Aktuelles Management des Basalzellkarzinoms

Zusammenfassung

Ziel der Studie Der aktuelle Standard von Diagnostik und Therapie des Basalzellkarzinoms soll dargestellt werden. Hieraus sollen sinnvolle Vorgehensweisen für das klinische Management abgeleitet werden.

Methodik Es erfolgte eine systematische Literaturrecherche in der Online-Datenbank PubMed. Die gesammelten Informationen wurden analysiert und bewertet. Aus den gewonnenen Erkenntnissen wurde ein Gesamtkonzept erstellt.

Ergebnisse Das Basalzellkarzinom ist der häufigste Tumor des Menschen und die Inzidenz wird voraussichtlich künftig weiter zunehmen. Beim Management der Erkrankung wird eine eindimensionale Orientierung am klinischen bzw. histologischen Basalzellkarzinom-Subtyp der Heterogenität des Tumors nicht gerecht. Zunehmende Bedeutung gewinnt die primäre Durchführung einer Risikostratifizierung, die für die weiteren diagnostischen und therapeutischen Schritte maßgeblich ist. Goldstandard in der Behandlung bleibt weiterhin das operative Vorgehen, welches möglichst mittels mikrografisch kontrollierter Chirurgie erfolgen sollte. Daneben existieren weitere Therapieverfahren wie die Radiotherapie oder eine Reihe an topischen Therapieoptionen (photodynamische Therapie, Kryotherapie oder Applikation von 5-Fluoruracil bzw. Imiquimod), die in bestimmten Fällen zur Anwendung kommen können. Auch für fortgeschrittene oder metastasierte Basalzellkarzinome stehen mit den Hedgehog-Inhibitoren wirksame Medikamente zur Verfügung, für die inzwischen eine mehrjährige Anwendungserfahrung hinsichtlich Wirksamkeit und Umgang mit unerwünschten Ereignissen vorliegt. Mit den PD-1-Inhibitoren steht eine weitere systemische Therapieoption in Aussicht, deren Nutzen aktuell noch in klinischen Studien überprüft wird.

Schlussfolgerung Das Basalzellkarzinom wird in den kommenden Jahren weiter an Relevanz in der täglichen dermatologischen Praxis gewinnen. Eine strukturierte Herangehensweise zur Einschätzung der vorliegenden Risikokategorie des Tumors und die anschließende Festlegung des optimalen Therapieregimes sind von zentraler Bedeutung. Fortgeschrittene oder metastasierte Tumoren stellen keine aussichtslose Situation für den Patienten mehr dar. Durch adaptierte Dosierschemata kann ein nebenwirkungsbedingter Therapieabbruch unter langfristiger Hedgehog-Therapie vermieden werden. Das therapeutische Potenzial von PD-1-Inhibitoren könnte bald auch beim Basalzellkarzinom genutzt werden.

Abstract

Aim of study We present the current standard in diagnosis and treatment of basal cell carcinoma. Useful procedures for clinical management should be derived from this.

Methods A systematic literature search was carried out in the PubMed online database. The collected information was analyzed and evaluated. An overall concept was created from the gained knowledge.

Results Basal cell carcinoma is the most common tumor in humans and its incidence is expected to increase in the future. When managing the disease, a one-dimensional orientation towards the clinical or histological subtype is not sufficient because of the heterogeneity of the tumor. The primary implementation of risk stratification, which is decisive for the further diagnostic and therapeutic steps, is becoming increasingly important. The gold standard in treatment continues to be the surgical procedure, which should be carried out using micrographically controlled surgery if possible. In addition, there are other therapeutic methods such as radiotherapy or a number of topical therapy options (photodynamic therapy, cryotherapy, application of 5-fluorouracil or imiquimod), which can be used in certain cases. Hedgehog inhibitors are also effective drugs for advanced or metastatic basal cell carcinoma. Practitioners have gained several years of experience with regard to effectiveness and handling of adverse events. With the PD-1 inhibitors, another systemic therapy option is on the horizon, but the benefit is currently still being tested in clinical studies.

Conclusion Basal cell carcinoma will continue to gain in relevance in daily dermatological practice in the coming years. A structured approach to the assessment of the existing risk category of the tumor and the subsequent determination of the optimal therapy regimen are of central importance. Advanced or metastatic tumors no longer represent a hopeless situation for the patient. With long-term hedgehog therapy, an adapted dosage scheme can avoid discontinuation of therapy due to side effects. The therapeutic potential of PD-1 inhibitors could soon also be used in treating basal cell carcinoma.

