Einleitung
Dupilumab wird zur Behandlung von schwerer atopischer Dermatitis (AD) bei Kindern von 6–11 Jahren angewandt sowie von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, die für eine systemische Therapie geeignet sind [1].
Der monoklonale Antikörper bindet an die α-Untereinheit des IL4- und IL13-Rezeptors und blockiert dadurch die von IL-4 und IL-13 ausgelöste Signalübertragung auf T-Zellen. Das Medikament bietet eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität von Patienten mit AD. Als Nebenwirkungsprofil werden lokale Reaktionen an der Injektionsstelle, Keratitis, Konjunktivitis, Blepharitis, oraler Herpes und Kopfschmerzen dokumentiert [1].
Das anaplastische großzellige Lymphom (AGL) ist ein seltenes, aggressives, CD30-positives Non-Hodgkin-T-Zell-Lymphom. Es tritt gehäuft im Kindes- und frühen Erwachsenenalter auf. Im fortgeschrittenen Erwachsenenalter kommt es hingegen selten vor (ca. 1–2 % aller Non-Hodgkin-Lymphome) [2]. Man unterscheidet ein primär systemisches AGL und ein primär kutanes [3].
Die 2 häufigsten Subtypen des kutanen T-Zell-Lymphoms sind dagegen die Mycosis fungoides und das Sézary-Syndrom [13]. Die Mycosis fungoides ist das häufigste, primär kutane T-Zell-Lymphom, das von CD4-positiven, kleinen bis mittelgroßen T-Zellen (T-Helfer-Lymphozyten) ausgeht. In vielen Fällen kann die Erkrankung einem Ekzem, einer Psoriasis oder Kontaktdermatitis ähneln und jahrzehntelang als unspezifische Dermatitis deklariert werden, bevor eine histologische Untersuchung zur richtigen Diagnose führt [4]. An der Pathogenese der Mycosis fungoides, des Sézary-Syndroms und der atopischen Dermatitis sind in ähnlicher Weise Th2-Zellen beteiligt [12], und die Erkrankungen können sich mit vergleichbarer Symptomatik und Klinik präsentieren – Juckreiz, Störung der Hautbarriere, Impetiginisierung [5]. Somit wird in der Literatur die Hypothese aufgestellt, dass Dupilumab auch für die Behandlung eines kutanen T-Zell-Lymphoms wirksam sein kann [6].
Wir berichten über einen 65-jährigen Patienten, der ca. 6 Monate nach der Therapie mit Dupilumab ein systemisches großzellig-anaplastisches CD30-positives T-Zell-Lymphom und zusätzlich auch eine Mycosis fungoides an der Haut entwickelte.
Kasuistik
Die initiale Vorstellung des 65-jährigen Patienten erfolgte in einer auswärtigen HNO-Klinik aufgrund von Halsschwellung retromandibulär links. Gleichzeitig berichtet dieser über seit 6 Wochen ertastete Schwellungen in der rechten Achsel und über eine seit 2 Wochen bemerkte Anschwellung eines supraklavikulären Lymphknotens links. Ekzeme seien seit seiner Jugend bekannt und wurden immer wieder als therapierefraktäre atopische Dermatitis diagnostiziert. Anamnestisch wurde über ein allergisches Asthma bronchiale berichtet. Mehrere Hautbiopsien – die letzte vor 2 Jahren – wurden entnommen. Der letzte histologische Befund wurde in erster Linie als chronisch-ekzematös bzw. im Sinne einer therapiemodifizierten Psoriasis eingeordnet. Der Patient erhielt verschiedene Therapien u. a. auch Methotrexat für ca. 2 Jahre. Danach erfolgte ambulant ein Off-Label-Therapieversuch mit Dupilumab über 6 Monate, zuletzt mit 300 mg Fertigspritzen alle 14 Tage. Eine vorübergehende Besserung des Hautzustandes wurde vom Patienten nach der Applikation des Medikamentes angegeben.
