
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positiv
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negativ
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akute Infektion
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positiv
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fraglich
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akute Infektion
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positiv
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positiv
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akute oder chronische Infektion
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negativ (bei Sensitivität 10 – 25 IE/ml)
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positiv
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ausgeheilt (spontan oder mindestens 6 Monate nach Therapieende)
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Maternale Hepatitis-C-Infektion und andere diagnostische Maßnahmen
AGG-Empfehlung
Bei notwendiger invasiver Pränataldiagnostik ist eine Amniozentese unter enger Indikationsstellung möglich. Eine Chorionzottenbiopsie sollte nicht erfolgen.
Nach Amniozentese ist die Gefahr einer vertikalen Transmission gering, während für eine Chorionzottenbiopsie keine validen Daten vorliegen [17]. Daher ist eine Amniozentese bei notwendiger invasiver Pränataldiagnostik möglich, während eine Chorionzottenbiopsie nicht erfolgen sollte.
Medikamentöse Therapie
AGG-Statement
Eine antivirale HCV-Therapie ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.
AGG-Empfehlung
DAA-Regime (= direct acting antiviral tools) sollten nur unter klinischen Studien durchgeführt werden oder erst postpartal (keine Erprobung in der Schwangerschaft).
Ziel einer Therapie ist es, SVR (= sustained virological response: anhaltendes virologisches Ansprechen) zu erreichen. Die HCV-RNA wird erst nach 12 – 24 Wochen nach Therapiekomplettierung negativ. Wenn SVR erreicht wurde, ist die HCV-Infektion geheilt. Bei einer Zirrhose kommt es zum Fibroserückgang, und Komplikationen wie Leberversagen, HCC und portale Hypertension werden weniger [18].
Es liegen in der Schwangerschaft keine Daten über die Anwendung von DAA-Regimen vor [19].
Interferon-Regime werden nicht mehr propagiert. DAA-Regime erreichen SVR-Raten von > 90%, werden besser toleriert und erfordern eine kürzere Therapiedauer [20].
AGG-Empfehlung
HCV-positive Schwangere sollten bei Risikokonstellation gegen das Hepatitis-B-Virus (passiv und aktiv) und das Hepatitis-A-Virus auch in der Schwangerschaft geimpft werden.
Eine Hepatitis A kann Leberschäden bei einer HCV-Infektion verschlimmern [11]. Daher wird eine Impfung gegen das Hepatitis-A-Virus und das Hepatitis-B-Virus wegen des erhöhten Risikos für einen schweren Verlauf dieser Infektionen bei HCV-Infizierten generell empfohlen; es handelt sich hierbei um Totimpfstoffe [1], [18].
Geburtsplanung
AGG-Statement
Eine maternale Hepatitis-C-Infektion ist keine Indikation für einen routinemäßigen Kaiserschnitt.
AGG-Empfehlung
Die Anlage einer Kopfschwartenelektrode zum inneren Fetalmonitoring und die Durchführung einer Fetalblutanalyse sollten bei HCV-positiver Patientin vermieden werden. Bei Blasensprung kein exspektatives Management.
Eine vertikale Transmission erfolgt in 30 – 50% der Fälle bis 39 + 0 SSW; der Rest ereignet sich danach oder unter der Geburt [21].
Unter der Geburt besteht ein erhöhtes Transmissionsrisiko bei einer Fetalblutanalyse und einer Skalpelektrode durch Kontakt mit mütterlichem Blut [1]. Ebenso war bei HCV-positiven Frauen ein prolongierter Blasensprung signifikant mit einem erhöhten Risiko für eine HCV–Transmission verbunden [22]. Daher sollte ein exspektatives Management bei vorzeitigem Blasensprung vermieden werden [20], [23].
Das Risiko einer vertikalen Transmission steigt bei HIV-Koinfektion (6 vs. 11%) [15]. Zudem korreliert eine hohe Viruslast mit einem höheren Transmissionsrisiko [22], [23], [24], [25], [26], [27].
Die Datenlage ist unzureichend bezüglich einer Sectio caesarea zur Reduktion der vertikalen Transmissionsrate versus eine vaginale Geburt bei mütterlicher Hepatitis-C-Infektion [28]. Ein Kaiserschnitt wegen einer Hepatitis-C-Infektion ist daher nicht zu empfehlen.
Postpartales Management
AGG-Empfehlung
Stillen sollte bei HCV-positiver Patientin gefördert werden.
Es gibt keinen Anstieg der maternofetalen Transmission durch das Stillen von Kindern HCV-infizierter Mütter. Ein erhöhtes Risiko liegt vor, wenn eine HCV-/HIV-Koinfektion, blutende und traumatisierte Brustwarzen oder ein aktiver Drogenkonsum vorliegen [12], [20].
Anti-HCV-Antikörper können in der Schwangerschaft über die Plazenta von der Mutter zum Fetus gelangen. Daher sind Anti-HCV-Antikörper im Blut des Neugeborenen kurz nach der Geburt kein Nachweis einer neonatalen Infektion. Die Kinder sind dann HCV-positiv, wenn 2 Tests nach dem 1. Lebensmonat oder älter HCV-RNA positiv sind oder nach 24 Monaten Anti-HCV-Antikörper nachgewiesen werden [22].
