Sowohl für das Granuloma anulare (GA) als auch die Necrobiosis lipoidica (NL) sind immer wieder Assoziationen zu Diabetes mellitus (DM), Schilddrüsenerkrankungen und Dyslipidämien beschrieben, wobei die Datenlage zumindest für den DM aktuell noch sehr uneinheitlich ist [1]
[2]
[3]. Die NL hingegen ist mit bis zu 35 % mit einem DM assoziiert [4]
[5] bei einheitlicherer Evidenz.
An unserer Kohorte sollte die Assoziation des GA und NL mit Diabetes mellitus und weiterer Komorbidität untersucht werden. In dieser Studie wurden 138 Patienten mit GA und 16 Patienten mit NL eingeschlossen. Diese Patienten wurden retrospektiv aus dem histopathologischen Befunddatensatz extrahiert, d. h. von allen diesen Patienten wurde die Diagnose GA und NL durch eine histologische Untersuchung gesichert. Es wurden alle durch Biopsie gesicherten Diagnosen im Zeitraum vom 01. 01. 2006–31. 03. 2017 eingeschlossen. Daten, welche sich nicht der digitalen Patientenakte entnehmen ließen, wurden durch Telefoninterviews vervollständigt. Ausgenommen von dieser telefonischen Datenvervollständigung waren minderjährige, nicht geschäftsfähige und demente Patienten, sowie Patienten, deren Muttersprache nicht Deutsch war. Die Ethikkommission der Ärztekammer des Saarlandes stimmte der Studie zu. Keiner der eingeschlossenen Patienten litt gleichzeitig unter einem GA und einer NL. Als interne Kontrollgruppe wurden 129 Patienten mit einem malignen Melanom, welche mittels paarweiser Zuordnung hinsichtlich der Kriterien Alter (± 2 Jahre) und Geschlecht individuell festgelegt wurden, verwendet. An klinischen Parametern wurden u. a. folgende Faktoren erfasst: Komorbidität (z. B. kardiovaskuläre, neurologische Erkrankungen, u. a.), Body-Mass-Index (BMI), Raucherstatus, Diabetes mellitus (DM) (Typ 1, 2, latenter DM) sowie allgemein-onkologische und hämatoonkologische Erkrankungen. Die statistische Auswertung des Datensatzes erfolgte mittels deskriptiver Statistik sowie Kreuztabellen und Chi-Quadrat-Test. In der vorliegenden Beobachtungsstudie haben wir bei kleiner Gruppengröße die einzelnen klinischen Subtypen des GA (z. B. subkutanes oder dissimiliertes GA, u. a.) nicht weiter differenziert, sondern das GA unabhängig vom klinischen Subtyp als eine Entität betrachtet.
In der von uns untersuchten Population zeigte sich das GA mit einer deutlichen Präferenz für das weibliche Geschlecht, doppelt so viele Frauen erkrankten an einem GA. 44 % der Patienten mit GA wiesen mit einem BMI von 25–29 eine Präadipositas auf; 20 % eine Adipositas (BMI > 30). 63 % der Patienten gaben an, Nichtraucher zu sein, 21 % Raucher und 15 % Ex-Raucher. Insgesamt ⅓ der Patienten mit GA wiesen einen Diabetes mellitus (DM Typ1: 4,9 %, DM Typ 2: 16,5 %, latenter DM: 5,8 %) auf. 33 % der Patienten wiesen onkologische Komorbidität auf, bei 9 % war eine hämatoonkologische Erkrankung bekannt (akute myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom, Polyzythämia vera). 94 % der Patienten mit NL waren Frauen. 44 % der Patienten mit NL wiesen mit einem BMI von > 30 eine Adipositas auf und 90 % waren an einem manifesten DM (DM Typ 2 mit 50 %; DM Typ 1 mit 40 %) erkrankt. 45 % der Patienten mit NL waren Nichtraucher, 55 % gaben an, aktuell oder früher geraucht zu haben. Je 12,5 % der Patienten litten an einer onkologischen und hämatoonkologischen Begleiterkrankung (primäre Osteomyelofibrose).