In der HNO-Klinik erfolgte die Lymphknotenexstirpation des supraklavikulären Lymphknotens. Histologisch ergab sich ein aggressives, großzellig-anaplastisches CD30-positives Non-Hodgkin-Lymphom ([Abb. 1]). Ein Knochenmarksbefall konnte nicht nachgewiesen werden. Der Patient wurde in die Innere Medizin zur Einleitung einer Chemotherapie nach dem CHOP-Schema verlegt und konsiliarisch über unsere dermatologische Abteilung mitbetreut. Es stellte sich ein kachektischer Patient mit Suberythrodermie und feinlamellärer Schuppung vor ([Abb. 2]). Die Frage der Internisten stand im Raum, ob die Therapie mit Dupilumab fortgeführt werden kann.
Abb. 1 Histologie des supraklavikulären linken Lymphknotens. Nachweis eines großzellig-anaplastischen Non-Hodgkin-Lymphoms mit CD30-Positivität.
Abb. 2 Patient mit Suberythrodermie und feiner Schuppung.
Zum Ausschluss einer kutanen Beteiligung des großzellig-anaplastischen CD30-positiven Non-Hodgkin-Lymphoms erfolgte die Entnahme einer Spindelbiopsie in lokaler Betäubung. Die Histologie beschrieb eine psoriasiforme epidermale Hyperplasie in Assoziation mit einer paravasalen und teils lichenoiden Lymphozytose mit junktional betonter Exozytose bzw. Beteiligung der junktionalen Epidermis. Die histologischen und immunhistochemischen Veränderungen passten zu einer beginnenden Mycosis fungoides ([Abb. 3]). Am Material zeigte sich kein Anhalt für eine kutane Beteiligung durch das bereits histologisch gesicherte großzellig-anaplastische CD30-exprimierende Lymphom.
Abb. 3 Hautbiopsie mit epidermaler Infiltration, Epidermotropismus (H.E.-Färbung) und CD3-Positivität, hinweisend auf das Vorliegen eines Mycosis fungoides ohne Anhalt für eine kutane Beteiligung des bekannten großzellig-anaplastischen CD30-exprimierenden Non-Hodgkin-Lymphoms.
Die Therapie mit Dupilumab wurde weiter pausiert. Es erfolgte Rücksprache mit dem behandelnden ambulanten Hautarzt, und letztendlich war unser Rat an die Internisten, Dupilumab endgültig abzusetzen. Wir begannen die lokale Anwendung von Kortikosteroid-haltigen Externa. Zusätzlich wurde von den betreuenden Kollegen aus der Inneren Medizin eine Therapie mit Prednisolon 100 mg für insgesamt 3 Tage begonnen. Bei erneuter Vorstellung zur Fortführung der Chemotherapie nach etwa 3 Wochen zeigte sich eine deutliche Besserung des Hautbefundes.
Diskussion
Dupilumab hat sich seit seiner Zulassung durch die Food and Drug Administration im Jahr 2017 als eine wirksame Behandlung für die refraktäre atopische Dermatitis erwiesen [1]. Trotz des guten Ansprechens wurde nach dessen Anwendung über unerwünschte Nebenwirkungen berichtet, v. a. Bindehautentzündungen [7]. Nach unserem Kenntnisstand ist dies der erste Fall eines systemischen großzellig-anaplastischen CD30-positiven T-Zell-Lymphoms ohne Hautbeteiligung, das sich unter der Verabreichung von Dupilumab klinisch und histologisch entwickelt hat, und einer Mycosis fungoides, die nach der Verabreichung von Dupilumab erstmals histologisch nachgewiesen werden konnte.
