Einleitung
Bereits vor 40 Jahren wurde beschrieben, dass es in der Milz eine enge anatomische
Verbindung gibt zwischen dem sympathischen Nervensystem und Immunzellen [1]. Dieser Befund führte zur
Etablierung eines damals neuen Forschungsfeldes der Neuroimmunologie (NI), die sich
zur Aufgabe machte den Zusammenhang zwischen Nervensystem und Immunsystem zu
untersuchen. Später wurde auch die endokrine Komponente mit in diese
Betrachtungen einbezogen, da auch Hormone einen direkten Einfluss auf Immunzellen
ausüben können und andererseits auch durch neuronale Komponenten mit
gesteuert werden. Es entstand das Feld der NeuroEndokrinoImmunologie (NEI). Ab
diesem Punkt ist es auch nicht schwer noch einen weiteren Schritt zu tun und zu
versuchen mit einer biologisch-grundlagenorientierten Herangehensweise zu verstehen
wie unsere Psyche das Immunsystem beeinflusst (Psychoneuroimmunologie, PNEI). Dabei
bietet das Konzept „Stress“ mit seiner Aktivierung der
Hypothalamisch-hypophysären-Nebennieren (HHN)-Achse und des sympathischen
Nervensystems ein mögliches Modell, um PNEI Zusammenhänge und
insbesondere die Auswirkung von Stress auf die Immunfunktion besser zu verstehen. In
dieser kurzen Übersicht soll in einem ersten Teil, die anatomische und
physiologische Grundlage dargestellt werden, die eine Kommunikation von Gehirn und
Nervensystem überhaupt ermöglicht sowie die physiologischen
Veränderungen im Immunsystem dargestellt werden, die unter akuten
Stressbedingungen auftreten. In einen zweiten Teil wird dann anhand
epidemiologischer Daten erörtert welche pathophysiologischen Konsequenzen am
Immunsystem zu beobachten sind wenn man chronischen Stresszuständen
ausgesetzt ist und schließlich wird diskutiert, inwiefern die durch Stress
ausgelösten Alterationen im Immunsystem auch ein Faktor bei der Entstehung
von Autoimmunerkrankungen sein können.
Was hat Stress mit Immunsystem zu tun? – Physiologische Grundlagen
Wie oben bereits kurz erwähnt hat die Interaktion zwischen Immunsystem
und Nervensystem eine klare anatomische Korrelation, die von der Arbeitsgruppe
um D. Felten bereits Anfang der 1980 Jahre beschrieben wurde [1]. Er konnte damals zeigen, dass Tyrosin
Hydroxylase (TH), ein wichtiges Enzym im Katecholaminstoffwechsel und ein Marker
für sympathische Nervenfasern in sekundär lymphatischen Organen
zu finden war [1]. TH+
Nervenfasern waren in enger anatomischer Nachbarschaft zu Immunzellen in der
Milz und nachdem auch noch synapsenähnliche Strukturen zwischen
Immunzellen und TH+ Nervenfasern elektronenmikroskopisch nachweisbar
waren, postulierte die Gruppe als erste eine funktionelle Interaktion zwischen
Nervensystem und Immunsystem [2].
Mittlerweile ist die Innervation primärer und sekundärer
lymphatischer Organe durch Nervenfasern [3] und die enge Beziehung zwischen Immunzellen und Nervenfasern sehr
gut beschrieben. So finden sich z. B. auch in der Haut sogenannte
„wired“ antigen presenting cells (wAPC), die von Nervenfasern
regelrecht umhüllt sind [4].
Die Bedeutung des Hormonsystems bei der Interaktion mit dem Immunsystem war
bereits 40 Jahre zuvor im Zeitraum zwischen 1945–1950 erarbeitet worden
und resultierte in der bahnbrechenden Isolation von Compound E (später
Kortison) durch Kendall und den ersten klinischen Einsatz bei der rheumatoiden
Arthritis durch Hench [5], die beide
dafür im Jahr 1950 den Nobelpreis erhielten. Auch der Zusammenhang
zwischen psychologischem Stress und Aktivierung der HHN wurde in diesem Zeitraum
bereits beschrieben [6]
[7]. Neben der HHN-Achse werden auch viele
weitere Hormonsysteme, wie die Produktion von Sexualhormonen,
Schilddrüsenhormone oder die Bauchspeicheldrüse durch Stress
moduliert und auch diese Hormone sind in der Lage wiederum Immunzellen
über entsprechende Rezeptoren direkt in ihrer Funktion zu beeinflussen
[8]
[9]
[10]
[11].
Als Voraussetzung für eine Kommunikation zwischen Immunzelle und
Nervensystem bzw. Hormonsystem braucht es Neurotransmitter- bzw.
