39-jährige Frau mit schwerer COVID-19-Pneumonie: Erfolgreiches Weaning nach septischem Schock und Vorfußamputation wegen mikrovaskulärer Komplikationen

Zusammenfassung

Wir präsentieren den Fall einer leicht adipösen 39-jährigen Patientin mit dem schweren Verlauf einer COVID-19-Pneumonie. Die Patientin wurde aus einem Krankenhaus der Regelversorgung mit Verdacht auf eine COVID-19-Pneumonie zugewiesen. Initial bestand die klinische Symptomatik aus Dysurie und Fieber. Im Röntgen-Thorax zeigte sich ein bilaterales Infiltrat. Im CT-Thorax fanden sich beidseits fortgeschrittene COVID-19-typische Veränderungen. Bestätigt wurde die COVID-19-Infektion durch eine positive SARS-CoV-2-PCR aus dem Nasen-Rachen-Abstrich. Bei progredientem ARDS mit respiratorischer Erschöpfung wurde die Patientin intubiert und invasiv beatmet. Unter einem Verdacht auf eine bakterielle Superinfektion leiteten wir eine empirische antibiotische Therapie ein. Es wurde mit Dexamethason begonnen zu behandeln. Zusätzlich wurde ASS und gewichtsadaptiertes halbtherapeutisches niedermolekulares Heparin in die Therapie mit aufgenommen. Im Rahmen der intensivmedizinischen Behandlung entwickelte die Patientin einen fulminanten septischen Schock mit konsekutiver schwerer Thrombozytopenie. Es erfolgte eine dilatative Tracheotomie. Der Weaning-Progress blieb durch rezidivierende septische Schübe erschwert. Als ursächlich für die septischen Schübe konnte eine Nekrose im Bereich des rechten Fußes ausgemacht werden. Bei fehlendem alternativen Fokus erfolgte die chirurgische Sanierung mit Teilamputation. Anschließend blieb die Patientin infektfrei und konnte vom Respirator entwöhnt werden.

Abstract

We present the case of a slightly obese 39-year-old patient with a severe course of COVID-19 pneumonia. The patient was referred from a hospital to regular care with suspected COVID-19 pneumonia. The initial clinical symptoms consisted of dysuria and fever. A bilateral infiltrate was seen in the chest x-ray. In the CT thorax, advanced COVID-19 typical changes were found on both sides. The COVID-19 infection was confirmed by a positive SARS-CoV-2 PCR from the nasopharynx smear. In the case of progressive ARDS with respiratory exhaustion, the patient was intubated and invasively ventilated. When a bacterial superinfection was suspected, we initiated empirical antibiotic therapy. In addition, a therapy with dexamethasone was applied. Therapy with ASA and weight-adapted semi-therapeutic low molecular weight heparin was also carried out. During the intensive care treatment the patient developed a fulminant septic shock with consecutive severe thrombocytopenia. A dilated tracheotomy was performed. The weaning progress was hampered by recurrent septic attacks. Necrosis in the area of ​​the right foot was identified as the cause of the septic relapses. As there was no alternative focus, surgical rehabilitation with partial amputation was carried out. The patient then remained infection-free and could be weaned from the respirator.

Hintergrund

Mittlerweile gibt es immer mehr Daten zum Erkrankungsverlauf von an COVID-19 erkrankten Patienten und deren krankheitsassoziierten Komplikationen. In der von Karagiannidis et al. publizierten Studie zum Outcome von COVID-19-Patienten in deutschen Krankenhäusern zeigte sich nach der sog. 1. Welle für invasiv beatmete Patienten altersübergreifend eine Mortalität von 53 % [1]. Die in unserem Fall beschriebene Patientin gehört in die Altersgruppe von 18–59 Jahren, hier wurde eine Mortalität von 28 % gezeigt [1]. Häufig thematisierte Risikofaktoren wie die Herzinsuffizienz, chronische Lungenerkrankungen, die arterielle Hypertonie etc. liegen bei einem Großteil der invasiv beatmeten Patienten vor [2] [3]. In unserem Fall bestand bei der Patientin lediglich eine Adipositas Grad I mit einem BMI von 31. Bei obduzierten, an COVID-19 verstorbenen Patienten konnte belegt werden, dass es durch Gerinnungsaktivierung gehäuft zu Thrombosen und Lungenarterienembolien kommt [4] [5]. Eine zusätzliche Vasopressorentherapie kann zu ausgeprägten Mikrozirkulationsstörungen führen, wie in diesem Fall im Bereich der Akren/Extremitäten [6]. Zur Prävention wurde von verschiedenen Experten der Einsatz einer halbtherapeutischen bis therapeutischen Antikoagulation von kritisch Kranken z. B. mit niedermolekularem Heparin postuliert. Die Studienergebnisse zum Einsatz von Antikoagulantien bei COVID-19 werden erwartet.