Empfehlungen zur maternalen Hepatitis-D-Infektion in der Schwangerschaft
Empfehlungen zur maternalen Hepatitis-D-Infektion in der Schwangerschaft
Vorwort
Das HDV (Hepatitis-D-Virus) ist ein natürliches Satellitenvirus des HBV (Hepatitis-B-Virus). Die Übertragung erfolgt parenteral, Freisetzung und Infektiosität des HDV hängen vom HBV ab; eine HDV-Infektion tritt immer auf dem Boden einer HBV-Infektion auf, d. h. nur bei HBsAg-positiven Patienten. Es gibt 2 Formen der HDV-Infektion: die simultane Infektion mit HBV und HDV sowie die HDV-Superinfektion von HBV-Trägern. Beide Formen können akut und chronisch verlaufen [29].
Eine Ko-Infektion mit dem HDV findet man in Westeuropa in 5 – 12% bei Patienten mit chronischer Hepatitis B [29], [30].
Screening
AGG-Empfehlung
Bei allen Hepatitis-B-Patienten (neu diagnostiziert, bei fehlender Testung bei bekannter HBV-Infektion und bei Exazerbation einer chronischen Hepatitis-B-Infektion) soll eine Hepatitis-D-Virus-Superinfektion ausgeschlossen werden.
Obligat bei allen HBV-Patienten ist eine Diagnostik auf eine HDV-Superinfektion, da die Letalität der HDV-Infektion 10-mal so hoch ist wie bei einer HBV-Infektion alleine [29].
Diagnostik
AGG-Statement
Die Unterscheidung von akuten und chronischen Infektionen durch IgM-Antikörper ist wenig spezifisch. Dies gilt auch für die Unterscheidung zwischen persistierender oder ausgeheilter Hepatitis D, weshalb hier der Nachweis von HDV-RNA besser ist.
Der Nachweis von Anti-HDV-Antikörpern erfolgt durch Immunassay, der Nachweis der Infektiosität (= Virusnachweis) durch die HDV-RNA mittels RT-PCR [31]. Durch die hohe Variabilität des Virus kann der PCR-Nachweis schwierig sein. Ein quantitativer Nachweis ist in Speziallaboren möglich [32], [33], [34].
Die Unterscheidung von akuten und chronischen Infektionen durch IgM-Antikörper ist wenig spezifisch [35]; ebenso die Unterscheidung zwischen persistierender oder ausgeheilter Hepatitis D; hier ist der Nachweis von HDV-RNA besser.
Das gilt auch für die Therapieüberwachung: Vor und während der Therapie einer HDV-Infektion mit Interferon-alpha soll das Monitoring mittels der Quantifizierung der HDV-RNA erfolgen.
Bei chronischer HDV-Infektion besteht eine Persistenz der HDV-RNA über mindestens 6 Monate [35].
Maternale Hepatitis-Delta-Infektion und andere diagnostische Maßnahmen
AGG-Statement
Bezüglich einer invasiven Pränataldiagnostik (Amniozentese, CVS) gibt es keine Daten.
Es gibt keine evidenzbasierten Daten zum Transmissionsrisiko bei einer invasiven Pränataldiagnostik bei mütterlicher HDV-Infektion.
Medikamentöse Therapie
AGG-Statement
Es gibt keine Daten zu einer HDV-Therapie in der Schwangerschaft.
Während es eine bestimmte Datenlage zur Hepatitis-C-Infektion und einer möglichen Therapie in der Schwangerschaft gibt, liegen zu einer HDV-Therapie in der Schwangerschaft keine Daten vor.
Bei ausgeprägter Hepatitis wird eine Impfung gegen Hepatitis A und B wegen des erhöhten Risikos für einen schweren Verlauf dieser Infektionen zur Prävention einer Aggravierung von Leberschäden generell empfohlen [1], [18].
Geburtsplanung
AGG-Statement
Eine maternale Hepatitis-D-Infektion ist keine Indikation für einen routinemäßigen Kaiserschnitt.
AGG-Empfehlung
Internes Fetalmonitoring, prolongierter Blasensprung und Episiotomie sollten sub partu bei HDV-positiver Patientin vermieden werden, ebenso ein exspektatives Management bei Blasensprung (Vorgehen wie bei HCV-Infektion, da keine Daten vorhanden sind).
Eine maternale Hepatitis-D-Infektion ist keine Indikation für einen routinemäßigen Kaiserschnitt. Aufgrund des potenziellen Risikos einer Übertragung auf das Kind sollten bei mütterlicher HDV-Positivität unter der Geburt ein internes Fetalmonitoring, ein prolongierter Blasensprung und eine Episiotomie vermieden werden. Hierzu gehört auch ein exspektatives Management bei vorzeitigem Blasensprung (siehe Vorgehen bei HCV-Infektion) [1], [22].
Peripartales Management
AGG-Statement
Eine maternofetale Transmission ist theoretisch möglich. Entsprechende Daten gibt es hierfür jedoch nicht.
Postpartales Management
AGG-Statement
Es liegen keine Daten über die Übertragung von HDV beim Stillen vor.
AGG-Statement
Eine Hepatitis-D-Infektion kann durch eine postnatale Impfung des Neugeborenen gegen Hepatitis-B-Virus verhindert werden.
Es gibt keine evidenzbasierten Daten zur Übertragung von HDV beim Stillen. Eine HDV-Infektion kann aber durch eine postnatale Impfung des Neugeborenen gegen HBV verhindert werden. Eine HBV-Impfung ist somit der beste Schutz, und das Risiko für eine HBV- oder HDV-Infektion durch Stillen kann vernachlässigt werden [12], [29], [36].