Hormonrezeptoren auf bzw. in Immunzellen. Mit als erstes wurden adrenerge
Rezeptoren auf Lymphozyten um 1970 beschrieben [12] und Steroidrezeptoren bereits zuvor in Immunzellen [13]. Mittlerweile wurden mittels direktem
(Goldstandard: Radio-Ligand Binding assay, funktionell pharmakologisch) oder
indirektem (Protein/mRNA) Nachweis Rezeptoren für fast alle
Neurotransmitter und Hormone auf und in Immunzellen gefunden [14]
[15]. Die Expression der Rezeptoren ist dabei dynamisch zu sehen und
das Expressionsmuster, welches für unterschiedliche Immunzellen
verschieden ist, ändert sich im Kontext, z. B. je nach
Differenzierung oder Aktivierungsgrad. Auch eine Funktionalität dieser
Rezeptoren wurde anhand von pharmakologischen Studien für fast alle
Immunzellen nachgewiesen [16]
[17].
Auf einen akuten Stressreiz, hierzu zählt neben psychologischem Stress
übrigens auch Entzündung, reagieren die Systeme immer
ähnlich [16]
[17]
[18]. Es kommt zunächst zu einer Verschiebung des
Verhältnisses der Aktivität des autonomen Nervensystems hin zu
einem Überhang an sympathischer Aktivität im Verhältnis
zur parasympathischen Aktivität und zu einer Ausschüttung von
Adrenalin aus der Nebenniere [18] ([Abb. 1a]). Diese Reaktion ist maximal nach
ca. 15 Minuten im Plasma der Probanden nachzuvollziehen [18]. Dazu kommt eine Ausschüttung
von ACTH aus der Hypophyse mit einem Maximum nach ca. 20 Minuten mit
konsekutivem, zeitlich etwas versetztem Anstieg der Kortisolausschüttung
mit einem Maximum nach ca. 30 Minuten [18]
([Abb. 1]). Beide Reaktionen dienen
der Vorbereitung und Durchführung einer
„fight&flight“ Reaktion. Hier finden
Veränderungen in der Körperphysiologie statt, die dazu beitragen
besser kämpfen bzw. besser fliehen zu können und auch die
Konsequenzen, z. B. Verletzungen besser meistern zu können. So
wird der Körper optimal auf diese herausfordernde Situation vorbereitet.
Die Blutgerinnung funktioniert besser, es passiert eine Vasokonstriktion an den
Akren, um bei möglicher Verletzung den Blutverlust zu minimieren, die
Sehfähigkeit wird fokussiert, Muskeln werden vorangespannt, es wird
leicht verwertbare Energie in Form von Glukose bereitgestellt und auch das
Immunsystem wird auf eine mögliche Verletzung und das Eindringen von
Fremdantigen vorbereitet [16]. Der
sympathische Stimulus unterstützt das Immunsystem und bewirkt eine
Mobilisierung von Leukozyten von Gefäßwänden und aus
sekundär lymphatischen Organen [16]
[19]
[20] ([Abb.
1a]). Auch psychologische Faktoren wie Stress oder eine stimulierenden
Umgebung können deshalb im Mausmodell direkt die
Immunzellzusammensetzung beeinflussen [21]. Zusätzlich wird Energie mobilisiert, da das Immunsystem
durch Zellen, die sich teilen müssen und durch die gesteigerte
Anforderung an die Proteinsynthese im Schadensfall einen sehr hohen
Energiebedarf hat [16]
[17] ([Abb.
1]). Weitere Dinge tragen zu einer optimierten Immunreaktion bei, wie
der gesteigerte Blut- und Lymphfluss sowie die verbesserte und beschleunigte
Antigenpräsentation [17]
[22] ([Abb.
1a]). Wenn B-Zellen zum Beispiel bei der Aktivierung dem sympathischen
Neurotransmitter Noradrenalin ausgesetzt sind, kommt es zu einer gesteigerten
Antikörperproduktion [23]. Dabei
sind selbst die molekularen Mechanismen, die dieses neuronale Signal in eine
funktionelle Antwort der B-Zelle umsetzen recht detailliert bekannt [23]
[24]. Auch in einem allgemeineren Kontext konnte eine klare
Beeinflussbarkeit von Immunzellen durch akuten physiologischen Stress bis auf
die molekulare Ebene nachvollzogen werden [18]. Dabei konnte man zeigen, dass bei Probanden, die als Modell
für eine akute Stressreaktion einem Trier Social Stress Test (TSST)
unterzogen wurden, bereits 10 Minuten nach Beginn im peripheren Blut Zellen
nachweisbar waren, die eine über das dreifach erhöhte Nuclear
Factor Kappa B (NFkB) Aktivität aufwiesen. Der NFkB ist ein
Transkriptionsfaktor, der die Produktion vieler proinflammatorischer Mediatoren
unterstützt. Die Autoren dieser Arbeit konnten auch zeigen, dass der
sympathische Neurotransmitter Noradrenalin über die Bindung an alpha-
und beta-Rezeptoren zu dieser erhöhten Aktivität des NFkB in
peripheren Blutzellen nach akutem psychologischem Stress beitragen kann [18] ([Abb.
