Biomarker-stratifizierte Therapie des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms

Zusammenfassung

Die Behandlung des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) sollte in der palliativen Situation auf Basis von Biomarkern erfolgen. Hierzu wäre eine Testung aller Patienten im Stadium IV notwendig und in absehbarer Zeit auch in den frühen Stadien bedeutsam. In einer Konferenz unter Schirmherrschaft der Deutschen Krebsgesellschaft war eine sog. „Reflextestung“, unabhängig vom Tumorstadium, jedoch nicht konsensfähig. Der Beitrag fasst die Ergebnisse zusammen und diskutiert Wege zur effizienten Biomarker-Analyse beim NSCLC.

Abstract

Therapy of non-small cell lung cancer (NSCLC) should be based on biomarker test results in the palliative setting. To this end, testing of all patients in stage IV and in the future also in the earlier stages will be important. In a conference with the patronage of the German Cancer Society, the question of “reflex testing”, i. e. independently of tumor stage, was discussed but not deemed to be acceptable. The current report summarizes the results of the consensus conference and discusses possible paths to efficent biomarker testing in NSCLC.

Stand der Dinge

Derzeit werden nur 50–75 % der Patienten im Stadium IV getestet, u. a. wegen Erstattungsproblemen aus dem stationären Bereich, aber auch, weil in Deutschland eine Testung auf Biomarker derzeit nur bei unmittelbarer therapeutischer Konsequenz erfolgt. Im März 2019 fand unter Schirmherrschaft der Deutschen Krebsgesellschaft eine Konferenz mit Vertretern von Fachgesellschaften statt, die Lungenkrebs diagnostizieren oder behandeln (Teilnehmer*innen: s. Addendum). Wir fassen die Ergebnisse zusammen und diskutieren Wege zur effizienten Biomarker-Analyse beim NSCLC.

Eine Biomarker-basierte Stratifikation zur Therapiesteuerung gewinnt beim NSCLC zunehmend an Bedeutung. Die Testung wird in allen Leitlinien auf deutscher, europäischer und internationaler Ebene empfohlen [1] [2] [3] [4]. Um eine leitliniengerechte Therapieentscheidung treffen zu können, müssen beim metastasierten NSCLC nichtplattenepithelaler Histologie und bei Plattenepithelkarzinomen von Nie-/Leicht-Rauchern vor Beginn einer Erstlinientherapie Mutationen in den Genen EGFR und BRAF sowie Translokationen in den Genen ALK, ROS1 und NTRK geprüft werden [1]. Des Weiteren gewinnen cMET Exon 14-, HER2- und KRAS-Mutationen sowie RET-Translokationen an Bedeutung. Die aktuellste Onkopedia-Leitlinie (Oktober 2019) empfiehlt sogar bereits die Testung bei allen Patienten im Stadium IV unabhängig von der Tumorhistologie. Patienten können gegebenenfalls Off-Label-Therapien oder klinische Studien angeboten werden (z. B. bei c-MET Exon 14 skipping-Mutationen, RET-Translokationen, HER2- und KRAS-Mutationen) [1] [2]. Es ist bereits jetzt absehbar, dass molekulare Alterationen auch in den frühen Stadien eine Rolle spielen werden, z. B. basierend auf den Daten der ADAURA-Studie, die den Dritt-Generations-TKI Osimertinib bei EGFR-mutierten Patienten nach Operation und ggf. Chemotherapie in der Adjuvanz gegen Placebo geprüft hat mit einem signifikanten krankheitsfreien Intervallvorteil [5].

Beim metastasierten NSCLC ohne Treibermutationen kommt eine Immuncheckpoint-Inhibitor (ICI)-Therapie mit monoklonalen anti-PD-L1/PD-1-Antikörpern in Betracht. Daher wird empfohlen, alle Patienten auch auf die Expression von PD-L1 zu untersuchen. Liegt diese bei ≥ 50 % der Tumorzellen, kann eine ICI-Monotherapie in der Erstlinie mit dem PD-1-Antikörper Pembrolizumab erfolgen [1] [2]. Patienten im Stadium III sollten den PD-L1-Antikörper Durvalumab nach Ansprache auf eine platinbasierte Radiochemotherapie (RCT) erhalten, wenn der Tumor auf die RCT angesprochen hat, keine Pneumonitis vorliegt und die PD-L1 Expression ≥ 1 % ist [2]. Eine Reihe von Studien prüft jetzt den Einsatz der PD-1- und PD-L1-Inhibitoren in der adjuvanten und neoadjuvanten Therapie der frühen Stadien II–III. Die ersten Studien zeigen bereits signifikant Vorteile für das pathologische Ansprechen nach Induktionstherapie und generieren vielversprechende Signale für das krankheitsfreie Überleben [6]. Daher ist abzusehen, dass die PD-L1-Testung auch in den frühen Stadien zu einer Therapiestratifizierung führen könnte.

