Einleitung
Das invasive Plattenepithelkarzinom (PEK) ist der zweithäufigste kutane maligne Tumor mit steigenden Inzidenzzahlen. Nach Erhebungen der Arbeitsgruppe von Leiter et al. wurden im Jahr 2010 Inzidenzzahlen für non melanoma skin cancer (NMSC) von 105 Fällen pro 100 000 Einwohner registriert mit stetig steigender Tendenz, die Analyse der Deutschen Krebsregisterdaten ergibt eine Steigerung für das PEK der Jahre 2005–2009 von 20,7/100 000 auf 26,9/100 000 in den Jahren 2010–2014. 21 % der über 65-Jährigen erkrankten an einem PEK im Jahr 2016 [1]
[2]
[3]
[4]
[5].
Betroffen sind insbesondere hochbetagte Patienten, die überwiegend Tumore in lichtexponierten Arealen entwickeln. Immunsuppression, onkologische und/oder hämatologische Erkrankungen finden sich laut einer Analyse der Universität Tübingen bei 23,6 % [6].
Bei der großen Mehrheit der betroffenen Patienten (ca. 95 %) kann diese Form des Hautkrebses chirurgisch entfernt werden. Zeigt sich ein Plattenepithelkarzinom jedoch weit fortgeschritten und inoperabel, bereits metastasiert oder ist eine Radiatio des Tumors nicht möglich, so war bisher eine weitere kurative Therapieoption für die Betroffenen in einer solchen Situation nicht verfügbar [7].
Mit der Entwicklung von Cemiplimab, einem hoch-affinen und hochpotenten, humanen monoklonalen IgG4-Antikörper, welcher eine Blockade des sog. „Programmed cell death protein-1“ (PD1) auf T-Zellen bewirkt und somit eine Immun- und antikanzerogene Reaktion auslöst, gibt es nun einen wirksamen Therapieansatz.
Patientenkollektiv
Seit Zulassung des PD1-Inhibitors Cemiplimab zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen metastasierten Plattenepithelkarzinoms im August 2019 haben wir in der Zeitspanne von September 2019 bis November 2020 insgesamt 23 Patienten mit diesem Medikament behandelt. Das Altersspektrum erstreckte sich von 70 Jahren bis maximal 98 Jahren. 16 Patienten waren männlich, 7 weiblich. Unter 80 Jahren waren 6 Patienten, über 80 Jahre 17 Patienten.
Bez. der Tumorlokalisation des Plattenepithelkarzinoms waren in 9 Fällen die Oberkopf- und Stirnregion betroffen, in 5 Fällen die Region Wange, Lippe, Kinn. 3-mal fand sich der Tumor im Nasenbereich, in 3 weiteren Fällen war das Ohr betroffen, 1-mal die seitliche Halspartie, 1-mal der Handrücken, 1-mal handelte es sich um ein perianales, nicht mukosales Plattenepithelkarzinom.
Die hochbetagten Patienten hatten z. T. schwere Begleiterkrankungen. Bei nahezu allen Patienten (18/23) lag ein Hypertonus vor, in 4 Fällen ein Diabetes mellitus. 6 Patienten waren niereninsuffizient, 2.- und 3.-gradig, ein Patient dialysepflichtig. Es fanden sich auch vorbestehende Autoimmunerkrankungen, ein Fall eines Guillan-Barré-Syndroms, eine Patientin mit Autoimmunthyreoiditis und 3 Patienten mit vorbekannter primär chronischer Polyarthritis (PCP).
In 7 der 23 Fälle lag zudem eine maligne Zweiterkrankung vor. Dies waren 2-mal ein Prostatakarzinom, 1-mal ein Nierenzellkarzinom sowie ein Endometriumkarzinom jeweils in der Vorgeschichte und aktuell nicht mehr unter Therapie. Eine Patientin mit einem myelodysplastischen Syndrom erhielt regelmäßig Erythrozytensubstitutionen, ein Patient mit B-CLL befindet sich in regelmäßiger Kontrolle („wait and see“) und ein weiterer Patient mit multiplem Myelom unter Viertlinientherapie ([Tab. 1]).