1a]).
Abb. 1 Schematische Darstellung zum Einfluss von akutem a
und chronischem b Stress auf die Immunfunktion. a Unter
einem akuten Stressreiz kommt es zu einer kurz andauernden
fight&flight Reaktion mit Aktivierung der
Hormonachsen, hier repräsentiert durch die
Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenachse (HHN) mit dem Hauptvertreter
Kortisol und der Aktivierung des sympathischen Nervensystems mit den
Hauptvertretern Noradrenalin und Adrenalin. Die Aktivierung der
Stressachse unterstützt auf systemischer Ebene das Immunsystem
durch unspezifische Mechanismen, wie Erhöhung des Blutdrucks und
Herzzeitvolumens, Bereitstellung von Energie aus Leber und Fettgewebe,
erhöhten Lymphfluss und Mobilisierung von Leukozyten.
Über adrenerge Rezeptoren modulieren sympathische
Neurotransmitter auch direkt Immunzellen. Insgesamt resultiert eine
gezielte Steigerung der Immunfunktion, v. a. des humoralen
Schenkels. Nach beenden des Stressreizes fällt die Immunfunktion
in die „gesunde“ Homöostase zurück.
b In der chronischen Stresssituation bleiben die Stressachsen
dauerhaft aktiviert, dies führt zur Insulinresistenz,
Dyslipidämie, erhöhtem Blutdruck mit der Folge von
Schaden, z. B. an Gefäßen und erhöhtem
Kardiovaskulärem Risiko. Auch am Immunsystem stellt sich eine
dauerhafte „pathologische“ Homöostase ein. Es
kommt zu einer Dysregulation mit verminderter Immunzellfunktion
einschließlich regulatorischer Zellen. Man beobachtet auch eine
erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Aktivierung mit
z. B. überschießender IL-6 Produktion. Das
dysregulierte Immunsystem begünstigt die Entstehung von
Infektionen, Malignomen oder Autoimmunität zusammen mit weiteren
prädestinierenden Faktoren. ACTH, Adrenocorticotropes Hormon,
IL-2, Interleukin 2; IL-6, Interleukin 6; NFkB, nuclear factor kappa B;
SNS, sympathisches Nervensystem; Treg, T regulatorische Zelle.
Neben diesem Zusammenhang zwischen psychologischen Stress – sympathischem
Nervensystem – adrenergen Rezeptoren auf Immunzellen –
vermehrter Bindung von NFkB und Produktion proinflammatorischer Zytokine ist ein
weiterer Weg beschrieben, wie Stress zu einer Immunaktivierung führen
kann. Dieser Mechanismus wird v. a. im Bereich der Depressions- und
Angstforschung diskutiert [25]. Dort wird
ein enger Zusammenhang zwischen der Aktivierung von Mikroglia im Gehirn und der
Entstehung von depressivem Verhalten vermutet [25]
[26]. Ein entscheidender
Faktor bei der Aktivierung von Mikroglia ist das Zytokin Interleukin-1 (IL-1),
welches über die Proteolyse aus einer Vorstufe mithilfe des sogenannten
Nod-like receptor pyrin containing 3 inflammasome (NLRP3) hergestellt wird [26]. Mehrere Mechanismen werden diskutiert,
wie es durch psychologischen Stress zu einer Aktivierung des NLRP3 im Gehirn
kommen kann. Eine interessante Spur bieten Mäuse, bei denen sogenannte
Toll like Rezeptoren (TLR) fehlen. Diese TLRs sind normalerweise dafür
da, Gefahrensignale aus der Umwelt wahrzunehmen, z. B.
Lipopolysaccharide, wie sie in der Wand gram-positiver Bakterien vorkommen oder
virale RNA Moleküle. Werden Mäuse, denen TLR2/4 fehlt,
wiederholt Stresssituationen ausgesetzt, zeigen sich diese resilient im
Vergleich zu Kontrollmäusen [27].
Die Autoren vermuten, dass durch psychologischen Stress Gefahrensignale,
z. B. S100 Proteine aus Neuronen freigesetzt werden können, was
dann eine direkte Aktivierung der angeborenen Immunität, z. B.
Mikrogliazellen, über TLR2/4 bedingt, was dann wiederum
über die Produktion und Freisetzung von proentzündlichen
Mediatoren, z. B. IL-1 zu entsprechenden psychiatrischen Erkrankungen
wie Depressionen beitragen könnte. Ob entsprechende Mechanismen der
Aktivierung von Immunzellen über TLRs durch psychologischen Stress auch
in der Peripherie stattfinden könnte ist nicht geklärt.