Fallbeschreibung

Eine 39-jährige Patientin stellte sich mit Dysurie, nicht produktivem Husten und seit ca. 5 Tagen bestehendem Fieber in der Notfallambulanz eines Krankenhauses der Regelversorgung vor. Es folgte die stationäre Aufnahme. Sie wurde zunächst unter dem Verdacht einer Harnwegsinfektion antibiotisch behandelt. Bei zunehmender Dyspnoe wurde ein Röntgen des Thorax durchgeführt. Hier zeigten sich ausgeprägte fleckförmige, streifige Verdichtungen (siehe [Abb. 1]). In der Blutgasanalyse lag eine deutliche Hypoxämie (PaO₂ 49 mmHg) ohne Hyperkapnie vor. Die Patientin wurde mit dem Verdacht auf eine COVID-19-Pneumonie zur weiteren Versorgung in unsere Lungenfachklinik verlegt. Zum Zeitpunkt der Verlegung stand das Ergebnis des zwischenzeitlich durchgeführten SARS-CoV-2-Nasen-/Rachen-Abstriches noch aus.

Abb. 1 Röntgen-Thorax bei Aufnahme.

Körperlicher Untersuchungsbefund

Reduzierter Allgemeinzustand. Körpergröße: 170 cm. Körpergewicht: 90 kg. BMI: 31,1. Lunge: beidseits basal grobblasige Rasselgeräusche, basales Brummen beidseits, Sauerstoffsättigung 88 % mit 10 Litern O₂. In der restlichen körperlichen Untersuchung fanden wir keine wichtigen oder pathologischen Befunde.

Therapie und Verlauf

In der am Aufnahmetag durchgeführten CT des Thorax zeigten sich beidseits infiltrative Veränderungen und pulmonale Konsolidierungen, passend zu einer fortgeschrittenen COVID-19-Infektion (siehe [Abb. 2]).

Abb. 2 CT-Thorax bei Aufnahme.

Bereits kurz nach Aufnahme kam es zur respiratorischen Erschöpfung. Unsere Patientin musste intubiert und invasiv beatmet werden. Im Rahmen des bestehenden schweren/mittelschweren ARDS (PaO₂ 53 mmHg, SaO₂ 81 %) wurde umgehend mit einer dorsoventralen Wechsellagerung begonnen. Aufgrund des kritischen Zustands der Patientin, mit deutlicher Erhöhung der laborchemischen Infektparameter, leiteten wir eine empirische antibiotische Therapie ein. Zudem wurde mit Dexamethason begonnen. Die Beatmungssituation gestaltete sich zunächst schwierig. Die in Betracht gezogene Verlegung in ein Zentrum zur ECMO/ECLA-Therapie konnte abgewendet werden. Es wurde zwischen Tracheotomie und Extubationsversuch abgewogen. Aufgrund eines sich entwickelnden septischen Schocks kam es nicht zur Extubation. Die antibiotische Therapie erfolgte kalkuliert breit (Piperacillin/Tazobactam) unter Hinzunahme eines Antimykotikums (Caspofungin). Es erfolgte bei therapierefraktärem Schock die i. v. Applikation von Vasopressin und Hydrokortison. In der Blutkultur wurden Enterobakterien und Candida albicans nachgewiesen. Die Patientin entwickelte eine passagere ausgeprägte Thrombozytopenie (bis 3000/ul), sodass Thrombozyten-Konzentrate verabreicht wurden. Die Thrombozytopenie wurde, nach Ausschluss anderer Ursachen (HIT, Pfortaderthrombose), als sepsisassoziiert gewertet. Da eine Extubation auf absehbare Zeit nicht zu erwarten war, wurde die Patientin dilatativ tracheotomiert. Anschließende Wake-up-Versuche gestalteten sich aufgrund von Agitationszuständen schwierig. Zudem kam es wiederholt zu septischen Schüben, die mit unterschiedlichsten antibiotischen Regimen behandelt wurden. Bei anfänglich unauffälliger Perfusion der Extremitäten, trotz hochdosierter Vasopressoren und bestehender COVID-Infektion, entwickelte sich im Verlauf eine Nekrose der Akren des rechten Fußes. Dopplersonografisch imponierte die Gefäßversorgung intakt, sodass Mikrozirkulationsstörungen angenommen werden mussten (siehe [Abb. 3]). Eine halbtherapeutische Heparinisierung und ASS-Therapie leiteten wir bereits bei Aufnahme ein. Aufgrund der o. g. Thrombopenie wurde sich gegen eine High-Dose-Antikoagulation ausgesprochen.

