Metastatische pulmonale Kalzifikation – eine selten diagnostizierte Entität in der differenzialdiagnostischen Abklärung interstitieller Lungenerkrankungen

Zusammenfassung

Eine 70-jährige Patientin, die vor ca. 20 Jahren aufgrund einer Anti-Neutrophile cytoplasmatische Antikörper (ANCA)-positiven, rapid-progressiven Glomerulonephritis eine Nierentransplantation erhielt, wurde uns zur Abklärung einer fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankung mit Computertomografie (CT)-radiologischen Veränderungen im Sinne (i. S.) einer akuten Alveolitis zugewiesen. Sie beklagte eine bereits seit Längerem bestehende Belastungsdyspnoe. Lungenfunktionell zeigte sich eine leichte Restriktion (FVC 78 % d. Soll), ausgeprägt eine schwere Diffusionsstörung (DLCO 41 % d. Soll). Sowohl anamnestisch als auch serologisch ergab sich kein Hinweis auf eine exogen-allergische Alveolitis. In den bronchoskopisch gewonnenen Proben wurden initial Veränderungen i. S. einer nichtspezifischen interstitiellen Lungenerkrankung vom fibrotischen Typ, z. B. zu einer Reaktion im Rahmen der immunsuppressiven Therapie passend, gefunden. Mikrobiologisch wurde in der bronchoalveolären Lavage (BAL)-Flüssigkeit Herpes-simplex-Virus mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) nachgewiesen. Unter der Arbeitsdiagnose einer Herpes-Pneumonitis wurde eine antivirale Therapie durchgeführt. Die immunsuppressive Therapie wurde fortgesetzt. In einer Kontrolle konnte der Herpesvirus nicht mehr nachgewiesen werden. Nach initialer subjektiver Verbesserung der Luftnot und wiederholter Kontroll-CT-Bildgebung stellten sich die initialen radiologischen Veränderung nach ca. einem Jahr als unverändert dar und die Belastungsluftnot als persistierend. In der neuerlichen transbronchialen Lungenbiopsie konnte eine metastatische pulmonale Kalzifikation nachgewiesen werden. Eine Aktivität der Erkrankung konnte erfreulicherweise ausgeschlossen werden.

Fazit In der differenzialdiagnostischen Abklärung interstitieller Lungenerkrankungen muss v. a. bei Patient*innen mit vulnerablem Kalzium-Phosphat-Haushalt und Säure-Basen-Gleichgewicht, wie es z. B. im Rahmen chronischer Nierenerkrankungen auftritt, auch an die Möglichkeit einer metastatischen pulmonalen Kalzifikation (MPC) gedacht werden, v. a. wenn das radiologische Bild persistierende, oberlappenbetonte Milchglasveränderungen aufzeigt. Die Diagnosestellung erfordert hierbei eine multidisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Pneumologen, Radiologen und Pathologen.

Abstract

A 70-year-old patient who received a kidney transplant about 20 years ago due to anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-positive, rapidly progressive glomerulonephritis was assigned to us for an evaluation of fibrosing interstitial lung disease with computer tomography (CT)-radiological changes assigned to acute alveolitis. She complained about long-term exertional dyspnea. In terms of lung function, there was some slight restriction (FVC 78 % of the target), and pronounced severe diffusion disorder (DLCO 41 % of the target). There was no evidence of exogenous allergic alveolitis in either the history or serology. In the bronchoscopically obtained samples, changes in the sense of a non-specific interstitial lung disease of the fibrotic type, e. g., matching a reaction in the context of immunosuppressive therapy, were observed. Herpes simplex virus was detected microbiologically in the bronchoalveolar lavage (BAL) fluid using the polymerase chain reaction (PCR). Antiviral therapy was carried out under the working diagnosis of herpes pneumonitis. Immunosuppressive therapy was continued. The herpes virus could no longer be detected in a control. The patient initially reported subjective improvement of dyspnea. Repeated control CT imaging was carried out and after about one year, the initial radiological changes were still present and dyspnea was persistent. A new transbronchial lung biopsy revealed metastatic pulmonary calcification. Fortunately, the disease was not active.

Conclusion In the differential diagnostic evaluation of interstitial lung diseases, especially in patients with a vulnerable calcium-phosphate balance and acid-base balance, as occurs, for example, in the context of chronic kidney diseases, the possibility of metastatic pulmonary calcification (MPC) must also be considered especially if the radiological picture shows persistent, upper lobe-accentuated ground glass opacities. The diagnosis requires multidisciplinary cooperation between pulmonologists, radiologists and pathologists.