Merke

Der Einsatz von zielgerichteten und Biomarker-stratifizierten Therapien beim fortgeschrittenen NSCLC hat die Behandlungsergebnisse der Patienten in den vergangenen 11 Jahren stetig verbessert. Vor der Erstlinientherapie müssen dafür die entsprechenden molekularen bzw. immunhistochemischen Analysen durchgeführt werden.

PD-L1-Analyse beim NSCLC – Reflextestung ja oder nein?

Der Begriff Reflextestung bedeutet, dass Biomarker unabhängig vom Tumorstadium bei Diagnose eines Lungenkarzinoms bestimmt werden. Es handelt sich also um eine automatische Testung, die als integraler Bestandteil der Diagnose keiner zusätzlichen Beauftragung durch den Einsender bedarf, wie sie beim Mammakarzinom bereits umgesetzt ist oder wie es auch in Österreich oder in Norwegen die Strategie des dortigen Gesundheitssystems ist. Beim NSCLC sind die o. g. Biomarker jedoch nur in bestimmten Stadien therapiestratifizierend. In einer von der Deutschen Krebsgesellschaft organisierten Konferenz unter dem Titel: „Frühe Testung beim NSCLC: Konsensusfindung vor dem Hintergrund neuer COmpanion Diagnostics-basierter Therapieoptionen“ am 28. 3. 2019 in Berlin wurde die Testung nur bei therapeutischer Konsequenz nochmals ausführlich diskutiert mit dem Ergebnis, dass eine Reflextestung nicht konsensfähig war (Prof. Aslaug Helland, Oslo University Hospital: persönliche Kommunikation). Diese konsensuelle Haltung ist auch 2021 weiterhin gegeben.

Merke

Beim NSCLC stehen wirksame Immuntherapien für Patienten im Stadium III und IV zur Verfügung. Die Analyse des PD-L1-Status kann hierfür die Therapiesteuerung sein, daher sollte diese Untersuchung zum frühestmöglichen Zeitpunkt in diesen Stadien vorliegen.

Praktische Umsetzung der frühen Testung

Für eine umfassende Biomarker-Analyse beim NSCLC muss genügend Gewebe vorhanden sein. Das Zentrum sollte daher mit dem zuständigen Pathologen eine Teststrategie festlegen, wodurch mit dem Anlegen von Leerschnitten ausreichend Material für die molekulare Testung und PD-L1-Analyse behalten wird. Auch können an bestehenden Schnitten Doppelfärbungen durchgeführt werden. Bei etwa 20–30 % der Fälle ist das Material für eine umfassende genetische Testung nicht ausreichend. Hier sollte vor einer möglichen Rebiopsie eine Liquid Biopsy erwogen werden.

Merke

Um alle relevanten Biomarker beim NSCLC analysieren zu können, ist ein möglichst gewebesparendes Vorgehen von größter Bedeutung.

Optimierung durch mehr Zusammenarbeit

Bereits heute ist eine integrierte kombinierte DNA- und RNA-Analytik mit FFPE-Material möglich, die alle oben angesprochenen Marker in einem Ansatz umfassend auslesen kann, und dies mit einer Rücklaufzeit von i. d. R. nicht mehr als 10 Arbeitstagen und mit einem maximal effizienten Einsatz des Gewebes. Um NSCLC-Patienten eine umfassende Diagnostik anbieten zu können, müssen Änderungen in der Biomarker-Analyse national abgestimmt, neue Marker in konsentierte Panel eingepflegt und qualitätsgesichert getestet werden. Besonders wichtig ist der Kontakt zwischen den Fachdisziplinen. Eine systematische Interaktion einer solchen Gruppe mit den Gremien, die über die Finanzierung der Biomarker-Testung entscheiden, wäre ausgesprochen hilfreich. Die Erhebung von biometrischen Daten in der Versorgungsrealität ist im Registerkontext möglich, z. B. CRISP (Publikation). Zudem ist zu empfehlen, dass bei seltenen Alterationen, die im Off-Label-Kontext behandelt werden, solche Entscheidungen in einem molekularen Tumorboard getroffen werden und in diesem strukturellen Kontext auch Verlaufsdaten erhoben werden.

Merke

Die moderne Biomarker-gesteuerte Therapie des NSCLC bedarf einer weitreichenden interdisziplinären Zusammenarbeit, um für die Patienten bestmögliche Ergebnisse zu erzielen und die Diagnostik schnellstmöglich auf den neuesten Stand anpassen zu können.

Kernaussagen

• Für eine leitliniengerechte NSCLC-Therapie müssen Patienten im Stadium IV auf EGFR-, ALK-, ROS-, BRAF- und NTRK-Mutationen und Patienten im Stadium III und IV auf die Expression von PD-L1 getestet werden. Zudem werden zeitnah die Ergebnisse der c-MET-Alterationen und RET-Translokationen an Bedeutung gewinnen.

