Schlüsselwörter
iliofemorale Thrombose - postthrombotisches Syndrom - Katheter-gesteuerte Thrombolyse
- pharmako-mechanische Thrombektomie
Key words
iliofemoral thrombosis - postthrombotic syndrome - catheter directed thrombolysis
- pharmacomechanical thrombectomy
Einleitung
Der Goldstandard in der Behandlung der akuten Phlebothrombose (DVT) ist die umgehende
Einleitung einer Antikoagulationstherapie in Kombination mit einer Kompressionsbehandlung.
Ziel ist die Verhinderung eines Thrombuswachstums, einer Lungenembolie und die Vermeidung
eines postthrombotischen Syndroms (PTS). Die Antikoagulation führt aber nicht zu einer
Auflösung von Thromben und es können Klappenschäden und Obstruktionen verbleiben,
welche ein Risiko für die Entwicklung eines PTS im Langzeitverlauf bedeuten. Die Inzidenz
liegt hierfür bei bis zu 71 %, wobei hiervon 20 % als schwer eingeschätzt werden [1]. In den meisten Studien erfolgt die Schweregradeinschätzung der chronisch venösen
Insuffizienz (CVI) nach der CEAP-Klassifikation, die Diagnose PTS wird zumeist nach
dem Villalta-Score gestellt und kategorisiert. Das PTS ist ein Sammelbegriff für alle
Veränderungen nach einer DVT an der betroffenen Extremität, typische Symptome sind
Schwellneigung, Ödem, venöse Claudicatio und trophische Hautveränderungen bis hin
zum Ulcus cruris. Die proximale iliofemorale DVT unterscheidet sich hinsichtlich der
Schwere des Krankheitsbildes von der distalen femoropoplitealen DVT durch eine höhere
PTS-Inzidenz, fortgeschrittenere PTS-Stadien und eine höhere Rate an Rezidiv-DVTs
[2]. Das PTS führt zu einer schweren Beeinträchtigung der Lebensqualität der Betroffenen
und verursacht erhebliche Kosten im Gesundheitswesen [3].
Vor diesem Hintergrund gibt es schon seit mehreren Jahrzehnten den Therapieansatz
der zügigen Rekanalisierung bei iliofemoralen DVTs mit ausgeprägtem klinischem Beschwerdebild.
Für die chirurgische Thrombektomie konnte ein Nutzen nachgewiesen werden [4], nachteilig ist jedoch die hohe Invasivität durch den chirurgischen Zugang. Die
alternative systemische Lyse war mit zu hohen Blutungskomplikationen assoziiert, sodass
aufgrund ihrer vermeintlich geringeren Invasivität die lokoregionären Katheter-basierten
Lyse-Verfahren in den letzten Jahren vermehrt eingesetzt wurden [5].
Die Techniken
Die Kathetertechniken lassen sich grob in 2 verschiedene Methoden unterteilen. Zum
einen die Katheter-gesteuerte Thrombolyse (Catheter directed thrombolysis, CDT), zum
anderen die pharmako-mechanische Thrombektomie (Pharmaco mechanical thrombectomy,
PMT). Auch Kombinationen zwischen beiden Verfahren sind möglich. Die Thrombolyse wird
meistens mit dem Plasminogenaktivator Altepase (Actilyse, Boehringer Ingelheim, Ingelheim
am Rhein, Deutschland) oder mit dem Fibrinolytikum Urokinase (Urokinase HS Medac,
Wedel, Deutschland) durchgeführt. Das Lyse-Medikament wird zusammen mit niedermolekularem
oder unfraktioniertem Heparin kontinuierlich verabreicht. Es gibt im Schrifttum unterschiedliche
Lyse-Protokolle, wir verwenden Altepase 5 mg als Bolus und danach 1 mg/h intravenös
über einen Perfusor ([Abb. 1]).
Abb. 1 UACDT-Lyse-Protokoll im Marien-Hospital Witten. Quelle: St.-Elisabeth-Gruppe – Katholische
Kliniken Rhein-Ruhr.
Katheter-gesteuerte Thrombolyse
Katheter-gesteuerte Thrombolyse
Bei der reinen Katheter-Lyse (CDT) wird mittels einer sonografisch gesteuerten Punktion
der Vena poplitea oder Vena femoralis ein spezieller Lyse-Katheter mit mehreren kleinen
Öffnungen über einen Führungsdraht unter phlebografischer Kontrolle in den Thrombus
eingelegt ([Abb. 2]).