Einleitung

Die differenzialdiagnostische Abklärung der interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) stellt mitunter eine Herausforderung dar und fordert eine multidisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Pneumologen, Radiologen und Pathologen [1] [2]. Wir stellen den Fall einer nierentransplantierten Patientin vor, bei der die Lungenveränderungen zunächst auf eine infektiöse Genese hingewiesen haben und erst im Verlauf nach erneuter Probengewinnung als metastatische pulmonale Kalzifikation (MPC) eingeordnet werden konnten.

MPC ist eine seltene, unterdiagnostizierte Lungenerkrankung, die zumeist mit einer terminalen Niereninsuffizienz assoziiert ist und zu pulmonaler Kalziumsalzablagerung führt. „Metastatisch“ bezieht sich hierbei nicht auf ein neoplastisches Geschehen, sondern auf die ursprüngliche Wortbedeutung (griech. metastasis = Wanderung, Absiedlung). Die Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt. Neben der bestmöglichen Behandlung der zugrundeliegenden Erkrankung gilt es, den Kalzium-Phosphat-Haushalt zu optimieren [3] [4].

Anamnese

Eine 70-jährige Patientin wurde zur weitergehenden Abklärung einer interstitiellen Lungenerkrankung mit führender Alveolitis aus einer pneumologischen Praxis in unsere Abteilung eingewiesen. Die dortige Vorstellung erfolgte aufgrund einer seit ca. einem Jahr bestehenden belastungsabhängigen Kurzatmigkeit. Pulmonale Vorerkrankungen lagen nicht vor. In der Wohnung bestanden keine Schimmelbelastung und keine Vogelhaltung. Die Patientin war Nieraucher. An Vorerkrankungen berichtete sie von einer Nierentransplantation aufgrund einer terminalen Niereninsuffizienz auf dem Boden einer p-ANCA-positiven, rapid-progressiven Glomerulonephritis. Seither wurde die Immunsuppression mit Tacrolimus 4,5 mg/Tag und Prednisolon 4 mg/Tag aufrechterhalten. Kardial wurde von einer leichten linksventrikulären Hypertrophie bei hypertensiver Herzerkrankung sowie einer Aortenklappenstenose I° berichtet. Die Lungenfunktionsdiagnostik ergab eine unauffällige Bodysplethysmografie, die Diffusionskapazität (DLCO) war schwergradig eingeschränkt. In einer ambulant durchgeführten Computertomografie des Thorax wurde eine fortgeschrittene Lungenfibrose mit Honigwabenmuster und Traktionsbronchiektasen beschrieben, daneben aber auch Zeichen einer akuten Alveolitis mit beidseitigen, oberlappenbetonten, fleckigen Milchglastrübungen ([Abb. 1]).

Abb. 1 Thorakale Röntgenaufnahme im p. a. (a) und seitlichen (b) Strahlengang bei Aufnahme. Es zeigen sich fleckig-michglasartige, oberlappenbetonte Infiltrate. Computertomografische Aufnahmen in koronarer (c) und transversaler (d) Schnittebene. Nachweis von oberlappenbetonten, fokalen Milchglasveränderung mit z. T. zystischer Umwandlung und basal Honigwaben.

Erst-/Aufnahmebefund

Bei Aufnahme sahen wir eine 70-jährige Patientin in normalem Allgemein- und Ernährungszustand (Body-Mass-Index [BMI] 25,35 kg/m²). Die Auskultation des Herzens erbrachte ein leises Systolikum über der Aortenklappe, endinspiratorisch bestand eine dezente Sklerosiphonie in den basalen Lungenabschnitten. Abdominal zeigte sich ein unauffälliger Untersuchungsbefund. Die Inspektion von Haut und Schleimhäuten war unauffällig. In der orientierend neurologischen Untersuchung ergaben sich ebenfalls keine Auffälligkeiten.