Abb. 3 Nekrosebildung der Akren des rechten Fußes.

Es zeigte sich kein alternativer Infektfokus (CT, TTE, TEE), sodass die Veränderung am Fuß als Infektquelle ausgemacht wurde. Im CT des Fußes konnten kleinste intraossäre Luftperlen nachgewiesen werden. Wir entschlossen uns zur chirurgischen Sanierung mit Amputation der 1. Zehe, MFK I-Teilamputation, Debridement und VAC-Therapie. Hierfür musste die Patientin verlegt werden. Im OP-Präparat zeigte sich eine feuchte Nekrose (siehe [Abb. 4]).

Abb. 4 Nach chirurgischer Sanierung mit Amputation der 1. Zehe und MFK I-Teilamputation.

Im weiteren Verlauf blieben septische Schübe aus. Nach 7 Wochen konnte die Patientin nach erfolgreichem Weaning dekanüliert werden. Sie wurde anschließend in unsere Frührehabilitation übernommen.

Diskussion

Die SARS-CoV-2-Pandemie stellt hohe Anforderungen an klinisch tätige Ärzte, und die Empfehlungen und Erkenntnisse verändern sich schnell. Nach dem aktuellen Erkenntnisstand gehört unsere Patientin zu einer der beschriebenen Risikogruppen [2] [3] [4] mit einer Adipositas Grad I ohne weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren [2] [3] [4].

Diese Patientengruppe hat zweifach erhöhtes Risiko für die Aufnahme auf eine Intensivstation [4]. Aufgrund der progredienten Oxygenierungsstörung erfolgte bei Aufnahme eine CT des Thorax [7] und anschließend die Verlegung auf unsere Intensivstation. V. a. die bei schwerer COVID-19-Infektion beschriebenen Fälle von akuten respiratorischen Einbrüchen müssen vom Behandlungsteam berücksichtigt werden. Die Sensitivität der CT des Thorax für die COVID-19-Pneumonie liegt bei über 90 %. In unserem Fall haben wir die in der Literatur beschriebenen typischen Befunde mit subpleural betonter Milchglastrübung und basalen Konsolidierungen von Lungenabschnitten gefunden [8] [9]. Bei 20–30 % der Patienten mit einem CT-morphologischen sog. Typ-H-Muster liegen die ARDS-Kriterien, bestehend aus Hypoxämie, bilateralen Infiltraten, verminderter Lungencompliance, erhöhtem Lungengewicht und Rekrutierungspotenzial, vor [10]. Zur Behandlung der respiratorischen Insuffizienz (Hypoxämie mit einer SaO₂ von 88 % und einem PaO₂ von weniger als 55 mmHg sowie einer Atemfrequenz von mehr als 30/min) wurde zunächst ein Therapieversuch mit einer nicht-invasiven Beatmung (NIV) unternommen.