Zusammenfassend, kann psychologischer Stress über mehrere Mechanismen
(z. B. Ausschüttung von Neurotransmittern und Hormonen oder
Anstoßen der Produktion von endogenen Gefahrensignalen) dazu
führen, dass Immunzellen und damit Entzündung moduliert wird
([Abb. 1a]).
Ist Stress gut oder schlecht für das Immunsystem?
Eine mögliche Unterscheidung kann zwischen akutem und chronischem Stress
gemacht werden, aber auch weitere Faktoren, wie Vorhersagbarkeit sind wichtig
für die (patho)physiologische Reaktion auf das Stressereignis.
Kurz andauernder, akuter Stress ist für den Körper mehr oder
weniger „normal“ und auch für das Immunsystem kein
großes Problem ([Abb. 1a]).
Beispielsweise werden auch während sportlicher Aktivität die
Stressachsen kurzzeitig aktiviert, was jedoch einen günstigen
Gesamteffekt erzielt [28]
[29]. Die kurzeitige Aktivierung der
beschriebenen Systeme kann kompensiert werden und das Immunsystem fällt
nach beenden des Stressors normalerweise wieder in seinen Ausgangszustand
zurück [18]
[30]
[31] ([Abb. 1]). In einer
umfassenden Metaanalyse wurden charakteristische Veränderungen im
Immunsystem durch Stress in ansonsten gesunden Probanden herausgearbeitet. Die
Schwierigkeit bei dieser Art der Analyse ist, dass Studien mit unterschiedlichen
Stressoren und experimentellem Setup zusammengenommen werden und es stellt sich
die Frage nach der Vergleichbarkeit. Die Analyse zeigte für akute
Stressreize, über mehrere Studien gemittelt, einen Anstieg der
Leukozyten, v. a. der Neutrophilen, der zytotoxischen T-Zellen und der
NK Zellen und deren Funktion [32], was gut
über die erhöhte sympathische Aktivität mit
Mobilisierung von Immunzellen erklärbar ist ([Abb. 1a]). Außerdem wurde ein
Anstieg von Interleukin-6 (IL-6) und eine Inhibition der stimulierten
Lymphozytenproliferation beschrieben [32]
([Abb. 1]). Der IL-6 Anstieg ist
ebenfalls über die beschriebene Aktivierung von NFkB durch den
sympathischen Neurotransmitter Noradrenalin erklärbar. Problematisch
wird es, wenn der Stressor persistiert oder unberechenbar, wiederholt auftritt,
denn in diesem Fall ist auch das Immunsystem mit einer kontinuierlichen bzw.
„willkürlichen“ Exposition gegenüber
modulierenden Mediatoren, z. B. Neurotransmittern konfrontiert [33]
[34] ([Abb. 1b]). Es ist
kontrovers, ob bei chronischer Aktivierung der Stressachse das normalerweise
anti-inflammatorisch wirkende Kortisol aus der Nebenniere zunehmend an Einfluss
verliert. Man könnte sich entsprechende Mechanismen vorstellen, da es
aufgrund der dauerhaften Belastung der Nebenniere zu einer zunehmenden Depletion
von Kortisolvorstufen kommen könnte, resultierend in einer
inadäquaten Kortisolproduktion oder auch eine Desensibilisierung des
Glukokortikoid Rezeptors auftreten könnte [35]. Die Folge wäre ein relativer
Hypokortisolismus. Klinisch kursiert in diesem Zusammenhang der Begriff
„Adrenal Fatigue“, systematische Analyse von Daten
zum burnout syndrom und Fatigue zeigen aber keine Veränderung in der
Funktionalität der HPA Achse [36].
Unter chronischen Stressbedingungen zeigte sich in der oben erwähnten
Metaanalyse eine verminderte NK Zell Funktion, verminderte stimulierte
Lymphozytenproliferation und verminderte Interleukin-2 Produktion [32], welche v. a. auch für
die normale Funktion von regulatorischen T-Zellen wichtig ist. Die
Veränderungen wären über eine vermehrte
Aktivität der HHN Achse mit in der Summe immunsuppressiver Wirkung
über Steroide erklärbar. Daten die diesen Zusammenhang klar
belegen gibt es nicht, es zeigt sich aber in Patienten mit posttraumatischer
Belastungsstörung (PTBS), als Modell für chronischen Stress,
dass je nach Schweregrad, Cortisol Spiegel auch über längere
Zeit erhöht gemessen werden können [37]
[38].
Zusammenfassend scheint akuter, „physiologischer“ Stress die
Immunfunktion zu fördern ([Abb.
1a]). Es wird diskutiert, dass vor allem die TH2 Antwort und damit
v. a. die humorale B-Zell Antwort, durch akuten Stress gefördert
wird wohingegen TH1 Zytokine wie TNF oder IFN-γ gehemmt werden [39] ([Abb.
