Sind röntgenologische Scoring-Methoden als Parameter zur Verlaufsbeurteilung der rheumatoiden Arthritis noch zeitgemäß?

Zusammenfassung

Die radiologische Progression beschreibt das Ausmaß der Gelenkzerstörung im Verlauf einer rheumatoiden Arthritis. Zur Quantifizierung der radiologischen Progression werden Scoring-Methoden (z. B. van der Heijde Modifikation des Sharp-Score) eingesetzt. In verschiedenen Studien zu biologischen- bzw. target-synthetischen Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs gelang nur unzureichend eine Differenzierung der radiologischen Progression. Zudem finden die Scores oft keinen routinemäßigen Einsatz in der klinischen Entscheidungsfindung. Durch die computerbasierte Analyse von Handröntgenaufnahmen ist eine valide Quantifizierung der radiologischen Progression und die zuverlässige Bewertung von Therapieeffekten möglich. Somit stellen die computerbasierten Methoden eine vielversprechende Alternative in der Quantifizierung der radiologischen Progression dar.

Abstract

Radiographic progression is used to assess joint destruction in rheumatoid arthritis. Different scoring methods (e. g. van der Heijde modification of the Sharp Score) are established for the quantification of radiographic progression. In several studies focusing on biological and target-synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs, these scores have not been able to differentiate radiographic progression in detail. Additionally, the scores are often not used in the clinical routine. Computer-based techniques offer a valid quantification of radiographic progression and a reliable assessment of therapeutic effects. Consequently, computer-based techniques seem to be a promising alternative for the quantification of radiographic progression.

Schlüsselwörter

Radiologische Progression - Rheumatoide Arthritis - Röntgenbild - Diagnostik - Scoring

Key words

radiographic progression - rheumatoid arthritis - x-ray - diagnostic - scoring

Einleitung

Das Röntgenbild gilt als das etablierte bildgebende Verfahren zur Beurteilung einer rheumatoiden Arthritis (RA) [1]. Die Beurteilung und ubiquitär verfügbare Dokumentation der Gelenkzerstörung erfolgt primär über die Anfertigung von Röntgenaufnahmen der Hände und Vorfüße [1] [2].

Als röntgenologisch bedeutsame Manifestationsorte der RA sind der Carpus, die Metakarpophalangealgelenke und die proximalen Interphalangealgelenke der Hände als auch die Metatarsophalangealgelenke sowie die proximalen Interphalangealgelenke der Füße zu nennen [3] [4].

Als röntgenologisches Zeichen einer RA manifestiert sich initial eine periartikuläre Demineralisation z. B. in unmittelbarer Nähe der Metakarpophalangealgelenke (MCP-Gelenke) und Metatarsophalangealgelenke (MTP-Gelenke) sowie deren angrenzender Knochenkompartimente [5]. Im weiteren Verlauf ist die RA durch eine Gelenkspaltverschmälerung der MCP-, MTP- und proximalen Interphalangealgelenke (PIP-Gelenke) gekennzeichnet [1]. Als weiteres röntgenologisches Zeichen der RA ist das Auftreten von Erosionen zu nennen [1]. Die Erosion ist als eine Unterbrechung der Kortikalis um mehr als einen 1 mm definiert [3]. Im röntgenologischen Spätstadium einer RA finden sich Merkmale wie Subluxationen, Deformitäten und die Ankylose als Ausdruck der inflammatorisch bedingten Gelenkzerstörung [1] [2] [4].

Als indirektes Arthritiszeichen kann in den Röntgenbildern eine periartikuläre Weichteilschwellung eher unzuverlässig beschrieben werden [3], zumal die Detektion von entzündlichen Weichteilveränderungen eine Domäne der Sonografie und der Magnetresonanztomografie ist [6].

Scoring-Methoden

Eine Quantifizierung der radiologisch fassbaren Veränderungen – verursacht durch eine RA – ist durch ein Scoring der Röntgenaufnahmen von Händen und Vorfüßen möglich. Zum Scoring stehen verschiedene Scoring-Methoden zur Verfügung.

Als erste Methode wurde der Score nach Steinbrocker 1949 etabliert. Dieser erfasst im Rahmen von 4 Schweregraden die gelenknahe Osteoporose, Erosionen, Subluxationen und die Ankylose, ohne auf vordefinierte Gelenkregionen zu fokusieren [7].