Im Vergleich zwischen der Patientengruppe und der Kontrollgruppe konnten folgende Beobachtungen gemacht werden ([Tab. 1]): In der Homburger Patientengruppe mit Granuloma anulare und Necrobiosis lipoidica wiesen signifikant mehr Patienten einen DM auf. Patienten mit einem GA waren zudem signifikant häufiger an einer hämatologischen Komorbidität erkrankt als die Patienten der Vergleichsgruppe. Kein signifikanter Unterscheid zeigte sich beim Vergleich der Gruppe mit GA und der Kontrollgruppe hinsichtlich des BMI. Signifikant häufiger litten jedoch die Patienten mit NL an Übergewicht. Der Raucherstatus zeigt keine signifikante Assoziation mit den zwei untersuchten Krankheitsbildern.
Tab. 1
Übersicht über die Signifikanzen der untersuchten Assoziation zwischen Diabetes mellitus, hämatoonkologischen Erkrankungen, BMI und Raucherstatus. p < 0,05 wird als signifikant angesehen. p < 0,01 wird als hoch signifikant angesehen. n. s. nicht signifikant.
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Granuloma anulare
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Necrobiosis lipoidica
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Diabetes
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p-Wert = 0,012
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p-Wert = 0, 000
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Hämatologische Erkrankungen
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p-Wert = 0,017
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n. s.
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BMI
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n. s.
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p-Wert = 0,012
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Raucherstatus
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n. s.
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n. s.
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Die von uns erhobenen Daten stützen die sowohl klinischerseits bekannte als auch in einzelnen Publikationen gefundene Assoziation des GA mit DM [6]. Die bereits in der Literatur bewiesene Assoziation der NL und DM wurde bestätigt [4]
[5]. Zusätzlich wurde eine signifikante Assoziation des GA zu hämatoonkologischen Erkrankungen gezeigt. Der BMI scheint in unserer Kohorte lediglich bei der NL eine Rolle zu spielen, für das GA konnten wir diesen Zusammenhang nicht zeigen. Wenngleich u. a. sowohl Histomorphologie, die Gynäkotropie als auch die Assoziation zu DM beide Erkrankungen einen, so scheinen pathophysiologisch nuanciert differente, bislang weitestgehend unbekannte Mechanismen in beiden Erkrankungen eine Rolle zu spielen. Dies wird gestützt durch die klinische Beobachtung, dass sich GA und NL in unterschiedlichen Altersgipfeln erstmanifestieren und das konkomitante Auftreten beider Erkrankungen im selben an DM-erkrankten Patienten bislang lediglich in Einzelfällen berichtet wurde [7]
[8]
[9]. Ein kausaler Bezug zwischen GA und malignen Lymphomen der Haut bzw. nodalen Lymphomen im Sinne der Paraneoplasie ist derzeit noch unsicher. Hinsichtlich der Assoziation eines GA mit hämatoonkologischen Erkrankungen ist die Datenlage jedenfalls weiter unklar. Allgemein werden schon seit langem pathologische Korrelationen zwischen chronischen Entzündungen der Haut und systemischen Neoplasien diskutiert. Aus unterschiedlichen Quellen sind Zeiträume von 5–27 Jahren bekannt, die zwischen dem Auftreten des GA und der Lymphomdiagnose oder umgekehrt liegen [10]. Das Zusammenspiel von Entzündung, intrinsischer Immundysfunktion, Hormonen, Zytokinen und Interleukinen, angiogenetischen Faktoren und epigenetischen Veränderungen wurde postuliert [11]
[12]. Vielfach wurde berichtet, dass die inflammatorischen Dermatosen der Entwicklung von Malignomen Monate bis Jahre vorausgehen können [11]. In unserer Analyse bleibt offen, zu welchem Zeitpunkt die hämatoonkologische Erkrankung im Hinblick auf die Manifestation des GA aufgetreten ist und ob es klinischerseits Hinweise für atypische Verläufe und Manifestationen des GA gegeben hat.
Fazit
Zusammenfassend empfehlen wir auf Basis dieser Untersuchung, Patienten mit GA und NL hinsichtlich eines vorliegenden manifesten oder latenten Diabetes mellitus zu untersuchen, die prinzipielle Möglichkeit eines hämatologischen Begleit-Malignoms zu bedenken und die Patienten über die möglicherweise pathogenetisch wirksamen Zusammenhänge der Erkrankungen mit Übergewicht aufzuklären.