1a]). Chronischer Stress dagegen führt eher zu einer
verringerten zytotoxischen Reaktion und weniger Unterstützung der T-Zell
Funktion durch Inhibition von IL-2 ([Abb.
1b]). Ob dies aufgrund einer vermehrten Aktivität der HPA
Achse beruht ist nicht klar gezeigt, aber eine mögliche
Erklärung. Die Dysregulation des Immunsystems persistiert in der
chronischen Stresssituation mit negativen Folgen ([Abb. 1b]).
Da v. a. die zytotoxische Immunkomponente wichtig für die Kontrolle
maligner Prozesse und bei der Abwehr v. a. viraler Infekte ist, bieten
diese Veränderungen eine mögliche Erklärung für
die erhöhte Rate an Malignomen, die erhöhte
Infektanfälligkeit oder auch das schlechtere Ansprechen auf eine Impfung
unter chronischem Stress [40]
[41]
[42]
[43]
[44]. Interessanterweise reagieren aber
gesunde Probanden ebenfalls mit einer verminderten Impfantwort auf ein
Neoantigen, wenn man deren Stresslevel aktiv durch gezielte Intervention
(mindfulness-based stress reduction, MBSR) senkt [45]. Daher ist bezüglich einer
optimalen Impfantwort wohl weder zu viel aber auch zu wenig Stress
ungünstig. In der NEI Grundlagenforschung findet man sehr häufig
Reaktionsmuster in Form sogenannter Glockenkurven, was das molekulare
Gegenstück zu dieser Beobachtung darstellt. Es kommt damit, auch im
Hinblick auf mögliche zukünftige PNEI Interventionen mehr auf
ein optimales Gleichgewicht der Systeme als auf absolute Änderungen an.
Das Verständnis der komplexen Zusammenhänge ist aber aktuell
noch nicht ausreichend um hier klare Strategien vorzugeben.
Als ein Modellsystem für chronischen psychologischen Stress
können pflegende Angehörige („Caregiver“)
betrachtet werden. Sie weisen durch die dauernde psychische und physische
Belastung im Rahmen ihrer Pflegeveranwortung ein deutlich dauerhaft
erhöhtes Stressniveau im Vergleich zu Kontrollpersonen auf [46]. Ein gut untersuchtes Zytokin, welches
wahrscheinlich aufgrund seiner guten Messbarkeit und Stabilität im
Serum, aber auch weil es in vielen Untersuchungen zur neuroimmunen Interaktion
als gut modulierbar aufgefallen ist heraussticht, ist das IL-6 als
Surrogatmarker für die Aktivität des angeborenen Immunsystems.
Untersucht man bei Caregivern Parameter des Immunsystems, sieht man
Veränderungen zur Kontrollgruppe. So steigt der Spiegel von
Interleukin-6 in Modellrechnungen bei Caregivern schneller im Verlauf des
Lebens an, als dies bei Kontrollpersonen der Fall ist [47]. Untersucht man Caregiver
Monozyten stellt man außerdem eine erhöhte Empfindlichkeit
gegenüber einem aktivierenden LPS Stimulus, sowie eine
abgeschwächte anti-entzündliche Wirkung von Kortisol fest [46]. Dies unterstützt nun doch die
oben bereits kurz diskutierte Hypothese, dass chronische Aktivierung der HPA
Achse die Sensitivität der Immunzellen gegenüber Kortisol
verringert. Auch die Wirkung eines akuten Stressreizes scheint durch eine
chronische Stresssituation modulierbar – das System wird empfindlicher
und pro-entzündliche Reaktionen verstärkt ([Abb. 1b]). So sieht man unter akuten
Stressbedingen im Rahmen des TSST, eine Steigerung der IL-6 Spiegel innerhalb
von 2 Stunden im Serum [48]. Die IL-6
Produktion lässt sich aber deutlich mehr steigern, wenn Probanden
untersucht werden, die ihren sozialen Status eher niedrig einschätzen,
was mit einer chronisch vermehrten Stressexposition einhergeht [48].
Nicht jeder Mensch reagiert auf Stress gleich wofür es viele
psychologische Gründe, z. B. unterschiedliche Coping Strategien
gibt. Interessanterweise gibt es aber gerade bezüglich der Interaktion
Stress-Immunsystem auch genetische Varianten, welche die Responsivität
des Immunsystems auf einen Stressreiz hin modulieren. So weist der Promotor des
Interleukin-6 Gens nach Stimulation von Makrophagen mit dem adrenergen
Neurotransmitter Noradrenalin unterschiedlich starke Aktivität auf, je
nachdem, ob an einer bestimmten Stelle im Promotor die Base Guanin oder Cytosin
vorkommt [49]. Das heißt, auch das
Immunsystem kann individuell unterschiedlich auf Stressreize reagieren, was auch
die Heterogenität mancher PNEI Befunde mit erklärt.