Abb. 2 Ablauf der CDT-Kathetereinbringung bei einer DVT (rechts). a Lagerung des Patienten auf dem Angiografie-Tisch in Bauchlage. Gut ersichtlich ist
die deutliche Umfangsvermehrung des rechten Beins. b Sonografisch gesteuerte Punktion der Vena poplitea in Lokalanästhesie. c Nach Phlebografie und erfolgreicher Sondierung erfolgen die Platzierung des Lyse-Katheters
und die Injektion des Bolus. Danach wird die Schleuse mit einer Annaht fixiert und
der Katheter mit Folienpflaster gesichert.
Nach initialer Bolusgabe eines Thrombolytikums wird danach die Lyse kontinuierlich
über mehrere Stunden bis zu 3 Tagen fortgesetzt und anschließend beendet. Im Anschluss
erfolgt eine Kontroll-Phlebografie Bei Vorliegen einer relevanten Stenose wird eine
Stentangioplastie durchgeführt ([Abb. 3]); diesbezüglich existieren bereits mehrere speziell für Venenpathologien geeignete
großlumige Stentsysteme von verschiedenen Anbietern.
Abb. 3 Fluoroskopischer Verlauf der UACDT bei einer linksseitigen iliakalen DVT. a Darstellung des thrombotischen Vena-iliaca-communis-Verschlusses links erkennbar durch
die Kontrastmittelaussparung (Pat. in Bauchlage). b UACDT-Katheter mit der Spitze in der Vena cava superior. c Phlebografie nach 48-Lyse zeigt die rekanalisierte Beckenvene mit chronischen Obstruktionen.
d Vordilatation mit 16 × 40 mm ptA-Ballon, gut ersichtlich ist hier die Einschnürung
des Ballons durch die vorbestehenden Obstruktionen. e Phlebografie-Kontrolle nach ptA und f nach Stentimplantation.
Es gibt viele verschiedene Details dieser Technik mit verschiedenen Kathetern und
verschiedenen Lyse-Protokollen mit unterschiedlichen Thrombolytika. Während z. B.
der häufig in den USA verwendete Trellis-Katheter (Bacchus Vascular, Santa Clara,
CA, USA) nicht mehr am Markt ist, hat in den letzten Jahren die Modifikation mit dem
ultraschallbasierten EKOS-Kathetersystem (EkoSonic Endovascular System, Boston Scientific,
Marlborough, MA, USA) (ultrasound-assisted CDT, UACDT) weite Anwendung gefunden [5]. Dieser Katheter kombiniert die Gabe eines Thrombolytikums mit der Aussendung von
Ultraschallwellen, was eine Destabilisierung der Fibrin-Matrix bewirkt und die Eindringtiefe
des Thrombolytikums in den Thrombus verstärkt, was wiederum Lyse-Dauer und -Dosis
reduzieren soll.
Pharmako-mechanische Thrombektomie
Pharmako-mechanische Thrombektomie
Die zweite o. g. Kathetertechnik ist die pharmako-mechanische Thrombektomie (PMT).
Wie der Name schon sagt, erfolgt hier die Thrombusentfernung durch einen Absaugkatheter,
optional kann abhängig vom Thrombusalter und -ausdehnung vorab über den Katheter ein
Thrombolytikum eingebracht werden. Es wird ebenfalls ein perkutaner venöser Zugang
im Bereich der Vena poplitea oder Vena femoralis genutzt. Auch hier erfolgt dies unter
phlebografischer Kontrolle und unter Einsatz einer Stentangioplastie falls erforderlich.
Ein vermeintlicher Vorteil gegenüber der CDT ist die schnellere Rekanalisierung in
einer Prozedur, wohingegen die CDT bis zu 3 Tage dauern kann. Es gibt verschiedene
gebräuchliche Systeme am Markt, die hier ohne Anspruch auf Vollständigkeit erwähnt
seien.