Einleitung

Das Basalzellkarzinom (BZK) ist ein langsam wachsender, lokal destruierender Tumor aus basaloid differenzierten Zellen der Epidermis. Auch wenn der Name „Basalzellkarzinom“ eine Entartung von Zellen des Stratum basale vermuten lässt, ist die eigentliche Ursprungszelle noch nicht abschließend definiert. Einige Autoren sehen den Ausgangspunkt der Tumorentstehung in den Stammzellen der Wulstregion im Haarfollikel [1], andere Wissenschaftler favorisieren Stammzellen der interfollikulären Epidermis und des oberen Haarfollikel-Infundibulums [2]. Eine Metastasierung ist äußerst selten mit einer geschätzten Inzidenz von 0,0028–0,55 % [3].

Epidemiologie

In Mitteleuropa ist das BZK der häufigste maligne Tumor des Menschen [4]. Eine exakte Beschreibung der Epidemiologie ist schwierig, da nicht alle BZK einer histologischen Sicherung unterliegen und in den Krebsregistern i. d. R. nur das Erstauftreten eines BZK vermerkt wird. Im Jahr 2016 wurden in Deutschland etwa 175 000 Personen mit einer BZK-Erstdiagnose registriert. Das mediane Erkrankungsalter betrug für Frauen 73 Jahre und für Männer 75 Jahre. Die altersstandardisierte Inzidenzrate für nicht melanozytären Hautkrebs war in den letzten Jahren steigend und lag im Jahr 2016 bei knapp 165 pro 100 000 Einwohner und Jahr [5], es dürfte aber insbesondere beim BZK eine deutlich höhere Dunkelziffer bestehen. Sehr gering hingegen ist die Mortalitätsrate. In einer Untersuchung der Jahre 1997–2011 wurde die absolute 5-Jahres-Überlebensrate bei BZK-Patienten mit 87,1 % angegeben, wobei die relative Überlebensrate nach 5 und 10 Jahren sogar leicht über der Überlebensrate der Allgemeinbevölkerung lag [6].

Ätiopathogenese und Genetik

Ein wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung von BZK ist ultraviolette (UV-) Strahlung. Von Bedeutung ist hierbei wohl weniger die kumulative UV-Lebensdosis (wie z. B. beim Plattenepithelkarzinom der Haut), sondern eine intermittierend einwirkende intensive UV-Belastung, v. a. in der Kindheit [7] [8]. Ein Zusammenhang zwischen erhöhter beruflicher UV-Belastung und der Entwicklung von BZK liegt nahe, jedoch wurde das BZK bisher nicht als Berufskrankheit anerkannt.

Weitere Risikofaktoren für die Entwicklung von BZK sind ein heller Hauttyp, männliches Geschlecht, hohes Lebensalter, eine positive Familien- oder Eigenanamnese für BZK und eine bestehende Immunsuppression [9]. Eine 2016 veröffentlichte populationsbasierte Studie aus Schweden zeigte ein 6-fach erhöhtes Risiko für BZK nach erfolgter Organtransplantation [10]. Auch die chronische Exposition gegenüber Noxen wie Arsen oder ionisierender Strahlung erhöht das Risiko, an einem BZK zu erkranken [9].

Das Mutationsprofil von BZK weist überwiegend UV-bedingte Veränderungen auf. In den meisten Fällen liegen genetische Mutationen vor, die eine Aktivierung des Hedgehog (Hh)-Signalwegs zur Folge haben, wobei sich Funktionsverlust-Mutationen des Proteins Patched 1 (PTCH1) in bis zu 90 % der BZK nachweisen lassen [3]. Weniger häufig bestehen aktivierende Mutationen des Proteins Smoothened (SMO) oder in seltenen Fällen auch inaktivierende Mutationen des Regulatorproteins Suppressor of fused (SUFU) (siehe [Abb. 1]). Neben diesen klassischen Veränderungen des Hh-Pathways liegen meistens weitere Treibermutationen vor. So ließ sich eine Veränderung des p53-Tumorsupressorgens bei über der Hälfte der BZK nachweisen. Auch kürzlich bekannt gewordene Mutationen rund um den – vom Melanom hinlänglich bekannten – MAP-Kinase-Weg (ERBB2, RAS, PIK3CA, STK19), des Hippo-YAP-Pathways (PTPN14, PPP6C, LATS1) oder der N-Myc-Regulation (MYCN, FBXW7, RB1) legen ein deutlich komplexeres Zusammenspiel von tumorassoziierten Genen nahe, als bisher vermutet wurde [11]. Ein genetisches Profil, mit dem sich eindeutige Rückschlüsse auf den histologischen Subtyp oder das Wachstumsverhalten des BZK ziehen lassen, konnte bis dato jedoch nicht identifiziert werden.