Tab. 1
Patientenkollektiv.
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Geschlecht
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Alter
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Tumor-Lokalisation
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Anzahl Zyklen
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Ansprechen
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Komorbiditäten
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männlich
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93 Jahre
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Oberkopf, ausgedehnt
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9
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partielle Remission
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Hypertonus
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männlich
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80 Jahre
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Stirn, Parotismetastase
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7
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Progress
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Diabetes, Hypertonus
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männlich
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84 Jahre
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Stirn, Parotismetastase
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6
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komplette Remission
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B-CLL, Hypertonus, VHF, TIA, Apoplex, Niereninsuffizienz
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männlich
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80 Jahre
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Oberkopf, LK und Parotismetastase
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10
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komplette Remission
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Diabetes mit diabetischer Nephropathie, Hypertonus, Z. n. Herzinfarkt
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männlich
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76 Jahre
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Oberkopf
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4
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Progress
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Multiples Myelom Typ IgG-Kappa im Progress unter 4th-Line-Therapie
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männlich
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84 Jahre
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Oberkopf, Parotismetastase, präaurikulär, Lunge
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10 Zyklen Pembrolizumab, 5 Zyklen Cemiplimab
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komplette Remission
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Nierenkarzinom, Hypertonus
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männlich
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84 Jahre
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Stirn links, Rezidiv in loco, LK-Filiae linke Halsseite
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6
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komplette Remission
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Hypertonus, TVT, Lungenembolie, pAVK
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männlich
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87 Jahre
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Nasenrücken mit Infiltration Nasenhaupthöhle, Knochen
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4
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komplette Remission
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Hypertonus, Z. n. Guillan-Barré-Syndrom
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männlich
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76 Jahre
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linke Ohrhelix, Glandula parotis links, lymphogen, links zervikal
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6
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partielle Remission
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Z. n. Hinterwandinfarkt, KHK, Stent, Niereninsuffizienz, Bauchaortenaneurysma und Basilarisaneurysma, Prostatakarzinom
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männlich
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97 Jahre
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Nasenwurzel, Filia Glandula parotis, Lymphknoten links, zervikal, bipulmonale Lungenmetastasen, Rippenfiliae 3 dorsal
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4
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partielle Remission
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Hypertonus, Schrittmacher, Prostatakarznom
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männlich
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81 Jahre
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Oberkopf
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9
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komplette Remission
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terminale dialysepflichtige Niereninsuffizienz, sek. Hyperparathyreoidismus, renale Anämie, pAVK mit Vorfußamputation links, absolute Arrhythmie, Schrittmacher, Postthrombotisches Syndrom und Cava-Schirm
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männlich
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95 Jahre
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Ohrhelix links Metastasierung, Glandula parotis links, ulzerierend, retroaurikulär links, lymphogen
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10
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komplette Remission
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Schwindel, Z. n. Knie-TEP
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männlich
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71 Jahre
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Ohrmuschel, Orbita, Augenmuskeln, Glandula lacrimalis, lymphogen, bipulmonal
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11
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partielle Remission
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Hypertonus
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männlich
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79 Jahre
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Wange rechts, Glandula parotis rechts, lymphogen
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8