Dass chronischer Stress nicht immer negative Auswirkungen haben muss zeigt sich
im Mausmodell zur Depression bzw. zum sickness behaviour. Hier wird LPS
verwendet, um depressions-ähnliches Verhalten zu induzieren, was dann
ausgewertet werden kann. Interessanterweise zeigen Mäuse deutlich
geringere Krankheitssymptome, wenn sie einem vorhersagbaren, milden, aber
dennoch chronischen Stressor ausgesetzt werden im Vergleich zu nicht gestressten
Mäusen [50]. Als entscheidend
betrachten die Autoren für diese Beobachtung die Vorhersagbarkeit des
Stressereignisses [50].
Zusammenfassend kristallisieren sich einige Dinge heraus, die folgende
hypothetische Situation beschreiben: Körpersysteme, wie das autonome
Nervensystem und das Hormonsystem werden direkt durch psychologischen Stress
beeinflusst ([Abb. 1]). Dies
führt zu einer weiteren Beeinflussung anderer Körpersysteme, wie
dem Immunsystem. Bei kurz andauernder Auslenkung der Systeme schwingt das
Gesamtsystem in einen homöostatischen, gesunden Zustand zurück
([Abb. 1a]). Findet die Auslenkung
dauerhaft statt, wie das unter chronischen Stressbedingungen der Fall ist, kommt
es zu permanenteren Veränderungen ([Abb. 1b]). Am Immunsystem führt kurzer, akuter Stress meist
zu einer Verstärkung der aktuell nötigen Immunantwort und zwar
im Bereich Antigenpräsentation, der zytotoxischen Funktion und der
humoralen Immunantwort ([Abb. 1a]).
Chronischer Stress scheint die Immunfunktion eher zu hemmen, die Empfindlichkeit
der Antwort auf einen aktivierenden Stimulus nimmt aber zu ([Abb. 1b]). Die Ursachen für die
Alteration im Immunsystem unter chronischem Stress sind aber weniger klar
definiert als in der akuten Stresssituation.
Was hat Stress mit Autoimmunität zu tun?
An diesem Punkt stellt sich die Frage nach Evidenz für eine
stressbedingte Entstehung oder Beeinflussung des Verlaufs immunologisch
vermittelter Erkrankungen, wie den Autoimmunerkrankungen. Autoimmunerkrankungen
sind bis auf wenige klar definierte monogenetische Varianten multifaktoriell
bedingt. Man geht davon aus, dass Umweltfaktoren, wie bspw. Infekte oder Rauchen
auf dem passenden genetischen Hintergrund, die Erkrankungen auslösen
können. Auch Stress kann in diesem Sinne als
„Umweltfaktor“ diskutiert werden, da eine direkte Beeinflussung
des Immunsystems stattfindet und damit ein Eingriff in die
Immunhomöostase [39] ([Abb. 1b]).
Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine systemische Autoimmunerkrankung, die sich
in erster Linie durch chronische Gelenkentzündung und
-zerstörung manifestiert. Dabei weist die RA die höchste
Prävalenz aus dem entzündlich-rheumatischen Formenkreis auf.
Erste Untersuchungen, zum Thema der möglichen Beeinflussung
psychologischer Faktoren auf die RA stammen bereits aus den 60er Jahren [51]. Die Autoren werteten psychologische
Daten von mehreren Zwillingspaaren aus, von denen jeweils nur ein Zwilling an
einer RA erkrankt war. Bei den am besten mit Daten unterlegten fünf
erwachsenen Zwillingspaaren, zeigte sich in vier eine Stressepisode in
zeitlicher Assoziation mit dem Erkrankungsausbruch, was die Autoren als Indiz
für einen möglichen kausalen Zusammenhang werteten [51]. Weitere Beobachtungen, die diese
Hypothese stützten wurden bei der Analyse von Daten zur juvenilen
Arthritis gemacht. Kinder mit juveniler Arthritis stammten im Vergleich zu
gesunden Kontrollen überzufällig häufig aus sozialen
Verhältnissen, die eine psychische Belastung wahrscheinlicher machen
[52]. In einer monozentrischen
kanadischen Studie wurden ebenfalls Kinder mit der juvenilen Form einer RA
bezüglich Unterschieden in der Exposition potentiell chronischer
psychischer Belastung im Vergleich zu gesunden Kontrollen untersucht. Es zeigte
sich ein durch schwere Verluste (OR 4,81), chronisch kranke Angehörige
(OR 2,29) oder geschiedene Eltern (OR 1,96) jeweils signifikant gesteigertes
Risiko an einer juvenilen Arthritis zu leiden [53].