Im Weiteren gelang die detaillierte Deskription pathomorphologischer Stigmata mit Einführung des Larsen-Scores, welcher ein Scoring pro definiertem Gelenk unter Berücksichtigung von gelenknaher Osteoporose, Gelenkspaltverschmälerungen, Erosionen und mutilierenden Veränderungen an Händen und Füßen vornimmt [8]. Hierbei erfolgt eine globale Betrachtung des Gelenkes. In Abhängigkeit vom Schweregrad gehen die verschiedenen röntgenologischen Zeichen in die Beurteilung ein [8]. Der Larsen-Score wurde nachfolgend durch Larsen und Thoen 1987 bzw. durch Rau und Herborn 1995 weiter modifiziert [9] [10].

Seit 1971 wurde durch Sharp die separate Erfassung von Erosionen und Gelenkspaltverschmälerungen etabliert [11]. Die initiale Entwicklung des Sharp-Scores evaluierte 27 Regionen der Finger- und Handgelenke [11]. Diese Version wurde 1985 von Sharp modifiziert, sodass nur noch 17 Gelenkregionen hinsichtlich von Erosionen bzw. 18 Regionen bezüglich einer Gelenkspaltreduzierung evaluiert wurden [11]. 1989 erfolgte schließlich die Modifikation des Sharp-Scores nach van der Heijde, wobei die Evaluierung der Fußgelenke in Bezug auf Gelenkspaltverschmälerungen und Erosionen zusätzliche Beachtung fand [12].

Radiologische Progression

Zur Beurteilung der röntgenologisch fassbaren Gelenkzerstörung sollten Röntgenaufnahmen der Hände und Vorfüße als Verlaufskontrolle im Abstand von 2 Jahren durchgeführt werden [3] [4]. Bei einer aktiven RA ist ggf. das Zeitintervall zu verkürzen [3]. In klinischen Studien werden in der Regel Hand- und Vorfußröntgenaufnahmen zu Studienbeginn (Baseline) und in Woche 52 akquiriert.

Als radiologische Progression wird die Zunahme der röntgenologischen Veränderungen der RA (insbesondere Erosionen und Gelenkspaltverschmälerungen) im zeitlichen Verlauf beschrieben [11]. Das Auftreten von Erosionen und Gelenkspaltverschmälerung ist mit einer Zerstörung des Knochen verbunden. Hierbei korreliert die radiologische Progression deutlich mit dem Ausmaß der Funktionseinschränkung [13].

Eine Quantifizierung der radiologischen Progression erfolgt durch den Einsatz der verschiedenen semiquantitativen Scoring-Methoden [14] [15]. Die Beurteilung der radiologischen Progression wird heute v. a. anhand der Quantifizierung von Erosionen und Gelenkspaltweitereduktion mithilfe eines Scores vorgenommen [16]. Das Auftreten von Erosionen und Gelenkspaltverschmälerungen ist kumulativ das Ergebnis eines zusammenhängenden, aber partiell unabhängigen immunologischen Prozesses [17] [18], wobei die häufiger auftretenden Erosionen mehr als Gelenkspaltverschmälerungen zur radiologischen Progression beitragen [18].

Aktuell wird in klinischen Studien v. a. der van der Heijde modifizierte Sharp-Score zur Beurteilung der radiologischen Progression verwendet [19] [20] [21]. Die radiologische Progression gilt hierbei als Maß für die Ansprache einer Therapie mit Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs (DMARD). Aus diesem Grund wird von den Zulassungsbehörden eine entsprechende Quantifizierung der radiologischen Progression im Rahmen des Zulassungsverfahrens von neuen DMARD-Therapien verlangt [22] [23].

Für die Zulassung einer DMARD-Therapie ist in der Phase-III-Studie zumindest eine signifikante minimale radiologische Progression im Placebo-Arm erforderlich [24]. Häufig ist in diesen Studien allerdings eine Differenzierung der radiologischen Progression zwischen der Verum- und der Placebogruppe durch einen konventionellen Score nicht mehr zu gewährleisten [25]. Es gibt mehrere Gründe, weshalb in modernen Zulassungsstudien häufig kein statistischer Unterschied in der radiologischen Progression zwischen Placebo- und Verum-Arm gefunden wird. Zu diesen Gründen gehören die kurze Studiendauer (12–16 Wochen) im Placeboarm als auch der frühzeitige Wechsel von der Placebogruppe in die Verumgruppe (early-escape) [24] [26] [27]. Des Weiteren ist im Kontrollarm aufgrund der bereits effizienten Behandlung mit einem konventionellen synthetischen DMARD (bspw. Methotrexat) eine verminderte radiologische Progression zu verzeichnen, sodass eine fehlende statistische Signifikanz zwischen dem Placebo- und dem Verum-Arm hinsichtlich messbarer Therapieeffekte besteht [24].