Abb. 1 Hedgehog-Signalweg. a In Abwesenheit des Hh-Liganden inhibiert der PTCH1-Rezeptor das membranständige Protein SMO. Der Signalweg ist inaktiv. b Bindet der Hh-Ligand an PTCH1, verhindert das nun aktive SMO-Protein die Bindung von SUFU an den Transkriptionsfaktor GLI. Freies GLI bewirkt im Zellkern die Expression von Genen, die für Zellüberleben und Zellproliferation sorgen. c Inaktivierende Mutationen von PTCH1 (rotes Kreuz) oder aktivierende SMO-Mutationen (roter Stern) verursachen eine Überaktivität des Signalwegs in Abwesenheit des Hh-Liganden und führen zur Entstehung von Basalzellkarzinomen. Hh; Hedgehog; PTCH1; Patched Homologue 1; SMO; Smoothened; SUFU; Suppressor of fused; GLI; Glioma-associated oncogene.

Ein autosomal-dominant vererbtes Syndrom, bei dem das Auftreten von multiplen BZK bereits in jungen Jahren charakteristisch ist, ist das nävoide Basalzellkarzinom-Syndrom (Gorlin-Goltz-Syndrom). Hauptverantwortlich ist hier ebenfalls eine Mutation im PTCH1-Gen. Es ist mit multiplen weiteren Fehlbildungen – insbesondere des Skelettsystems und des ZNS – sowie Tumoren (z. B. Medulloblastom, Ovarialfibrome) assoziiert. Ein weiteres Syndrom, bei dem ein multiples Auftreten von BZK typisch ist, ist das X-chromosomal-dominant vererbte Bazex-Dupré-Christol-Syndrom (BDCS) [12]. Kürzlich konnten Mutationen im ACTRT1-Gen, die zu einer Aktivierung des Hh-Pathways führen, in Familien mit BDCS identifiziert werden [13]. Teilweise schwierig vom BDCS abzugrenzen ist das autosomal-dominant vererbte Rombo-Syndrom, das ebenso mit der Entstehung multipler BZK einhergeht [14].

Einteilung und Risikostratifizierung

Die aktuelle S2k-Leitlinie [9] schlägt eine histologische Einteilung der BZK entsprechend der Klassifikation der World Health Organisation vor. Diese unterscheidet noduläre, superfizielle, infiltrative, sklerodermiforme, mikronoduläre, fibroepitheliale, adnexale, basosquamöse/metatypische, keratotische, zystische, infundibulozystische, adenoide und pigmentierte Typen [15]. Zudem kann die klinische Morphologie der Tumoren bei der Einteilung berücksichtigt werden (pigmentiert, ulzeriert, u. a.). Die Verwendung einer klinisch-histologischen Nomenklatur ist im Alltag weit verbreitet, weist jedoch Ungereimtheiten auf. Die histologische Einteilung ist heterogen und es existieren teilweise Überlappungen aus klinischen und histologischen Begrifflichkeiten. Zudem können mehrere klinische und/oder histologische Subformen in Kombination vorliegen. Eine einseitige Orientierung an diesen Begrifflichkeiten für die Planung des weiteren Vorgehens ist deshalb nicht zielführend.

Zunehmende Bedeutung erlangt die präoperative Stratifizierung des Rezidivrisikos, an dem sich die weiteren Schritte orientieren. Hierbei wird zunächst die anatomische Lokalisation des BZK einer bestimmten Risikozone zugeordnet (siehe [Abb. 2]). Zusätzlich werden weitere Kriterien wie der horizontale Tumordurchmesser sowie mehrere klinische und histologischen Faktoren berücksichtigt, wodurch schließlich eine Einstufung des BZK als Hochrisiko- oder Niedrigrisiko-Tumor möglich ist [16] (siehe [Tab. 1]).

Abb. 2 Einteilung der Körperoberfläche nach Risikozonen. H-Zone: (peri-)orbitale, (peri-)orale oder (peri-)aurikuläre Region, Nase, Oberlippe, Schläfen, Genitale, Hände und Füße. M-Zone: Wangen, Stirn, Kapillitium, Hals und prätibiale Region. L-Zone: Stamm und Extremitäten.

Tab. 1 Einstufung der Risikokategorie von Basalzellkarzinomen (Die Tabelle basiert auf Daten aus [16]). Bei Existenz von mindestens einem Hochrisiko-Faktor liegt eine Hochrisiko-Kategorie vor. Bei Negativität aller Faktoren liegt eine Niedrigrisiko-Kategorie vor.