Es wurde bereits berichtet, dass Dupilumab bei einem Patienten mit atopischer Dermatitis schon nach erster Applikation eine Erythrodermie und ein histologisch gesichertes Sézary-Syndrom provoziert hat [8]. Espinosa et al. [9] beschreiben 7 Patienten mit pruriginösem kutanen T-Zell-Lymphom und Mycosis fungoides, denen Dupilumab aufgrund von klinisch vermuteter atopischer Dermatitis verabreicht wurde. 6 der Patienten zeigten eine vorübergehende Besserung, aber anschließend ein Fortschreiten der Krankheit. Bei 4 Patienten mit ursprünglich vermuteter atopischer Dermatitis wurde abschließend ein kutanes T-Zell-Lymphom diagnostiziert. Die 3 Patienten mit bestehendem kutanen T-Zell-Lymphom entwickelten unter der Behandlung ein Sézary-Syndrom und 2 Patienten sind gestorben.
Hollins et al. [14] publizierten eine Fallserie von 3 Patienten mit langjährigem Ekzem oder psoriasiformer Dermatitis, die unter der Behandlung mit Dupilumab alle eine klinische Expansion der Krankheit mit zusätzlichen histopathologischen Merkmalen eines kutanen T-Zell-Lymphoms zeigten. Das Autorenkollektiv sieht einen Zusammenhang zwischen der Therapiegabe und der Entstehung des kutanen Lymphoms.
Eine Theorie zum Mechanismus basiert auf der funktionellen Erhöhung von IL-13, die nach der Blockade des α1-Rezeptors mit Dupilumab entsteht. Dieses soll wiederum an die α2-Seite des Rezeptors binden. Diese Überlegungen sollten aber noch durch weitere Untersuchungen substantiiert werden.
Dupilumab bindet an die α-Untereinheit des Interleukin (IL)-4 -Rezeptors, und die Blockade moduliert die Signalübertragung sowohl des IL-4- als auch des IL-13-Signalweges [1]. Diese Hemmung führt zu einer verminderten Zytokin-induzierten Entzündungsreaktion, wodurch letztlich die Th2-Reaktion gedämpft und die Krankheitsaktivität der atopischen Dermatitis minimiert wird. IL-13 korreliert mit der Pathogenese verschiedener maligner Erkrankungen. Das Fortschreiten des Lymphoms wird mit der Zytokin-Mikroumgebung und einer Wechselwirkung mit Makrophagen in Verbindung gebracht. Konditionierte Medien aus Hodgkin-Lymphomzellen unterstützen die tumorassoziierte Makrophagen-Differenzierung und Lymphom-Ausbreitung durch Hochregulierung von IL-13-gesteuerten Oberflächenantigenen [10]. Die Zytokine modulieren sowohl Entzündungen als auch Lymphome. Beim kutanen T-Zell-Lymphom ist IL-13 überexprimiert und reguliert die Zellproliferation. Dies führt zu der Hypothese, dass seine Blockade den Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom zugutekommen könnte. Die oben erwähnten Fälle widersprechen aber dieser Aussage. Espinosa et al. [9] postulieren, dass Tumorzellen evtl. dem Targeting durch Dupilumab entgehen können und zur Entstehung eines Dupilumab-resistenten T-Zell-Klons führen. Das würde bedeuten, dass einige kutane T-Zell-Lymphome gegen eine IL-4- und IL-13-Blockade resistent sein könnten.
Das Zusammenspiel von Zytokinen ist komplex. In unserem Fall könnte ein noch unbekannter Mechanismus für die Entstehung eines CD30-positiven Non-Hodgkin-Lymphoms unter Dupilumab vorliegen. Daher erscheint es durchaus möglich, dass sich bei unserem Patienten in den letzten 2 Jahren bereits eine Mycosis fungoides entwickelt hat, die dann fälschlicherweise als atopische Dermatitis und in der Folge als Psoriasis diagnostiziert wurde. Die von Chiba et al. [12] publizierten sowie von Tran et al. [8] veröffentlichen Berichte über Fälle nach der Anwendung von Dupilumab legen nahe, dass das Medikament bei bestimmten Patienten die Entwicklung von T-Zell-Lymphomen auslösen oder fördern kann.
Obwohl Dupilumab bei der Behandlung von atopischen und allergischen Erkrankungen gut wirkt, sollte man sich daher seines Potenzials für unerwartete unerwünschte Ereignisse wie Lymphom-Entstehung oder -Aggravierung bewusst sein.