Leider bestehen für die Scoring-Methoden relevante Limitationen bezüglich der Erfassung kleinster Änderungen der radiologisch fassbaren Stigmata im Röntgenbild mit einer kleinsten messbaren Änderung von 2,9 bzw. 3,5% für die van der Heijde-Modifikation des Sharp Scores vs. den Larsen-Score [28]. Diese Messungenauigkeit ist ein entscheidender Faktor für die nicht messbare radiologische Progression unter modernen DMARD-Therapien.

Niedrige radiografische Progressionsraten kombiniert mit der methodischen Unschärfe der gebräuchlichen Röntgen-Scores führen in modernen RA-Therapiestudien zu zunehmend fehlenden radiologischen Diskriminationsmöglichkeiten zwischen Placebo- und Verum-Arm [24] [26]. In diesem Zusammenhang ist durchaus zu überlegen, ob die radiologische Progression als adäquater Endpunktparameter in klinischen Studien zur RA noch eingesetzt werden sollte [24]. Als neuer Endpunkt wäre die fehlende radiologische Progression (radiologische Progression gleich Null) zu diskutieren, welche als strukturelle Integrität bezeichnet wird [24]. Die strukturelle Integrität wird aktuell nicht in klinischen Studien als Endpunkt definiert, da von Seiten der Zulassungsbehörden die radiologische Progression als ein Prädiktor für das Langzeitbenefit einer DMARD-Therapie im Rahmen von Therapiestudien bei der RA angesehen wird [22] [23].

Computer-basierte Röntgenbildanalyse

Aufgrund der niedrigen Progressionsraten unter biologischen und target-synthetischen DMARD-Therapien ist weiterführend zu diskutieren, ob eine anderweitige Auswertung der Röntgenbilder zu favorisieren ist.

Durch die Einführung von Computer-assistierten Detektionstechniken (CAD) in der Radiologie besteht die Möglichkeit einer Computer-basierten Analyse von Handröntgenaufnahmen [29] [30] [31] [32]. Hierbei kann eine objektive Quantifizierung der röntgenologischen Veränderungen in Bezug auf die periartikuläre Demineralisation, die Gelenkspaltweite und zudem eine Quantifizierung von Erosionen vorgenommen werden [29] [30] [31] [33] [34] [35].

Zur Quantifizierung von Erosionen anhand von Röntgenbildern wurden CAD-Verfahren entwickelt [35] [36], allerdings liegen keine detaillierten Studien zur klinischen Evaluation vor. Aus diesem Grund wird folgend auf die CAD basierte Quantifizierung der periartikulären Demineralisation als auch der Gelenkspaltweite eingegangen.

Die Digitale Radiogrammetrie (Digital X-ray Radiogrammetry, DXR) ist eine CAD-Technik zur Bestimmung der Knochenmineraldichte an den Metacarpalknochen II bis IV [5] [37]. Eine CAD-basierte Analyse der Fingergelenkspaltweite gelingt durch die Computer-assistierte Gelenkspaltweitemessung (CAJSA) im Bereich der MCP-, PIP- und distalen Interphalangealgelenke [38] [39] [40]. Beide Techniken sind durch eine hohe Reproduzierbarkeit (DXR: Variationskoeffizient 0,13–1,50% und CAJSA: Variationskoeffizient 0,38–0,66%) der Messergebnisse gekennzeichnet [41] [42].

Durch die DXR kann eine Abnahme der Knochenmineraldichte früher als im Larsen-Score und durch die CASJA-Technik eine Reduktion der Fingergelenkspaltweite früher als im Larsen- und Sharp-Score verifiziert werden [29] [38] [43] [44] [45] [46]. Platten et al. wiesen in einer Arbeit zur frühen RA mit einem erosiven Verlauf eine erniedrigte Gelenkspaltweite der MCP-Gelenke im Vergleich zu Patienten mit einem nicht erosiven Verlauf nach [34]. Hierbei ist das Ausmaß des Knochenmineraldichteverlustes gemessen mittels DXR ein unabhängiger Prädiktor hinsichtlich des Auftretens einer Gelenkzerstörung nach einem Erkrankungsjahr [47] und somit ein prognostischer Marker für das Ausmaß der Gelenkzerstörung [48].