Randomisierte Studien deuten darauf hin, dass Patienten mit akutem hypoxämischem Atemversagen weniger wahrscheinlich eine endotracheale Intubation benötigen, wenn zunächst ein nicht-invasiver Beatmungsversuch unternommen wird [12]. In diesen Studien lagen dem hypoxämischen Atemversagen unterschiedliche Ursachen zugrunde. Beim ARDS ist das NIV-Versagen jedoch mit höheren Sterblichkeitsraten assoziiert (50–70 %) [13]. In unserem Fall kam es zum NIV-Versagen, sodass die Indikation zur endotrachealen Intubation gestellt wurde [14]. Bei Patienten mit einer COVID-19-Pneumonie ist der Intubationsgrund i. d. R. die schwere Hypoxämie, welche nicht selten mit einer nur gering ausgeprägten Klinik einhergeht. Dieses lässt sich pathophysiologisch mit dem Typ-L- und Typ-H-Lungenmodell erklären. Analog zur Beatmung beim ARDS wurde unsere Patientin mit hohem PEEP und einem lungenprotektiven Atemzugvolumen behandelt. Aufgrund der Beatmungsinvasivität wurde den internationalen Leitlinien nachfolgend eine dorso-ventrale Wechsellagerung durchgeführt [15]. Die Empfehlung zur Lagerungstherapie beruht auf physiologischen Prinzipien und klinischen Beweisen, welche aus Behandlungen von Betroffenen mit schwerem ARDS gewonnen werden konnten. Das physiologische Grundprinzip der dorso-ventralen Wechsellagerung beim typischen ARDS besteht darin, die Fehlanpassung von Beatmung/Perfusion, die Hypoxämie und das Shunting zu verringern. Die Bauchlage verringert den Pleuradruckgradienten zwischen abhängigen und nicht abhängigen Lungenregionen aufgrund von Gravitationseffekten und der Anpassung der Konformationsform der Lunge an die Brusthöhle. Es wird angenommen, dass dies eine homogenere Lungenbelüftung und Stammverteilung erzeugt, wodurch die Rekrutierung von dorsalen Lungeneinheiten verbessert wird. Ein weiterer Vorteil ist die optimierte Mechanik der Brustwand und die verbesserte Drainage von Tracheobronchialsekreten. Abgesehen von diesen Vorteilen, gab es keine konsistenten Ergebnisse zu den Auswirkungen dieser Position in ARDS-Fällen [16] [17]. Es liegen nur begrenzte Informationen über die Häufigkeit von Superinfektionen bei Patienten mit COVID-19 vor. Studien weisen darauf hin, dass bakterielle und mykotische Superinfektionen auftreten können [18]. Auch die üblichen Biomarker sind aufgrund der krankheitsinduzierten Hyperinflammation begrenzt aussagefähig. Letztendlich bleibt der Einsatz von Antibiotika bei COVID-19-Patienten eine medizinische Entscheidung unter Berücksichtigung des Gesamtbildes.

Ein weiterer nicht unerheblicher Faktor im Krankheitsverlauf ist die Ausschüttung einer Reihe von Zytokinen, die im Zusammenhang mit einer Verschlechterung des hämodynamischen oder respiratorischen Status stehen. An dieser Stelle wird oft von einem „Zytokin-Freisetzungssyndrom“ oder „Zytokin-Sturm“ gesprochen. Behandelnde Ärzte müssen alternative Differenzialdiagnosen des Schocks in Betracht ziehen (z. B. bakterielle Sepsis, hypovolämischer Schock, Herzfunktionsstörungen) [19]. Das Management richtet sich nach den Empfehlungen der Fachgesellschaften zur Behandlung von Schockzuständen [20] [21].