Wie oben bereits kurz erwähnt, zeigen Patienten mit post-traumatischer
Belastungsstörung (PTBS) Veränderungen im Gehirn [54] und in der Funktion des autonomen
Nervensystems sowie des Hormonsystems, die einer chronischen Stresssituation
entsprechen [37]
[38]
[55]. PTBS kann deshalb auch als Modell für
Veränderungen im Immunsystem bzw. zur Untersuchung von Erkrankungen
unter chronischem Stress herangezogen werden. In einer großen
Beobachtungsstudie, der Nurses Health Study II wurde der
Gesundheitszustand der Teilnehmerinnen umfassend protokolliert und für
über 50 000 Probandinnen lagen Angaben zum Schweregrad einer
PTSB und Angaben zum Bestehen einer Autoimmunerkrankung vor. In der
Regressionsanalyse konnte gezeigt werden, dass unabhängig von Alter,
Ethnizität, sozioökonomischem Status und Raucherstatus, das
Risiko eine RA zu entwickeln mit der Anzahl der Symptome im Rahmen der PTBS
linear auf das ca. 1,8 fache ansteigt [56]. In einer ähnlichen Auswertung, ebenfalls aus dem Datensatz
der Nurses Health Study II, zeigte sich auch das Risiko für die
Entwicklung eines systemischen Lupus erythematodes (SLE) je nach Anzahl der PTBS
Symptome deutlich erhöht [57].
Dass das Risiko der Entwicklung einer Autoimmunerkrankung über die
Diagnosen hinweg erhöht ist, bestätigte sich auch in Daten von
Kriegsveteranen. Die adjustierte odds ratio für die Entwicklung einer
Autoimmunerkrankung in diesem Kollektiv war bei Vorliegen einer PTBS um das 3,3
fache erhöht (95% KI: 2,0–5,7) im Vergleich zu nicht an
PTBS erkrankten Veteranen [58]. Eine der
umfangreichsten epidemiologischen Untersuchungen zum Thema Stress und
Autoimmunität wurde 2018 von einer schwedischen Arbeitsgruppe
veröffentlicht [59]. Die Autoren
hatten Gesundheitsdaten von über sieben Millionen Menschen im Zeitraum
1981–2013 analysiert. Sie untersuchten Patienten mit Stress-assoziierten
Erkrankungen, wie PTBS und verglichen diese zum einen mit über einer
Million gemachten Kontrollen, zum anderen mit über 100 000
Vollgeschwistern bzgl. der kumulativen Inzidenz für eine
Autoimmunerkrankung. Es zeigte sich sowohl im Vergleich mit den gemachten
Kontrollen, als auch im Vergleich zu den Vollgeschwistern ein deutlich
höheres Risiko für das Auftreten von 21 der 34 untersuchten
Autoimmunerkrankungen in der Stress-assoziierten Gruppe [59].
Neben diesen epidemiologischen Beobachtungen gibt es auch Untersuchungen im
Tiermodell, die eine förderliche Rolle der Stressachse für die
Entstehung von Autoimmunität zeigen. So konnte im Mausmodell der
Kollagen-induzierten Arthritis gezeigt werden, dass ohne ein intaktes
sympathisches Nervensystem eine Autoimmunarthritis nur deutlich
abgeschwächt ausgelöst werden kann [60]
[61]. Auch Immunisierungen bei Mäusen sind deutlich weniger
effektiv, wenn sympathische Neurotransmitter vor Antigenexposition depletiert
werden [62]. Andererseits führt
aber auch ein wiederholter Stressor im Rattenmodell der Arthritis zu einer
verminderten Suszeptibilität bzw. weniger Krankheitsaktivität
bei der Modellarthritis [63]
[64]
[65]. Auch mit diesen Befunden wird die Hypothese gestützt,
dass sowohl zuviel, als auch zu wenig Aktivität der Stressachsen zu
einer Dysregulation des Immunsystems führen kann. Wie sich diese
letztendlich auf die Entwicklung und/oder Schwere einer immunologisch
vermittelten Erkrankung auswirkt kann von weiteren Faktoren abhängen. Es
spielt beispielsweise die zeitliche Relation von Antigenexposition und Stressor
eine Rolle. So konnte ebenfalls im Mausmodell der Arthritis gezeigt werden, dass
je nach Krankheitsstadium sympathische Neurotransmitter eine pro- bzw.
anti-entzündliche Wirkung haben können [61].