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komplette Remission
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KHK, 3-Gefäß-Erkrankung, Z. n. Stent und Dilatation, DES-Implantation, Diabetes mellitus, Hypertonie
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männlich
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86 Jahre
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Unterlippenkarzinom, Lymphknotenmetastasen und bipulmonale Filiae
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8
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komplette Remission
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Z. n. Apoplex, Hypertonus, Pleura-Asbestose, Z. n. TVT
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männlich
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80 Jahre
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Oberkopf ausgedehnt
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2
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Abbruch bei Niereninsuffizienz mit Übergang zur Dialysepflichtigkeit
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Hypertonus, diabetische Nephropathie, KHK
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weiblich
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95 Jahre
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rechte Halsregion mit Gefäßummauerung
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9
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komplette Remission
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keine
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weiblich
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70 Jahre
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Primarius Hand, Filiae LK, Weichteile, Leber, Knochen
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2
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Progress
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Hypertonus, Thalassämie
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weiblich
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91 Jahre
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Nasenabhang, Augeninnenwinkel
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4
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partielle Remission
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Myelodysplastisches Syndrom
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weiblich
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90 Jahre
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Wange rechts, LK-Filiae rechte Halsseite
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10
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partielle Remission
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Hypertonus, KHK, Autoimmunthyreoditis
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weiblich
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78 Jahre
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Perianalregion, Glutealregion, Analhaut
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6
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partielle Remission
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Herzinfarkt, Hypertonus
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weiblich
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98 Jahre
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Kinn mittig mit Infiltration über die Mandibula links bis in die Mundhöhle
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4
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partielle Remission
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Hypertonus, Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus Typ 2, chronisches Schmerzsyndrom
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weiblich
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90 Jahre
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Wange rechts Rezidiv in loco und ausgedehnte lymphogene Filiae, rechts zervikal
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2
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drop-out bei V. a. interstitielle Nephritis, therapieinduziert
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Endometriumkarzinom, Niereninsuffizienz Stadium III, Herzrhythmusstörungen, Schrittmacher, Z. n. subakuter zerebraler Ischämie, links zerebellär
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Therapie und Ergebnisse
Wir behandelten mit Cemiplimab 350 mg i. v. als flat dose in 3-wöchigen Intervallen. Veränderungen der Therapieintervalle oder Dosisreduktionen wurden nicht vorgenommen.
Eine komplette bis nahezu komplette (bei radiologisch oft schwierig zu beurteilenden narbigen Residuen) klinische und radiologische Remission gelang in 10 von 23 Fällen, eine partielle Remission in weiteren 7 Fällen. Eine weitere Patientin wurde bei partieller Remission in eine andere Studie, die ALICE-Studie eingeschlossen.
Zu einem Krankheitsprogress kam es lediglich in 3 Fällen, zu einem Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen in 2 Fällen, jeweils bereits nach dem 2. Therapiezyklus: Es entwickelte sich bei einer Patientin eine interstitielle Nephritis, möglicherweise Immuncheckpointtherapie-induziert, ein anderer Patient mit vorbestehender Niereninsuffizienz 3. Grades wurde dialysepflichtig.
Wir konnten ein initiales Ansprechen oftmals bereits nach 2–3 Therapiezyklen konstatieren ([Abb. 1 a] und b, [Abb. 2 a] und b), begleitet auch von einer deutlichen Reduktion der Tumorschmerzen, dies wurde jedoch nicht systematisch erfasst.
Abb. 1 a 91-jährige Patientin zu Therapiebeginn. b Nach 2 Zyklen Cemiplimab.
Abb. 2 a 95-jährige Patientin mit ulzeriertem PEK. b Nach 3 Zyklen Cemiplimab. c Ausgedehntes Tumorpaket an der rechten Halsseite. d Nach 7 Zyklen Cemiplimab.
Eine Therapiebeendigung wurde im Durchschnitt nach 8,8 Zyklen vorgenommen. ([Abb. 2 a–d], [Abb. 3 a] und b, [Abb. 4 a] und b, [Abb. 5 a] und b).
Abb. 3 a 81-jähriger dialysepflichtiger Patient. b Nach 10 Zyklen Cemiplimab.
Abb. 4 a 84-jähriger Patient. b Nach 10 Zyklen Pembrolizumab und 5 Zyklen Cemiplimab.
Abb. 5 a 95-jähriger Patient: ulzerierendes Metastasenpaket zur Glandula parotis reichend. b Nach 10 Zyklen Cemiplimab.
8 Patienten finden sich noch unter Therapie, bei 8 Patienten wurde die Therapie bei kompletter Remission beendet.
In 1 Fall konnte nach 6 Therapiezyklen zunächst eine komplette Remission erzielt werden. Nach einer Therapiepause von Januar bis November 2020 zeigte sich dann eine Lymphknotenmetastase, die nach Therapie-Reinduktion schon nach 2 Zyklen ein deutliches Ansprechen zeigte ([Abb. 6 a] und b).