Eine schwere COVID-19-Infektion ist mit diffusen Lungenschäden verbunden. Glukokortikoide können entzündungsbedingte Lungenverletzungen modulieren. In einer randomisierten Studie führte die Verwendung von Dexamethason zu einer signifikant niedrigeren 28-Tages-Mortalität bei Patienten mit mechanischer Beatmung oder hochdosierter Sauerstofftherapie. In unserem Fall wurde eine 10-tägige Behandlung mit 6 mg Dexamethason festgelegt [22]. In klinischen Studien konnte im Zuge einer COVID-19-Infektion die Neigung zur Thrombosenbildung gezeigt werden [23]. Mittlerweile ist die Abnahme der Mortalität bei kritisch kranken Patienten unter Antikoagulationstherapie nachgewiesen worden. Studienergebnisse zum Benefit einer Therapie mit High-Dose-Heparin werden erwartet. Die Patientin erhielt niedermolekulares Heparin in halber therapeutischer Dosis sowie ASS 100 mg täglich ordiniert. Die Studienlage zeigt, dass Mikrozirkulationsstörungen im Rahmen einer Sepsis häufig sind. Sepsis-induzierte mikrovaskuläre Veränderungen sind durch eine Abnahme der Kapillardichte gekennzeichnet. Pathophysiologisch findet sich eine größere Anzahl von Kapillaren mit unterbrochenem und intermittierendem Fluss in der Nähe gut perfundierter Kapillaren [6]. Mehrere Mechanismen können zu diesen Veränderungen beitragen, einschließlich einer endothelialen Dysfunktion. Wie o. g. kommt es bei einer COVID-19-Infektion zu einer ausgeprägten Zyto- und Chemokinausschüttung. Bei betroffenen Patienten fanden sich je nach Schwere der Erkrankung hohe Serumspiegel von Zytokinen wie Tumornekrosefaktor, Interleukin oder Chemokine wie Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor, Interferon-Gamma-induziertes Protein 10, Monozyten-Chemoattraktionsprotein-1, Makrophagen-Entzündungsproteine-1 und von Blutplättchen abgeleiteter Wachstumsfaktor (PDGF). Die Folge ist eine Funktionsstörung der Endothelzellen mit Schädigung der menschlichen Organsysteme [24]. In Kombination mit der Notwendigkeit einer Noradrenalinapplikation im Schock kann die dadurch bedingte Mikrozirkulationsstörung zur Nekrosenbildung führen [25]. Zudem wurde in unserem Fall aufgrund der therapierefraktären Kreislaufsituation noch Vasopressin appliziert, welches ebenfalls eine hochpotente vasoaktive Substanz ist. Aufgrund fehlender Hinweise auf eine andere Infektionsquelle und in interdisziplinärer Zusammenarbeit mit den Chirurgen wurde beschlossen, das betroffene Nekroseareal zu amputieren. Es gibt einige Studien, die über ähnliche Erfahrungen berichten, die als therapeutische Maßnahme eine Amputation zur Folge hatten [26]. Sobald die Sepsis kontrolliert war, konnte der Entwöhnungsprozess eingeleitet werden [27]. Die Entwöhnung basierte auf den in der Weaning-Leitlinie beschriebenen Strategien. V. a. junge Patienten ohne zugrunde liegende chronische Lungenerkrankung zeigen laut Datenlage eine gute und zügige Rekonvaleszenz. Nach dem Entwöhnungsprozess wurde die Trachealkanüle unserer Patientin zunächst gegen einen Platzhalter ausgetauscht. Nach einigen Tagen wurde er komplikationslos entfernt und die Patientin zu weiteren frührehabilitativen Maßnahmen krankenhausintern verlegt.