Befund diagnostischer Untersuchungen

Laborchemisch lagen bei Aufnahme eine normozytäre Anämie (Hämoglobin 9,4 g/dl), Zeichen eines Eisenmangels (löslicher Transferrinrezeptor 5,75 mg/l), eine Nierenfunktionsstörung im Stadium 3b (Glomeruläre Filtrationsrate 32 ml/min), erhöhte Werte für p-ANCA (1:320) und Myeloperoxydase-IgG (6,9 IU/ml) vor. In der Blutgasanalyse bestand eine leichte Hypoxämie (Sauerstoffpartialdruck 70 mmHg) und eine kompensierte metabolische Azidose (Basenüberschuss –6,6 mmol/l). Eine Screening-Serologie auf eine exogen-allergische Alveolitis blieb ohne auffälligen Befund. Lungenfunktionell konnten wir die Werte der pneumologischen Praxis bestätigen. Die forcierte Vitalkapazität lag bei 2,48 l (76,2 % d. Soll). Eine Obstruktion lag nicht vor. Die Diffusionskapazität war auch bei unserer Messung auf 41,7 % d. Soll reduziert, der Transfer-Faktor (KCO-Wert) lag bei 51,8 % d. Soll. Spiroergometrisch bestand eine mittelgradig eingeschränkte Leistungsfähigkeit mit einem Wert der maximalen Sauerstoffaufnahme unter Belastung (VO_2peak) von 10,54 ml/kg*m² = 62 % d.Soll. Die Limitierung wurde auf eine Gasaustauschstörung zurückgeführt (alveolo-arterielle Sauerstoffdifferenz 43 mmHg), eine ventilatorische oder kardiozirkulatorische Limitierung lag nicht vor. Echokardiografisch bestand keine Links- oder Rechtsherzinsuffizienz, der pulmonalarterielle Druck konnte nicht erhöht gemessen werden, und es lagen keine höhergradigen Klappenvitien vor.

Wir führten eine Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage (BAL) und transbronchialer Biopsie (TBB) durch. Endobronchial auffällig waren streifig-spotartige Schleimhautveränderungen des Bronchialsystems ([Abb. 2]).

Abb. 2 Endoskopischer Blick in den rechten Oberlappenbronchus, submuköse Kalzifikationen (Pfeile).

Pathologisch wurden eine mäßiggradige peribronchioläre Fibrosierung und gemischtzellige Entzündungszellakkumulationen zu einer nichtspezifischen interstitiellen Pneumonie (NSIP) vom fibrotischen Typ, z. B. zu einer Reaktion im Rahmen der immunsuppressiven Therapie passend, gefunden. In der mikrobiologischen Untersuchung der BAL-Flüssigkeit wurde mittels Direktnachweis Herpes-simplex-Virus (HSV) Typ 1/2 mit einer Replikationsrate von 1600 cp/ml nachgewiesen. Weiterhin wurde kulturell Klebsiella oxytoca und Staphylococcus aureus nachgewiesen.

Therapie und Verlauf

Aufgrund der pathologischen und mikrobiologischen Untersuchungen und dem radiologischen Muster gingen wir in Zusammenschau der Befunde von einer Koinzidenz einer interstitiellen Lungenerkrankung mit NSIP-Muster aufgrund der immunsuppressiven Therapie und aktuell einer infektiös bedingten Alveolitis i. S. einer HSV-Pneumonitis aufgrund der Immunsuppression aus. Wir initiierten eine antivirale Therapie mit Aciclovir (3 × 800 mg i. v. über 7 d, gefolgt von einer 2-wöchigen oralen Therapie mit 5 × 200 mg). Ebenfalls wurde eine antibiotische Therapie antibiogrammgerecht mit Ampicillin/Sulbactam (3 × 3 g i. v. für 5 d) gegeben. Nach 1-wöchiger antiviraler Therapie wurde eine erneute Bronchoskopie mit BAL durchgeführt, in der kein Nachweis mehr von HSV Typ 1/2 möglich war. Subjektiv gab die Patientin eine klinische Besserung ihrer Belastungsluftnot an. Wir empfahlen eine klinische Kontrolluntersuchung sowie eine CT-Verlaufskontrolle nach 6–8 Wochen.