• Auch wenn derzeit keine „Reflextestung“ praktiziert wird, ist es bedeutsam, dass in den relevanten Krankheitsstadien die gebotene Analyse zeitnah und umfassend erfolgt; dies auch dynamisch angepasst an das Erfordernis der sich veränderten Therapieoptionen („dynamische Testung“).

• Eine Strategie für einen sparsamen Verbrauch von Gewebematerial mit dem Ziel einer umfassenden Biomarker-Analyse sollte von jeder Pathologie erarbeitet werden.

• Die longitudinale Erfassung von krankheitsbezogenen Daten im Verlauf sollte im Registerkontext angestrebt werden, um die Versorgungsrealität abzubilden.

Addendum

* Teilnehmer/innen der Konferenz „Frühe Testung beim NSCLC: Konsensusfindung vor dem Hintergrund neuer COmpanion Diagnostics-basierter Therapieoptionen“ am 28. 3. 2019 in Berlin:

Prof. Dr. Clemens Aigner (Thoraxchirurgie; Prof. Dr. Gustavo Baretton (Pathologie); Prof. Dr. Wilfried Budach (Strahlentherapie); Prof. Dr.Karl-Friedrich Bürrig (Präsident BDP); Dr. Nicolas J. Dickgreber (Thoraxchirurgie); Prof. Dr. Frank Griesinger (Onkologie); Prof. Dr. Christian Grohé (Pneumologie); Anita Günther (DKG); Prof. Dr. Arndt Hartmann (Pathologie); Dr. Christoph Henkenberens (Strahlentherapie); Gisela Kempny (GF BDP); Prof. Dr. Hans Kreipe (Pathologie); Dr. Gunda Leschber (Thoraxchirurgie); Dr. Anja Schäfer (Medical Writing); Prof. Dr. Peter Schirmacher (Pathologie); Prof. Dr. Christian Schumann (Pneumologie); Dr. Martin Sebastian (Onkologie); Prof. Dr. Albrecht Stenzinger (Pathologie); Prof. Dr. Michael Thomas (Onkologie); Dr. Markus Tiemann (Pathologie); Prof. Dr. Jürgen Wolf (Onkologie)

Interessenkonflikt

Frank Griesinger: Forschungsunterstützung: ASTRA, Boehringer, BMS, Celgene, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Takeda, Siemens. Vortragstätigkeit: ASTRA, Boehringer, BMS, Celgene, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Takeda, Ariad, Abbvie, Siemens. Beratertätigkeit: ASTRA, Boehringer, BMS, Celgene, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Takeda, Ariad, Abbvie, Siemens.
Michael Thomas: Honoraria – Scientific Meetings (self): Abbvie, BMS, MSD, Astrazeneca, Novartis, Roche, Takeda, Lilly, Chugai, Celgene, Boehringer, Pfizer, Janssen. Travelling support (self): Abbvie, BMS, MSD, Astrazeneca, Novartis, Roche, Takeda, Lilly, Chugai, Celgene, Boehringer, Pfizer. Advisory-Board Honoraria (self): Abbvie, BMS, MSD, Astrazeneca, Novartis, Roche, Takeda, Lilly, Chugai, Celgene, Boehringer, Pfizer, Janssen. Research Funding (institution): BMS, Astrazeneca, Roche, Takeda.

• Literatur

• 1 S3-Leitlinie Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms, Februar. 2018 Verfügbar unter (Stand 28.07.2020): https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/020-007OL_l_S3_Lungenkarzinom_2018-03.pdf
• 2 Onkopedia Leitlinie Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC), Oktober. 2019 Verfügbar unter (Stand 28.07.2020): https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/@@guideline/html/index.html
• 3 Planchard D. et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Updated version published 18 September 2019. Originally published in 2018. Ann Oncol 2018; 29 (Suppl 4): iv192-iv237 Verfügbar unter (Stand 28.07.2020): https://www.esmo.org/guidelines/lung-and-chest-tumours/clinical-practice-living-guidelines-metastatic-non-small-cell-lung-cancer
• 4 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Non-Small Cell Lung Cancer Version 6.2020. Verfügbar unter (Stand 28.07.2020): https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf
• 5 Wu Y-L, Tsuboi M, He J. et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2020; 383: 1711-1723
• 6 BMS. Opdivo (nivolumab) Plus Chemotherapy Shows Statistically Significant Improvement in Pathologic Complete Response as Neoadjuvant Treatment of Resectable Non-Small Cell Lung Cancer in Phase 3 CheckMate -816 Trial. Okt. 2020 Verfügbar unter: https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2020/Opdivo-nivolumab-Plus-Chemotherapy-Shows-Statistically-Significant-Improvement-in-Pathologic-Complete-Response-as-Neoadjuvant-Treatment-of-Resectable-Non-Small-Cell-Lung-Cancer-in-Phase-3-CheckMate--816-Trial/default.aspx

Publication History

Article published online:
15 September 2021