Beim AngioJet-Ultra-Peripheral-Thrombectomy-System (Boston Scientific, Marlborough,
MA, USA) kann man aus 6 verschiedenen Kathetern, je nach Indikation für arterielle
oder venöse Interventionen, auswählen. Für Beckenvenenthrombosen wird der großlumige
Zelante-DVT verwendet, welcher sich durch eine 8-French (F) -Schleuse über einen 0,035-inch-Draht
einbringen lässt. Eine reine mechanische Aspiration ist möglich, optional besteht
die Möglichkeit, über den Katheter vorab ein Thrombolytikum in den Thrombus einzusprühen,
den sogenannten „power pulse“-Modus. Bei diesem Katheter sollte beachtet werden, dass
eine Hämolyse mit Hämaturie auftreten kann.
Das Penumbra-Indigo-System (Alameda, CA, USA) nutzt ebenfalls mehrere Kathetergrößen
und ist auch zur Behandlung von DVTs zugelassen. Durch den Katheter lässt sich ein
Draht mit einem Stößel, genannt „Separator“, in den Thrombus vorschieben. Durch Vor-
und Zurückziehen des Separators wird der Thrombus zerkleinert und währenddessen kontinuierlich
abgesaugt.
Das JETi-Thrombektomie-System (Walk Vascular, Irvine, CA, USA) ist ein weiterer moderner
Aspirationskatheter, der sowohl für das arterielle als auch das venöse System zugelassen
ist. Es sind 2 Kathetergrößen verfügbar, von denen für DVTs der 8F-Katheter genutzt
wird. Hierbei wird der Thrombus in die Katheterspitze aspiriert und dort mechanisch
mit einem Hochdruck-NaCl-Strahl fragmentiert und abgesaugt. Er kann mit einer an der
Spitze gebogenen Schleuse kombiniert eingesetzt werden, sodass durch Rotation auch
Thromben an der Gefäßwand aspiriert werden. Wie beim AngioJet-Katheter besteht auch
hier die Option, vor der eigentlichen Aspiration ein Lyse-Medikament einzubringen.
Bei vielen iliofemoralen DVTs handelt es sich um deszendierende Thrombosen, die ihren
Ursprung durch ein präexistentes May-Turner-Syndrom oder eine andere Pathologie haben.
Deshalb ist es ein entscheidender Part der Behandlungsstrategie, nach erfolgter Rekanalisierung
durch Thrombus-Lyse und/oder Aspiration eine eventuelle zugrunde liegende Ursache
zu detektieren. Sowohl bei der CDT als auch bei der PMT erfolgt deshalb zum Abschluss
eine Erfolgskontrolle mittels Phlebografie in 2 Ebenen. Mittlerweile wird zusätzlich
der Einsatz des intravaskulären Ultraschalls (IVUS) propagiert ([Abb. 4]), der für die Stentindikation und -auswahl wichtige zusätzliche Informationen zeigt
[6].
Abb. 4 IVUS vor a und nach b Stentimplantation demonstriert das eingeengte Lumen und die erfolgreiche Rekanalisierung
ohne Reststenose. Diese Technik ermöglicht eine exakte Auswahl des Stentdurchmessers
und der Stentlänge.
Studienlage
Es gibt 3 große prospektiv randomisierte kontrollierte Studien (RCT), die eine interventionelle
Rekanalisierung iliofemoraler DVTs mit einem konservativen Arm verglichen haben.
Cavent-Studie [7]
[8]
Die norwegische Studie randomisierte zwischen 2006 und 2009 insgesamt 206 Patienten
zwischen 18 und 75 Jahren mit einem maximalen Thrombusalter von 3 Wochen. Die CDT
erfolgte mit Altepase. 2012 und 2016 wurden die 2- bzw. 5-Jahres-Ergebnisse veröffentlicht.
Die PTS-Rate in der Interventionsgruppe war mit 43 % signifikant geringer als im konservativen
Arm (71 %), allerdings hatten in der Interventionsgruppe mehr Patienten ein schweres
PTS (Villalta-Score > 15). Die absolute Risikoreduktion bezüglich des Endpunktes PTS
betrug 14,4 % nach 2 Jahren und 28 % nach 5 Jahren mit einer „number needed to treat“
von 4. In der Interventionsgruppe gab es 20 Blutungskomplikationen, wovon 3 als Major-Blutungen
und weitere 5 als klinisch relevant beschrieben wurden. Insgesamt beschrieben die
Autoren einen klinischen Benefit für die Interventionsgruppe.