Es erfolgten CT-Kontrolluntersuchungen nach 4 und 7 Monaten, in deren Beurteilung keine Befundänderung beschrieben wurde. Es bestanden weiterhin ausgedehnte milchglasartige Veränderungen neben Honigwaben, Traktionsbronchiektasen und z. T. auch zystischen Veränderungen. In der ambulant-pneumologischen Kontrolle wurde die Belastungsdyspnoe als unverändert geäußert, die Lungenfunktion war wie zuvor. Die Patientin wurde schließlich zur erneuten Beurteilung in unsere Abteilung eingewiesen. In der lungenfunktionellen Untersuchung waren die Parameter der Bodyplethysmografie, Diffusionsmessung und Spiroergometrie im Vergleich zu der Voruntersuchung vor ca. 1 Jahr unverändert. In der neuerlichen Computertomografie des Thorax wurde weiterhin ein oberlappenbetontes, alveolitisches Muster beschrieben, vereinbar mit einer subakuten Hypersensitivitätspneumonitis. Aufgrund der von uns nun nicht erklärbaren radiologischen, akuten Veränderungen erfolgte eine erneute Bronchoskopie mit BAL und TBB. In der pathologischen Aufarbeitung der transbronchialen Lungenbiopsie ergab sich nun der Befund der metastatischen pulmonalen, peribronchialen Kalzifikation ([Abb. 3]).

Abb. 3 Mikroskopisches Bild der metastatischen pulmonalen, peribronchialen Kalzifikationen (Pfeile) in der transbronchial entnommenen Lungenbiopsie des rechten Lungenoberlappen. a HE-Färbung, Obj. 4 ×. b HE-Färbung, Obj. 20 ×.

Die ergänzend durchgeführte serologische Untersuchung des Kalzium-Phosphat-Produktes war ohne Auffälligkeit zu verzeichnen, allerdings war der Parathormonspiegel erhöht (89,8 ng/l). Die 99-Technetium-Szintigrafie erbrachte ebenfalls keinen Hinweis auf eine pulmonale Stoffwechselaktivität. Unter Berücksichtigung des Krankheitsverlaufs über ein Jahr und der aktuellen Untersuchungen konnte somit eine Aktivität der Erkrankung weitgehend ausgeschlossen werden.

Die Patientin wurde mit der Empfehlung einer regelmäßigen Kontrolle des Kalzium-Phosphat-Haushalts, Behandlung der (kompensierten) metabolischen Azidose sowie regelmäßiger lungenfunktioneller Kontrollen in die weitere ambulante Betreuung entlassen.

Diskussion

Metastatische pulmonale Kalzifikation (MPC) ist eine unterdiagnostizierte, metabolische Lungenerkrankung, die häufig mit einer chronischen Niereninsuffizienz assoziiert ist [5]. In autoptischen Untersuchungen werden histologische Veränderung der MPC in 60–75 % bei Patient*innen gefunden, die zuvor ein Nierenersatzverfahren benötigten [3] [8]. Weiterhin kann es im Rahmen eines primären bzw. sekundären Hyperparathyreoidismus, einer Sarkoidose, einer Vitamin-D-Intoxikation oder exzessiver intravenöser Kalziumsubstitution sowie auch massiver Osteolyse zu pulmonalen Kalkablagerungen kommen [3].

Das pathologische Korrelat der radiologisch sichtbaren Veränderungen besteht in Kalziumsalzakkumulationen in den Basalmembranen des Alveolarepithels und in den Kapillaren der Lungengefäße. Obwohl ähnliche Veränderungen auch im Bereich des Magens, Herzens und der Nieren auftreten können, ist die Lunge das am häufigsten betroffene Organ [3] [6] [7]. Die korrekte pathologische Einordnung ist mitunter schwierig und hängt auch von der Probenqualität ab. Bei unserer ersten transbronchialen Biopsie war nur wenig peribronchiales Lungengewebe vorhanden, und erst retrospektiv betrachtet konnte man die Veränderungen der MPC erkennen.

Patient*innen mit MPC sind zumeist asymptomatisch. Treten Beschwerden auf, sind das v. a. Belastungsdyspnoe, trockener Husten und seltener Hämoptysen [4] [5]. Die Schwere der Symptomatik korreliert häufig nicht mit dem Grad der radiologischen Veränderungen. Zuweilen haben Patient*innen mit ausgedehnten Kalzifikationen keinerlei Beschwerden, während Patient*innen mit geringen radiologischen Veränderungen eine ausgeprägte Belastungsluftnot beklagen. Zumeist entwickelt sich die MPC über einen längeren Zeitraum. Sie kann aber auch innerhalb weniger Wochen bis Monate rasch voranschreiten [5]. In unserer Falldarstellung erfolgte die Nierentransplantation vor über 20 Jahren. In den zur Verfügung gestellten konventionell-radiologischen Untersuchungen lässt sich eine erste Manifestation der MPC vor ca. 10 Jahren vermuten. Die von der Patientin angegebene Belastungsdyspnoe wurde von ihr erst vor ca. 1 Jahr angegeben.