Interessenkonflikt

Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

• Literatur

• 1 Karagiannidis C, Mostert C, Hentschker C. et al. Case characteristics, resource use, and outcomes of 10 021 patients with COVID-19 admitted to 920 German hospitals: an observational study. Lancet Respiratory Medicine 2020; 8: 853-862
• 2 Epidemiology of Covid-19. European Centre for Disease Prevention and Control. An agency of the European Union. https://www.ecdc.europa.eu/en/covid-19/latest-evidence/epidemiology
• 3 Cummings MJ, Baldwin MR, Abrams D. et al. Epidemiology, clinical course, and outcomes of critically ill adults with COVID-19 in New York City: a prospective cohort study. Lancet 2020; 395: 1763-1770
• 4 Zhou F, Yu T, Du R. et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study [published correction appears in Lancet. 2020 Mar 28; 395 (10229): 1038]. Lancet 2020; 395: 1054-1062
• 5 Tang N, Bai H, Chen X. et al. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost 2020; 18: 1094-1099
• 6 Legrand M, De Backer D, Dépret F. et al. Recruiting the microcirculation in septic shock. Ann Intensive Care 2019; 9: 102
• 7 Liao X, Wang B, Kang Y. Novel coronavirus infection during the 2019–2020 epidemic: preparing intensive care units– the experience in Sichuan Province, China. Intensive Care Med 2020; 46: 357-360
• 8 Kim H, Hong H, Yoon SH. Diagnostic Performance of CT and Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction for Coronavirus Disease 2019: A Meta-Analysis. Radiology 2020; 296: E145-E155
• 9 Wu J, Wu X, Zeng W. et al. Chest CT Findings in Patients With Coronavirus Disease 2019 and Its Relationship With Clinical Features. Invest Radiol 2020; 55: 257-261
• 10 Gattinoni L, Chiumello D, Caironi P. et al. COVID-19 pneumonia: different respiratory treatments for different phenotypes?. Intensive Care Med 2020; 46: 1099-1102
• 11 Janssens U. Aktuelle ethische Herausforderungen in der Intensivmedizin angesichts der Corona-Pandemie. Dtsch Med Wochenschr 2020; 145: 1152-1156
• 12 Keenan SP, Sinuff T, Cook DJ. et al. Does noninvasive positive pressure ventilation improve outcome in acute hypoxemic respiratory failure? A systematic review. Crit Care Med 2004; 32: 2516-2523
• 13 Barbas CS, Matos GF, Amato MB. et al. Goal-oriented respiratory management for critically ill patients with acute respiratory distress syndrome. Crit Care Res Pract 2012; 2012: 952168
• 14 Laghi F, Tobin MJ. Indications for mechanical ventilation. In: Tobin MJ. ed. Principles and practice of mechanical ventilation, 3rd ed. New York: McGraw-Hill, Inc; 2013: 129-162
• 15 Möhlenkamp S, Thiele H. Ventilation of COVID-19 patients in intensive care units. Beatmung von COVID-19-Patienten auf Intensivstationen. Herz 2020; 45: 329-331
• 16 Koeckerling D, Barker J, Mudalige NL. et al. Awake prone positioning in COVID-19. Thorax 2020;
• 17 Scholten EL, Beitler JR, Prisk GK. et al. Treatment of ARDS With Prone Positioning. Chest 2017; 151: 215-224
• 18 Wu C, Chen X, Cai Y. et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China [published online ahead of print, 2020 Mar 13]. JAMA Intern Med 2020; 180: 1-11
• 19 Saxena SK, Kumar S, Maurya VK. et al. Current Insight into the Novel Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) 2020; 1-8
• 20 Kluge S, Janssens U, Welte T. et al. Empfehlungen zur intensivmedizinischen Therapie von Patienten mit COVID-19*. InFo Hämatologie + Onkologie 2020; 23: 17-19
• 21 Alhazzani W, Møller MH, Arabi YM. et al. Surviving Sepsis Campaign: guidelines on the management of critically ill adults with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Intensive Care Med 2020; 46: 854-887
• 22 RECOVERY Collaborative Group. Horby P, Lim WS. et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 – Preliminary Report. N Engl J Med 2020;
• 23 Mondal S, Quintili A, Karamchandani K. et al. Thromboembolische Erkrankung bei COVID-19-Patienten: Eine kurze narrative Übersichtsarbeit. Kompass Pneumol 2020;
• 24 Colantuoni A, Martini R, Caprari P. et al. COVID-19 Sepsis and Microcirculation Dysfunction. Front Physiol 2020; 11: 747
• 25 Møller MH, Claudius C, Junttila E. et al. Scandinavian SSAI clinical practice guideline on choice of first-line vasopressor for patients with acute circulatory failure. Acta Anaesthesiol Scand 2016; 60: 1347-1366
• 26 Bellosta R, Luzzani L, Natalini G. et al. Acute limb ischemia in patients with COVID-19 pneumonia. J Vasc Surg 2020;
• 27 Schönhofer B, Geiseler J, Dellweg D. et al. Prolongiertes Weaning. S2k-Leitlinie herausgegeben von der Deutschen Gesellschaft für Pneumologieund Beatmungsmedizin e. V. Pneumologie 2019; 73: 723-814

Publication History

Received: 24 November 2020

Accepted: 15 January 2021

Article published online:
19 April 2021