Abb. 6 a 84-jähriger Patient mit Parotismetastase. b Nach 6 Zyklen Cemiplimab.
Bei 2 weiteren Patienten erfolgte eine Therapiebeendigung nach 4 Therapiezyklen aus Angst vor einer Corona-Infektion, wobei in einem Falle bereits nach 4 Zyklen eine klinisch komplette Remission erzielt werden konnte, im anderen Falle eine partielle Remission.
Auch bei Patienten mit maligner Zweiterkrankung konnte in 6 von 7 Fällen ein Therapieansprechen konstatiert werden, lediglich im Fall des Patienten mit multiplem Myelom unter Viertlinientherapie war der Progress unaufhaltsam.
Die Therapie wurde bei den 23 Patienten insgesamt sehr gut vertragen. Bei 2 Patienten beobachteten wir Blutdruckschwankungen unter Infusionsgabe, die jedoch keine dauerhafte Anpassung der Blutdruckmedikation zur Folge hatten. 2 Patienten klagten über eine ausgeprägte Fatigue-Symptomatik. 3 Patienten entwickelten bei vorbekannter PCP eine Verschlechterung, die jedoch jeweils mit einer additiven Steroidmedikation zwischen 5 und 7,5 mg pro die zu kupieren war. Bei einem weiteren Patienten wurde ca. 8 Wochen nach Therapieende und kompletter Remission nach 10 Zyklen Cemiplimab eine Kolitis, CTC-Grad 2 diagnostiziert.
Diskussion
Die Therapie des weit fortgeschrittenen oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms wurde viele Jahre dominiert durch die Behandlung mit platinhaltigen Systemtherapeutika, welche initiale Ansprechraten zwischen 58 und 84 % aufwiesen, jedoch komplette Remissionen nur in ca. 30 % der Fälle nachweisen konnten, die Remissionsdauern betrugen durchschnittlich 5, maximal 11 Monate.
Neben hämatologischen Nebenwirkungen wie Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie dominierten gastrointestinale Unverträglichkeiten wie Anorexie, Übelkeit und Diarrhöen. Des Weiteren traten auch schwere nephrotoxische Komplikationen mit Nierenversagen und Fieber auf. Vor diesem Nebenwirkungshintergrund war die systemische Therapie mit diesen Medikamenten den hochbetagten, oft multimorbiden Patienten nicht zumutbar.
In einer multizentrischen Studie der DeCOG wurden die Daten von 190 Patienten mit lokal fortgeschrittenem (40 %) oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom (60 %) untersucht, ECOG 0–1. 59 % der Patienten mit lokal fortgeschrittenem Tumorleiden erhielten keine Therapie, 92 % der Patienten mit metastasiertem Tumor erhielten eine Behandlung, ein Drittel von ihnen eine antitumorale Systemtherapie, meist EGRF-Inhibitor-basiert. Die Ansprechraten hierunter waren mäßig: komplette Remission bei 2 Patienten, entsprechend 6 %, partielle Remission in 27 % und stable disease bei 43 % [8].
Ansprechraten für EGRF-Inhibitoren in der Monotherapie wie bspw. Cetuximab bei fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Tumorleiden werden mit 28 % (6 % CR, 22 % PR) angegeben, begleitet in 40–100 % von schweren kutanen Nebenwirkungen [9].
Mit der Zulassung von Cemiplimab in der First-Line-Therapie des weit fortgeschrittenen oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms wurde eine deutlich verträglichere und auch im hohen Patientenalter vertretbare und anwendbare Therapie etabliert.
Pembrolizumab, ein weiterer PD-1-Inhibitor, erhielt zunächst eine Zulassung in der Second -Line-Therapie nach Vortherapie mit platinhaltigen Substanzen. Zwischenzeitlich erfolgte für Pembrolizumab auf Basis der Keynote 629-Studie die Zulassung als First line-Therapeutikum in den USA [10].