Zudem konnte in verschiedenen Studien gezeigt werden, dass für beide CAD-Techniken eine Beurteilung der radiologischen Progression unter konventionell-synthetischen und biologischen DMARD-Therapien gelingt [38] [49] [50] [51] [52]. Auch in Fällen, in denen der Sharp-Score keine Progression nachwies, konnten mittels CAD-Analysen Unterschiede zwischen Verum- und Kontrollarm herausgearbeitet werden [38] [45]. Im Rahmen einer initialen Studie wurden durch Huo et al. (2016) die Gelenkspaltweiten im Bereich der Fingergelenke und Handwurzel bei Patienten mit einer frühen RA unter einer Therapie mit Methotrexat und Placebo versus Methotrexat und Prednisolon computer-basiert gemessen. Hierbei konnte über eine Untersuchungsdauer von 2 Jahren für die Gruppe unter der Therapie mit Methotrexat und Prednisolon (0,00 mm) ein fehlendes Fortschreiten der Gelenkspaltweitereduktion im Vergleich zu Methotrexat und Placebo (−0,02 mm) quantifiziert werden [53]. Somit ist durch die Computer-basierte Analyse der Handröntgenaufnahmen eine zuverlässige Bewertung der radiologischen Progression möglich [54].

Zusätzlich kann durch die DXR bei einer Remission der RA (DAS28-Remission) eine Zunahme der Mineralisation der Metakarpalknochen ermittelt werden, welches ein Ausdruck möglicher reparativer Effekte ist und durch die etablierten konventionellen Scores nicht detektiert werden kann [49].

In Bezug auf die klinische Praxis finden die computer-basierten Techniken aktuell keinen weitverbreiteten Einsatz, obwohl entsprechende Softwarelösungen als Online-Technik (z. B. Sectra DXR-online) angeboten werden. Ein möglicher Grund ist, dass die CAD-Techniken noch nicht in den voll digitalen rheumatologischen Arbeitsplatz integrierbar sind und als separate Softwarelösungen zur Verfügung stehen. Des Weiteren fallen pro Fallanalyse zum Teil hohe Gebühren an, welche keine wirtschaftliche Nutzung ermöglichen und dem breiten Einsatz im klinischen Alltag entgegenstehen. Die einmalige Zahlung für die Softwarelösung mit einer Integration in den digitalen rheumatologischen Arbeitsplatz ist eine Lösung zur breiten Nutzung der computer-basierten Analysetechniken in der Rheumatologie.

Radiologische Progression und Outcome

Das Auftreten einer periartiklären Demineralisation, Gelenkspaltverschmälerung und von Erosionen ist mit einer radiologischen Progression der RA und somit einer assoziierten Gelenkzerstörung verbunden [16] [55] [56] [57]. Weiterführend konnte ebenfalls gezeigt werden, dass die radiologische Progression mit dem Maß der Funktionseinschränkungen (z. B. gemessen mit dem Health Assessment Questionaire, HAQ) korreliert [4]. In einer Studie wurde evaluiert, dass das Auftreten von RA spezifischen Erosionen mit einer Verschlechterung des HAQ assoziiert ist [58]. Auf der anderen Seite konnten Aletaha et al. dokumentieren, dass die Zerstörung des Gelenkknorpels gemessen durch den Gelenkspaltweite-Score des Sharp-Scores deutlicher mit einer irreversiblen Gelenkfunktionseinschränkung verbunden ist als das Auftreten von Erosionen [59]. In einer aktuellen Studie zum Wirkstoff Certolizumab Pegol ergab die Quantifizierung der Fingergelenkspaltweite mittels CAJSA-Technik eine signifikante Zunahme der Fingergelenkspaltweite der MCP-Gelenke (Certolizumab Pegol 200 mg plus Methotrexat:+4,2% und Certolizumab Pegol 400 mg plus Methotrexat:+9,6%), die mit einer Verbesserung des HAQ assoziiert war [60].

Zusammenfassung

Anhand der radiologischen Progression gemessen durch eine Scoring Methode (z. B. van der Heijde modifizierter Sharp-Score) ist eine Aussage hinsichtlich des Fortschreitens der RA möglich. Unter biologischen- bzw. target-synthetischen DMARD-Therapien ist in klinischen Studien eine Abschätzung der radiologischen Progression nur bedingt durch Scoring-Methoden realisierbar. Aus diesem Grund bestehen Überlegungen, die Hemmung der radiologischen Progression, welche als strukturelle Integrität bezeichnet wird, als neuen Endpunkt in klinischen Studien zu definieren. Aktuell findet das routinemäßige Scoring von Röntgenaufnahmen der Hände und Vorfüße in der klinischen Routine kaum statt. Als eine mögliche Option zur zuverlässigen und objektiven Quantifizierung der zunehmend schwerer messbaren radiologischen Progression und zur Bestätigung eines Therapieerfolges gilt der Einsatz von CAD-Techniken zukünftig als hilfreiche Alternative.

Interessenkonflikt

Herr PD Dr. Alexander Pfeil erklärt, dass er innerhalb der vergangenen 3 Jahre eine Forschungsunterstützung von UCB erhalten hat. Für die anderen Autoren liegt kein Interessenkonflikt vor.

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Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
08. April 2021