Attract-Studie [9]
Die 2017 publizierte Attract-Studie randomisierte multizentrisch 692 Patienten und
verglich CDT und PMT plus Antikoagulation versus alleiniger Antikoagulation. Hinsichtlich
des primären Endpunktes PTS (Villalta-Score > 5 oder Ulcus cruris) nach 6 und 24 Monaten
waren beide Gruppen annähernd gleich mit 47 % versus 48 %, wobei auch hier – wie in
der Cavent-Studie – die Blutungsrate in der Interventionsgruppe höher war (1,7 % versus
0,3 %; p = 0,049). Moderate oder schwere PTS-Syndrome traten in der Interventionsgruppe
seltener auf, dies war allerdings nicht signifikant (18 % versus 24 %; p = 0,04).
Ein klinischer Benefit zeigte sich in der Interventionsgruppe bezüglich Schmerzen
und Schwellung innerhalb der ersten 30 Tage. Zusammenfassend kamen die Autoren zu
der Schlussfolgerung, dass eine zusätzliche CDT oder PMT das PTS-Risiko nicht reduziert,
aber das Blutungsrisiko erhöht.
Diese Studie wurde anschließend sehr kontrovers debattiert. Hauptkritikpunkt war,
dass proximale und distale DVTs zusammengefasst wurden, obwohl selbst Protagonisten
der Rekanalisierung bei distalen DVTs hierfür keine Indikation sahen. Dies führte
zu einer Subgruppenanalyse der Patienten mit proximalen DVTs. Aber auch hier konnte
kein signifikanter Unterschied in der PTS-Häufigkeit nachgewiesen werden. Allerdings
profitierten die Interventionspatienten wie oben bereits erwähnt bezüglich der Symptomschwere
zu Beginn der Behandlung, bezüglich der PTS-Schwere und hatten bessere Werte in den
Scores, die die Venen-spezifischen Lebensqualitätsanalyse abbilden, ohne hierbei eine
erhöhte Blutungsrate zu haben [2].
Technische Kritikpunkte waren die geringe Stentrate von lediglich 39 % und die nur
geringen Erfolgsraten der Prozedur von 60 %, was nachvollziehbar einen Einfluss auf
die PTS-Rate haben kann [10].
Cava-Studie [11]
In der niederländischen Cava-Studie wurden in 15 Zentren zwischen 2010 und 2017 insgesamt
184 Patienten zwischen UACDT + Standardtherapie versus Standardtherapie randomisiert.
Im Gegensatz zu Attract wurden nur Patienten mit iliofemoralen DVTs eingeschlossen.
Nach einer allerdings nur relativ kurzen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten gab es
keine signifikanten Unterschiede bezüglich der PTS-Rate (29 % versus 35 %; p = 0,42)
zwischen beiden Gruppen. In 5 % der Interventionsfälle traten zudem Blutungskomplikationen
auf. Die Autoren schlussfolgerten, dass UACDT das Risiko für ein PTS nicht reduziert.
Aber auch diese Studie hatte Limitationen: 12 % der konservativ randomisierten Patienten
widerriefen ihre bereits erteilte Einwilligung, um doch eine interventionelle Behandlung
erhalten zu können. Aufgrund von das Patienten-Screening betreffenden Fehlern verblieben
so nur noch 152 Patienten in der Studie, womit die statistische Power kompromittiert
war. Einige Zentren schlossen nur sehr wenige Patienten ein, und auch hier war die
technische Erfolgsrate unzureichend. Auffällig war z. B. die relativ hohe Rate an
In-Stent-Thrombosen von 13 %, was natürlich die PTS-Rate negativ beeinflusste. Es
kamen verschiedene Antikoagulationsregime zur Anwendung – so wurden während der Studie
z. B. die direkten oralen Antikoagulanzien eingeführt.
Leitlinien
Die interventionelle Therapie wurde in der Vergangenheit und auch aktuell in mehrere
Leitlinien aufgenommen, die für uns wichtigsten sind in [Tab. 1] aufgeführt.
Tab. 1
Stellenwert der interventionellen Therapie der iliofemoralen DVT in nationalen und
internationalen Leitlinien.
