Kasuistik
Die Vorstellung des Patienten erfolgte initial in der hämatologischen Ambulanz. Der
Patient gab an, seit mehreren Jahren eine zunehmende Neigung zu subkutanen Einblutungen
beobachtet zu haben, seit einigen Monaten seien zudem die Lymphknoten am Hals angeschwollen.Bereits
zwei Jahre zuvor traten erstmals Petechien beider Augenlider und eine Liddermatitis
auf. Ein Jahr später habe der Patient dann zusätzlich eine erhöhte Hämatomneigung
und Petechien im Gesichts-, Hals-, und Thoraxbereich bemerkt.
Anamnese
Klinischer Ausgangsbefund und Diagnostik
Bei Aufnahme des Patienten waren blickdiagnostisch besonders fazial betonte, beidseitige
periorbitale und periorale Einblutungen auffällig ([Abb. 1]). Zudem bestanden eine ausgeprägte derbe Makroglossie und eine Lippenschwellung
([Abb. 2]). Am gesamten Integument waren multiple subkutane Einblutungen zu beobachten ([Abb. 3] und [Abb. 4]). Zusätzlich waren bei der körperlichen Untersuchung mäßige Unter- und Oberschenkelödeme
auffällig. Der Patient berichtete außerdem über eine Polyneuropathie an den Händen
und Füßen, besonders betroffen waren die Finger. Anamnestisch waren keine relevanten
Neben- oder Vorerkrankungen bekannt, eine Dauermedikation wurde ebenfalls nicht eingenommen,
besonders bestand keine Einnahme gerinnungshemmender Medikamente.
Abb. 1 Ausgeprägte beidseitige periorbitale Einblutungen und Lippenschwellung, zusätzlich
multiple subkutane Ekchymosen und Purpura am Hals und Nacken.
Abb. 2 Lippenschwellung und Makroglossie.
Abb. 3 Axilläre Ekchymosen und Purpura.
Abb. 4 Inguinale Ekchymosen und Purpura.
Zum Ausschluss eines malignen Tumors bei Vorliegen einer zervikalen Lymphadenopathie
wurde durch die HNO eine Panendoskopie sowie eine diagnostische „Neck-Dissection“
der Level-II-Lymphknoten durchgeführt. Diese zeigte tumorfreie Lymphknoten ohne Hinweis
auf ein malignes Geschehen oder Amyloidablagerungen. Die Probeexzision am Mundboden
zeigte einige IgG-positive Plasmazellen.
Zum Ausschluss einer systemischen Amyloidose erfolgte eine Biopsie der Unterlippe.
Die mikroskopische Untersuchung ergab histopathologisch den Verdacht auf interstitielle
AL-Amyloidablagerungen vom Lambda-Leichtkettentyp.
Im Labor konnten im kleinen Blutbild außer einer leichten mikrozytären Anämie (Hb
8,5 mmol/l, Normwerte 8,6–12,1 mmol/l; Erythrozyten 4,51 TPt/l, Normwerte 4,6–6,2
TPt/l) sowie einer Lymphozytopenie (rel. Lymphozytenanzahl 16 %, Normwerte 20–49 %)
keine Auffälligkeiten festgestellt werden. Die Thrombozytenzahl war normwertig, die
D-Dimere im Plasma erhöht (1012 ng/ml FEU, Normwerte < 501 ng/ml FEU).
In der Proteinelektrophorese zeigten sich ein erhöhter IgG-Spiegel von 21,3 % (11,1–18,1 %
normwertig) und ein Extragradient von 9 g/l. Die Immunfixation im Serum war positiv:
Es zeigte sich eine erhöhte Konzentration der freien Lambda-Leichtketten, (448 mg/l,
Normwerte 5,71–26,3 mg/l), normwertige freie Kappa-Leichtketten (8,58 mg/l, Normwerte
3,3–19,4 mg/l) und ein pathologischer Quotient (freie κ-/λ-Leichtketten) von 0,02.
In der Untersuchung des Urins ergab sich ebenfalls eine erhöhte Konzentration der
Lambda-Leichtketten von 102 mg/l, eine erhöhte Konzentration der Kappa-Leichtketten
von 11,9 mg/l und ein Quotient (κ-/λ-Leichtketten) von 0,12 (Normwerte 0,75–4,5).
Es bestand keine Proteinurie, kein erhöhtes NT-proBNP und nur ein leicht erhöhtes
Troponin-T von 15 ng/l (Normwerte < 14 ng/l).
Die weiterführende Diagnostik zur Feststellung einer Endorganbeteiligung im Rahmen
des multiplen Myeloms ergab keine Endorganbeteiligung in Bezug auf die CRAB-Kriterien.
Das TTE zeigte bis auf eine diastolische Relaxationsstörung keinen Hinweis auf eine
ausgeprägte kardiale Amyloidose, es bestand eine normwertige linksventrikuläre Ejektionsfraktion
von 65 %. Auch das Lowdose-Ganzkörper-CT zeigte keine Osteolysen des untersuchten
Skelettsystems. In Zusammenschau mit dem Hals-MRTwurde der Verdacht auf eine generalisierte,
diffuse Infiltration des subkutanen und viszeralen Fettgewebes sowie der Muskulatur
beschrieben, am ehesten im Rahmen der Amyloidose.