Zusammenfassung und Ausblick
Für den Zusammenhang zwischen psychologischem Stress und der Modulation
der Immunfunktion gibt es ein klares anatomisch-physiologisches Korrelat ([Abb. 1]). Das sympathische Nervensystem
und die HHN-Achse reagieren auf einen Stressreiz mit einer Änderung
ihrer Aktivität und sind andererseits eng eingebunden in die Steuerung
der Immunfunktion, da Immunzellen mit Rezeptoren für Neurotransmitter
und Hormone ausgestattet sind und auch enge, synapsenähnliche
Beziehungen zwischen sympathischen Nervenendigungen und Immunzellen bestehen
([Abb. 1]). Tritt ein akuter
Stressreiz auf, führt dies zu einer ebenfalls kurz andauernden
Ausschüttung von Katecholaminen und Stresshormonen und dient in der
akuten Situation der Vorbereitung für ein fight&flight Ereignis
([Abb. 1a]). Hierunter fällt
auch die optimale Vorbereitung des Immunsystems auf das potentielle Eindringen
fremder Antigene. Durch Katecholamine und Stresshormone wird der Blut- und
Lymphfluss erhöht, die Antigenpräsentation optimiert, Leukozyten
mobilisiert und Energie für das Immunsystem bereitgestellt ([Abb. 1a]). Man findet eine Steigerung der
Produktion von Interleukin-6 als Ausdruck gesteigerter Funktion im angeborenen
Immunschenkel und auch eine Förderung der Antikörperproduktion
als Ausdruck gesteigerter adaptiver Immunfunktion ([Abb. 1a]). Nach überstandener
Gefahrensituation fällt das System in seinen Ausganszustand
zurück und die Homöostase im gesunden Zustand ist
wiederhergestellt ([Abb. 1a]). Bleibt der
Stressor jedoch bestehen oder kommt es zu Stress in willkürlichen
Abständen über längere Zeit, können die Systeme
nicht zu ihrem „gesunden“ Ausgangszustand zurückkehren
([Abb. 1b]). Diese Situation ist
weniger gut definiert. Dies liegt zum einen daran, dass es sehr viele
verschiedene Arten von chronischem Stress gibt auf denen die Analysen beruhen
und die dazu gehörigen Veränderungen der Körpersysteme
nicht so klar definiert sind wie in der akuten Stresssituation. So wird immer
noch debattiert darüber, wie die HHN-Achse auf chronischen Stress
reagiert. Diskutiert wird eine inadäquate Produktion von Kortisol, eine
verringerte Empfindlichkeit auf Kortisol oder eine Depletion von Kortisol.
Dagegen stehen Untersuchungen die keine Dysfunktion der HHN-Achse unter
chronischen Stressbedingungen aufzeigen konnten. Auch für die
Immunfunktion sind verschiedene Veränderungen unter chronischen
Stressbedingungen beschrieben ([Abb.
1b]). Ein konstanter Befund scheint, dass die Immunfunktion in diesen
Situationen global eher gehemmt ist, was man anhand von Studien belegen kann,
die eine erhöhte Infektanfälligkeit, ein erhöhtes
Malignomrisiko und ein schlechteres Ansprechen auf Impfungen zeigen
können. Allerdings ist die Empfindlichkeit auf einen
Aktivierungsstimulus, zumindest einelner Immunzellen, wie Monozyten
erhöht und diese reagieren mit einer vermehrten Produktion
pro-entzündlicher Mediatoren, wie IL-6 ([Abb. 1b]). Das Gesamtsystem ist unter
chronischen Stressbedingungen also in einer „pathologischen“
Homöostase ([Abb. 1b]). Die
Auswirkungen auf die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen sind vor allem anhand
epidemiologischer Daten belegt, die im Wesentlichen ein erhöhtes Risiko
für die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen unter chronischen
Stressoren dokumentieren. Dies ist auf den ersten Blick kontraintuitiv, da
einerseits die Immunfunktion gehemmt, andererseits aber Autoimmunerkrankungen
gefördert werden können. Im Endeffekt ist es aber wahrscheinlich
Ausdruck dessen, dass sich die Körpersysteme unter chronischen
Stressbedingungen in einer „pathologischen“ Homöostase
befinden, die zu einer Dysregulation im Immunsystem führt ([Abb. 1b]). Um diese Erkenntnisse
letztendlich in klinische Anwendungen umzusetzen müssen die komplexen
Netzwerkstrukturen noch besser definiert werden und dadurch mögliche
Interventionspunkte herausgearbeitet werden, die es ermöglichen die
Systeme wieder in eine „gesunde“ Homöostase zu bringen.
Zur Erreichung dieses Ziel können auch moderne biomathemathische
Methoden beitragen, die dies über Simulation der komplexen
Zusammenhänge erreichen können [66]. Es gibt aber bereits erste klinische Ansätze, die sich
die Erkenntnisse der NEI Forschung zunutze machen indem, bspw. über
gezielte neuronale Stimulation des N. vagus versucht wird die Balance zwischen
sympathischer und parasympathischer Aktivität wiederherzustellen [67]
[68]
[69]
[70]. Auch mindfulness-based Interventionen
bei rheumatoider Arthritis als supportive Therapie wird diskutiert, die
Evidenzgrundlage ist jedoch zu schwach, um belastbare Aussagen zur
Beeinflussbarkeit der Entzündung in diesem Kontext zu machen [71].