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Herausgeber
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Jahr
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Deutsche AWMF-S2-Leitlinie
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2015 (gültig bis 09.10.2020)
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Venenthrombose und Lungenembolie: Diagnostik und Therapie
„Eine primäre rekanalisierende Maßnahme kann bei iliofemoraler Thrombose eingesetzt
werden und soll – wenn indiziert – so früh wie möglich durchgeführt werden.“
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ESVS (European Society of Vascular Surgery) [14]
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2021
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„In selected patients with symptomatic iliofemoral deep vein thrombosis, early thrombus
removal strategies should be considered.“ (class IIa / Level A)
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ASH (American Society of Hematology) [19]
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2020
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„For patients with extensive DVT in whom thrombolysis is considered appropriate, the
ASH guideline panel suggests using catheter-directed thrombolysis over systemic thrombolysis.“
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Society for Vascular Surgery and the American Venous Forum [20]
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2012
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„We suggest a strategy of early thrombus removal in selected patients meeting the
following criteria (a) a first episode of acute iliofemoral deep venous thrombosis,(b)
symptoms 14 days in duration, (c) a low risk of bleeding, and (d) ambulatory with
good functional capacity and an acceptable life expectancy.“ (grade 2 / Level C)
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Diskussion
Die interventionelle Therapie der akuten iliofemoralen DVT hat in mehreren Studien
in ihren verschiedenen Modalitäten gezeigt, dass eine hohe technische Erfolgsrate
möglich und die PTS-Inzidenz niedriger als bei der konservativen Therapie ist [12]
[13]. In den großen neueren RCTs Attract und Cava konnte im Gegensatz zur Cavent-Studie
dieser Nachweis nicht geführt werden, allerdings wurden in diesen Studien viele Limitationen
identifiziert [14]
[15], was viele Anwender als Argument zur Fortführung der CDT und PMT bewog [16].
Die größte Achillesferse der interventionellen Therapie bleibt die in allen RCTs nachgewiesene
höhere Blutungskomplikationsrate, wohingegen Lungenembolien keine wesentliche Rolle
im Komplikationsspektrum spielen. Zukünftige Strategien müssen auf eine Minimierung
des Blutungsrisikos abzielen, denn der klinische Benefit einer PTS-Verhinderung darf
nicht durch eine zu hohe Komplikationsrate erkauft werden. Die PMT scheint diesbezüglich
risikoärmer zu sein als die CDT, was ein möglicher Ansatz sein könnte [17].
Ein weiteres Problem bleibt die Indikationsstellung, denn es ist bis dato durch keine
Diagnostik vorhersehbar, welcher Patient im Verlauf ein schweres PTS entwickeln würde
und welcher eher nicht. Hier könnten zukünftig bessere MRT-Venografie-Protokolle hilfreich
sein, die genauere Informationen zum Thrombusalter und zur Verschlussmorphologie liefern.
Bis dahin sollten nur die Patienten, die das höchste PTS-Risiko und eine hohe technische
Erfolgsaussicht haben, für eine Intervention ausgewählt werden, also diejenigen mit
hoher iliofemoraler Thrombuslast und einem Thrombosealter von unter 14 Tagen [14].
Die Prozedur sollte weiter standardisiert werden, insbesondere benötigen wir genauere
Kriterien zur Stentindikation und -applikation; hier sollte nicht mehr ohne den IVUS
gearbeitet werden [6]. Die Industrie wird durch Innovation weiter fortlaufend die Qualität der zur Verfügung
stehenden Stentsysteme optimieren; hier sind in den vergangenen Jahren viele neue
Produkte mit hoher Radialkraft und gleichzeitig hoher Flexibilität implementiert worden.
Last but not least gibt es bisher keine verbindlichen Standards zur postinterventionellen
Langzeitantikoagulation. In einem systematischen Review zum Stenting bei chronischer
Obstruktion wurden über 10 verschiedene Antikoagulationsregime beschrieben [18]. Analog gibt es bis dato keine evidenzbasierte Empfehlung zur Rekanalisierung nach
akuter DVT.
Zusammengefasst ist die interventionelle Therapie der akuten DVT eine wichtige Therapieoption
zur frühen Symptomverbesserung und langfristigen Minimierung schwerer PTS-Verläufe.
Die Indikation muss im Einzelfall kritisch vor dem Hintergrund möglicher Blutungskomplikationen
gestellt werden. Es gibt noch viele offene Fragen, die zukünftige wissenschaftliche
Studien adressieren sollten.