Zum Nachweis der Amyloidablagerungen wurde eine Knochenmarkpunktion durchgeführt:
In der Immunphänotypisierung war eine aberrante CD56-Expression auffällig, eine Zytogenetik
wurde nicht durchgeführt. Sowohl zytomorphologisch als auch histologisch zeigte sich
eine signifikante Plasmazellvermehrung mit einem Anteil von 20 % bzw. 26 %, vereinbar
mit der Diagnose eines multiplen Myeloms.
Zusammenfassend wurde die Diagnose eines Plasmazellmyeloms mit Immunglobulin-Leichtkettentyp-Lambda-Expression
mit AL-Amyloidose gestellt.
Therapie und Verlauf
Bei gutem Allgemeinzustand des Patienten erfolgte die Planung der Induktionstherapie
mit 4 Zyklen CyBordex (Cyclophosphamid, Bortezomib, Dexamethason) mit einer anschließenden
autologen Stammzelltransplantation. Nach 4 Zyklen CyBordex erfolgte die Wiedervorstellung
des Patienten. Es zeigte sich ein laborchemisch gutes Ansprechen auf die Therapie
im Sinne einer sehr guten partiellen Remission [1] ([Tab. 1]).
Tab. 1
Laborwerte im Verlauf der Therapie.
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Datum
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18. 08. 2020
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28. 01. 2021
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Freie λ-Leichtketten i. S. (5,71–26,3 mg/ml)
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448 mg/l
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28 mg/l
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Quotienten der κ-/λ-Leichtketten
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0,02
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0,31
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Extragradient-1 (nicht vorhanden)
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9 g/l
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2,5 g/l
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Daraufhin konnte für den Patienten eine autologe Stammzellentransplantation geplant
werden.
Diskussion
Die AL-Amyloidose und das multiple Myelom sind aufgrund ihrer Ursprungszelle eng miteinander
verbunden. Der Plasmazellklon sezerniert monoklonale Leichtketten, die sich in Form
von Amyloidfibrillen in verschiedenen Organen und Geweben ablagern und zu manifesten
Organschäden führen. Besonders häufig betroffene Organe sind Herz, Niere, Leber und
der Gastrointestinaltrakt. Am Herzen zeigt sich u. a. in der Echokardiografie häufig
eine normale linksventrikuläre Ejektionsfraktion mit einer diastolischen Relaxationsstörung,
wie sie bei unserem Patienten ebenfalls zu beobachten war [2]. Das zentrale und periphere Nervensystem kann ebenfalls betroffen sein. Patienten
leiden zusätzlich an einer autonomen Dysfunktion, häufig an einer sensorischen Neuropathie
mit schmerzenden oder tauben Extremitäten [3]
[4].
Ca. 10 % der Patienten mit einer AL-Amyloidose haben zum Zeitpunkt der Diagnose ein
symptomatisches multiples Myelom, nur ein Bruchteil entwickelt dies sekundär im Verlauf
der Krankheit [5]. Nur 2,6 % des untersuchten Patientenkollektivs zeigte klinische Zeichen eines fortgeschrittenen
Myeloms mit Endorganschäden wie z. B. Knochenläsionen, Anämie, Hyperkalzämie oder
Nierenbeteiligung.
Umgekehrt entwickeln ca. 12–15 % der Patienten mit einem multiplen Myelom im Laufe
der Erkrankung eine AL-Amyloidose, und bei bis zu 30 % kann nach Fettgewebsaspiration
und Kongorotfärbung eine subklinische Amyloidose festgestellt werden [6]. Studien haben gezeigt, dass der Lambda-Leichtketten-Isotyp bei Patienten mit einer
Amyloidose häufiger ist, da die Lambda-Leichtketten eine höhere „Amyloidgenizität“
besitzen [7].
Die Manifestationen an der Haut sind in der Ablagerung des Amyloids in der Subkutis
und Dermis und dort besonders in den Gefäßwänden der kleinsten Gefäße begründet und
führen zu heterogenen klinischen Bildern. Histopathologisch zeigen sich perikollagene
Ablagerungen, besonders im Stratum papillare des Koriums und in der Adventitia kleinerer
Gefäße [8]. Hautläsionen, auch mit Schleimhautbeteiligung, sind häufig: Dazu gehören Petechien,
Purpura, diffuse Hämatome am ganzen Integument, eine Makroglossie und bullöse Läsionen
[9]. V. a. die periorbitalen Einblutungen sind pathognomonisch für die Krankheit und
sollten immer an eine systemische AL-Amyloidose denken lassen. Eine Makroglossie mit
einer verdickten und derben Zunge wird bei ca. 10–20 % der Patienten beschrieben [10]
[11].