In der Zulassungsstudie für Cemiplimab waren Patienten mit adäquater Organfunktion, Performance ECOG Stadium 0–1, Durchschnittsalter 74 Jahre eingeschlossen. Ausschlusskriterien waren eine vorbestehende Autoimmunerkrankung, eine systemische Immunsuppression, zudem eine Organtransplantation oder konkurrierende Zweittumoren, insbesondere hämatoonkologische Erkrankungen [11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16].
Wir möchten mit unserer Arbeit und Patientenauswertung darauf hinweisen, dass auch bei sehr hoch betagten Patienten mit in der Vorgeschichte bestehenden Organfunktionsstörungen eine Behandlung mit Cemiplimab erfolgreich eingeleitet und durchgeführt werden kann. So haben wir mehrfach Patienten mit Niereninsuffizienz behandelt, nur bei einem Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz 3. Grades kam es zu einer Verschlechterung der Niereninsuffizienz mit Dekompensation in die Dialysepflichtigkeit.
Auch vorbestehende Autoimmunerkrankungen führten nicht zwangsläufig zu einem Therapieausschluss. So mussten wir bei 3 Patienten infolge einer bekannten PCP eine Verschlechterung der Gelenkbeschwerden konstatieren, was jedoch unter ergänzender niedrig dosierter Steroidmedikation nicht zu einem Therapieabbruch oder einem mangelnden Ansprechen führte. Auch eine vorbestehende Autoimmunthyreoiditis war unter Cemiplimab-Therapie beherrschbar und nicht nachteilig für den Therapieerfolg.
Ein vorbekanntes Guillain-Barré-Syndrom hat unter Therapie keine Verschlechterung erfahren.
Die Verträglichkeit der Therapie bei unseren hochbetagten Patienten war insgesamt sehr gut. Wir haben einen Fall einer interstitiellen Nephritis, welche zu einem Therapieabbruch nach 2 Zyklen führte, feststellen müssen, 1-mal kam es nach Beendigung der Therapie zu einer Autoimmunkolitis, CTC-Grad 2, die beherrschbar war.
Die Patienten berichteten schon nach den ersten Therapiezyklen über ein deutliches Nachlassen der Tumorschmerzen, nach 2–3 Zyklen war oftmals bereits ein Ansprechen auch sichtbar ([Abb. 1 a] und b, [Abb. 2 a] und b).
Wir haben durchschnittlich 8,8 Therapiezyklen durchgeführt, d. h. über ca. 27 Wochen behandelt. In der Arbeit von Salzmann et al. wurde durchschnittlich 11,8 Monate therapiert [17]. Hier ist anzumerken, dass einige unserer hochbetagten Patienten auf eine vorzeitige Beendigung der Behandlung aus Angst vor COVID-Infektion drängten, wenngleich die aktuelle Literatur eine Prognoseverschlechterung durch die Therapie selber nicht konstatieren kann, wohl im Hinblick auf Alter und Komorbiditäten [18].
Inwieweit sich die deutlich kürzere Behandlungsdauer auf ein verkürztes PFS auswirkt, bleibt abzuwarten.
In der Übersichtsarbeit Immuncheckpointtherapie bei Hauttumorpatienten mit begleitenden hämatoonkologischen Grunderkrankungen wurde für die Subgruppe der Patienten mit Plattenepithelkarzinomen ein reduziertes progressionsfreies Überleben beschrieben [19]. Ein rasches und massives Tumorwachstum, unbeeindruckt von der Cemiplimab-Therapie, mussten wir lediglich bei einem Patienten mit multiplem Myelom, allerdings schon unter Viertlinientherapie und damit sehr schlechter Prognose, konstatieren.
Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass mit Cemiplimab ein First-Line-Therapeutikum für Patienten mit ausgedehntem, inoperablem und/oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom zur Verfügung steht, welches gut verträglich ist, schon nach wenigen Therapiezyklen ein Ansprechen erkennen lässt und somit auch bei hochbetagten Patienten Anwendung finden kann.
Anmerkung
2 Patientenkasuistiken wurden bereits in einem Kurzvortrag anlässlich der ADO präsentiert.