Die metastatische pulmonale Kalzifikation tritt, im Gegensatz zu dystrophen Lungenverkalkungen, im normalen Lungengewebe ohne vorherige Gewebeschädigung auf, hauptsächlich aufgrund von Veränderungen des Kalzium-Phosphat-Haushaltes in Verbindung mit einer alkalischen Gewebssituation [3]. Der genaue pathogenetische Mechanismus der MPC ist noch nicht abschließend geklärt. Es werden allerdings Faktoren wie eine Hyperkalzämie, Hyperphosphatämie, intermittierendes Säure-Basen-Ungleichgewicht und erhöhte Wasserstoffionenkonzentrationen in Lunge, Nieren und Magen als Risikofaktoren für die Entstehung der MPC angenommen [5] [10]. Bei unserer Patientin lag zumindest während der stationären Aufenthalte in unserer Klinik keine Störung des Kalzium-Phosphat-Produktes vor, wohl aber eine chronische Niereninsuffizienz, eine (kompensierte) metabolische Azidose sowie ein Hyperparathyreoidismus. Endobronchial sind mitunter knotige und lineare Verkalkungsläsionen in der Schleimhaut der Trachea und Bronchien darstellbar. Dies konnten wir auch bei unserer Patientin nachweisen, wenngleich der pathologische Nachweis einer submukosalen Kalzifikation in unserem Fall nicht gelungen ist [10] [11].

Die konventionelle Bildgebung lässt Veränderungen durch die MPC vermuten, aber erst in der High-Resolution-Computertomografie kommen die typischen radiologischen Muster der MPC zur Darstellung. Bisher wurden mehrere CT-Muster der MPC beschrieben, wobei in erster Linie oberlappenbetonte, zentrilobuläre 3–10 mm große, wolkige Milchglasverschattungen mit und ohne Verkalkungsherden Erwähnung finden. Mitunter treten, wie auch bei unserer Patientin, Kalzifikationen der Bronchialwände sowie peribronchial und in den kleinen Lungengefäßen auf [8]. Die szintigrafische Bildgebung mit 99-Technetium ist eine empfindliche und spezifische Möglichkeit zur Aktivitätsbeurteilung der MPC [5]. In unserem Fall konnten wir somit von einer, zumindest im Moment, nicht aktiven Erkrankung ausgehen.

Obwohl eine spezifische Therapie der MPC nicht etabliert ist, liegt hier das Hauptaugenmerk auf einer Normalisierung des Kalzium-Phosphat-Haushaltes, zumeist über den Einsatz von Phosphatbindern. Bei einer Hyperkalzämie wird der Einsatz von Bisphosphonaten vorgeschlagen, um eine Progression der Kalzifikationen zu stoppen [3] [9]. Ein Hyperparathyreoidismus muss bei progredienter MPC operativ, bei Inoperabilität medikamentös behandelt werden [7]. Die Differenzialdiagnosen der MPC umfassen alle Krankheiten, die zu ähnlichen radiologischen Mustern mit milchglasartigen Verschattungen und diffusen, verkalkten Noduli führen können. Diese sind ua. a. Infektionen wie Histoplasmose oder Mykobakterien-Infektionen, Lungenmetastasen (u. a. Chondrosarkom, Osteosarkom, nach Chemotherapie oder Radiatio auch Ovarialkarzinom, Kolonkarzinom und Schiddrüsenkarzinom etc.), Pneumokoniosen, chronisch, hämorrhagische Erkrankungen wie die primär, pulmonale Hämosiderose und idiopathische Erkrankungen wie die pulmonale, alveoläre Mikrolithiasis [3]. Wenn, wie in unserem Fall, das Bild einer oberlappenbetonten Alveolitis über einen längeren Zeitraum unverändert persistiert, sollte, insbesondere bei Patient*innen mit vulnerablem Kalzium-Phosphat-Haushalt, wie es z. B. bei niereninsuffizienten Patient*innen vorliegt, an die Möglichkeit einer MPC gedacht und im Rahmen der Abklärung auf pulmonale Kalzifikationen geachtet werden.

Interessenkonflikt

Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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Publication History

Received: 09 March 2021

Accepted: 14 April 2021

Article published online:
11 May 2021