In der Literaturrecherche waren mehrere ähnliche Fallberichte zu finden, die darauf
hinweisen, dass kutane Manifestationen eine Möglichkeit sein könnten, eine Amyloidose
frühzeitig klinisch zu erkennen und zu therapieren. Andrei et al. verglichen in ihrer
Recherche 32 Fallberichte von Patienten mit einer mit einem multiplen Myelom assoziierten
systemischen AL-Amyloidose mit kutaner Manifestation [12]. Von diesen 32 Patienten wurden bei 18 Patienten hämorrhagische bullöse Läsionen
beschrieben, die bei unserem Patienten nicht beschrieben sind. Bei 8 Patienten bestand
eine Purpura und Ekchymosen und bei 2 eine Makroglossie, eine Klinik, die wir bei
unserem Patienten ebenfalls beobachten konnten. Auch Colucci et al. beschrieben in
ihrem Fallbericht einen Patienten mit einem multiplen Myelom und sekundär festgestellter
systemischer AL-Amyloidose. Klinisch bestand auch dort eine kutane Manifestation in
Form von Ekchymosen im Gesicht, v. a. im Bereich der Augenlider, der Periorbitalregion
und im Nacken [13]. Dies weist darauf hin, dass spontane und atraumatische, bilaterale, periorbitale
Ekchymosen nahezu pathognomonisch für eine systemische AL-Amyloidose gelten können
und bei Auftreten zu einer Abklärung führen sollten.
Die beschriebenen kutanen Manifestationen können durch eine erhöhte Blutungsneigung
erklärt werden, die durch die Amyloidablagerungen in den Gefäßen begründet ist und
zu einer höheren Fragilität der Gefäßwände führt. Ebenfalls geht eine AL-Amyloidose
häufig mit akquirierten Gerinnungsstörungen wie einem isolierten Faktor X-Mangel,
einer Thrombozytendysfunktion und der Anwesenheit eines Gerinnungsfaktoren-inhibierenden
Paraproteins einher [13].
Zur Diagnosestellung sollte bei Patienten mit Verdacht auf eine AL-Amyloidose eine
Knochenmarkpunktion sowie eine Hautbiopsie durchgeführt werden. Die Sensitivität der
Knochenmarkpunktion ist der einer Fettgewebsaspirationsuntersuchung unterlegen. Nur
bei 1,4 % der Patienten konnte in der Untersuchung des Knochenmarks Amyloid nachgewiesen
werden, vermutlich darauf zurückzuführen, dass die Sensitivität der Knochenmarkpunktion
bei ungefähr 50 % liegt, während die der Fettgewebsaspiration bei ca. 80 % liegt [5]. Auch Vela-Ojeda zeigten, dass die Fettgewebsaspiration sensitiver als eine Knochenmarkpunktion
ist. Sie untersuchten nach einer Fettgewebsaspiration die Proben von 201 Patienten
mit einem neudiagnostizierten multiplen Myelom auf Amyloidablagerungen. Bei 25,8 %
konnte mittels der Biopsie eine inzidentelle asymptomatische Amyloidose festgestellt
werden. Die Autoren stellten fest, dass die assoziierte Amyloidose selbst bei fehlender
Klinik zu einer schlechteren Prognose für die Patienten führte [14].
Die Therapie der AL-Amyloidose beinhaltet eine Remissionsinduktion mittels Chemotherapie
und bei gutem Allgemeinzustand eine autologe Stammzelltransplantation. Häufig verwendete
Chemotherapeutika, die auch in Kombination verwendet werden, sind Cyclophosphamid,
Bortezomib, Lenalidomid und Melphalan. Zusätzlich erfolgt die Gabe von Dexamethason
[15]
[16]. Ein häufig verwendetes Therapieschema, das auch bei unserem Patienten zu einem
guten klinischen Ansprechen führte, ist z. B. CyBordex: Cyclophosphamid, Bortezomib
und Dexamethason.
Schlussfolgerung
Die MM-assoziierte AL-Amyloidose ist selten und kann charakteristische klinische Merkmale
aufweisen. Besonders die bei unserem Patienten aufgetretenen kutanen Manifestationen
der AL-Amyloidose, die periorbitalen Einblutungen und die Makroglossie, sollten an
eine AL-Amyloidose denken lassen und eine weiterführende Diagnostik folgen lassen.
Da die systemische AL-Amyloidose mit einer hohen Letalität aufgrund der mit den Amyloidablagerungen
verbundenen Organschäden einhergeht, sollte diese frühzeitig erkannt und therapiert
werden. Nur so lassen sich Auswirkungen wie eine renale oder kardiale Manifestation
verhindern und die Prognose sowie Lebensqualität der Patienten verbessern. Zum Nachweis
des Amyloids eignen sich dafür diagnostisch besonders Hautbiopsien und eine Fettgewebsaspiration,
die der Knochenmarkpunktion in ihrer diagnostischen Sensitivität deutlich überlegen
ist. Bei Patienten mit einem guten Allgemeinzustand lässt sich therapeutisch durch
eine autologe Stammzelltransplantation eine deutlich verbesserte Prognose erzielen.