	Hochrisiko-Faktoren
Lokalisation und horizontaler Tumordurchmesser	H-Zone ≥ 6 mm M-Zone ≥ 10 mm L-Zone ≥ 20 mm
Begrenzung	unscharf
Rezidiv	ja
Immunsuppression	ja
Tumor auf Radioderm	ja
Aggressiver histologischer Subtyp	sklerodermiform, infiltrativ, mikronodulär, basosquamös
Perineuralscheiden-Infiltration	ja

Eine ähnliche Kategorisierung der BZK wurde in den 2019 veröffentlichten „European Consensus–based Interdisciplinary Guidelines“ vorgeschlagen [17]. Dabei werden BZK in „easy-to-treat“ und „difficult-to-treat“ unterteilt, wobei die überwiegende Mehrzahl (95 %) als „easy-to-treat” eingeschätzt wird. Als „difficult-to-treat” gelten hingegen inoperable BZK, BZK mit erwartbaren therapiebedingten ästhetischen bzw. funktionellen Einschränkungen, eine schlechte klinische Abgrenzbarkeit des Tumors (wie z. B. bei sklerodermiformen BZK oder Tumorrezidiven), ein BZK nach erfolgter Strahlentherapie, eine ablehnende Haltung des Patienten gegenüber einem operativen Eingriff sowie bestehende Komorbiditäten, die einen begrenzenden Einfluss auf das therapeutische Vorgehen haben.

In den Sprachgebrauch von Dermatologen hat sich zunehmend der Begriff des lokal fortgeschrittenen BZK (lfBZK) eingeschlichen. Diese Bezeichnung ist nicht einheitlich definiert und wurde im Rahmen von Hedgehog-Inhibitor-Studien geprägt. I. d. R. wird damit ein Tumor beschrieben, der ein lange bestehendes destruierendes (Tiefen-)Wachstum aufweist und nicht sinnvoll kurativ mit chirurgischen oder radiotherapeutischen Mitteln behandelt werden kann. Beim lfBZK ist eine interdisziplinäre Abstimmung des Therapiekonzepts notwendig. Auch das Vorliegen multipler BZK (z. B. bei Patienten mit Gorlin-Goltz-Syndrom) sollte als lfBZK angesehen und entsprechend therapiert werden.

Diagnostik

Das BZK ist für erfahrene Dermatologen nicht selten eine Blickdiagnose. Jedoch wird die klassische Beschreibung als perlmuttartig glänzender Knoten mit Teleangiektasien und perlschnurartigem Randsaum der klinischen Vielgestaltigkeit von BZK nicht gerecht. Ihr polymorphes Aussehen reicht von Ulzerationen über ekzematöse, pigmentierte, krustige, narbige oder zystische Läsionen. BZK entstehen nicht an Schleimhäuten oder Hand- und Fußflächen, sondern ausschließlich in Arealen, die Haarfollikel ausbilden. Eine apparative Ausbreitungsdiagnostik wird standardmäßig nicht durchgeführt. Bei schlecht verschieblichen Tumoren sollte präoperativ mittels Computertomografie geklärt werden, ob eine Infiltration der ossären Kortikalis vorliegt. Alternativ kann auch eine Magnetresonanztomografie durchgeführt werden, welche Vorteile bei der Darstellung intraossärer, intramuskulärer und intrakranieller Tumoranteile hat.

Dermatoskopie

Der Dermatoskopie konnte für die Erkennung von BZK eine hohe Sensitivität und Spezifität von über 90 % attestiert werden [18]. Ein wichtiges dermatoskopisches Kriterium für BZK ist das Fehlen von braunen retikulären Linien (Pigmentnetzwerk), wie sie bspw. bei melanozytären Läsionen häufig vorkommen. Wegweisende Befunde sind baumartig verzweigte Gefäße, Erosionen und Ulzerationen, blau-graue Punkte bzw. Schollen sowie Linien, die in Ahornblatt- oder Radspeichenstruktur angeordnet sind [19].

Probebiopsie

Wenn die Diagnose eines Niedrigrisiko-BZK mit klinischem Blick gestellt werden kann, ist vor der Exzision keine gesonderte histologische Diagnosesicherung notwendig. Im Falle von unklaren Läsionen, bei größeren oder ulzerierten Tumoren oder bei Verdacht auf das Vorliegen eines Hochrisiko-BZK sollte eine präoperative Biopsie durchgeführt werden. Mittels Hämatoxylin-Eosin-Färbung kann das BZK i. d. R. eindeutig von Pathologen diagnostiziert werden. Der pathologische Befund sollte die vertikale Tumordicke (Tumorausmaß vom Stratum granulosum bis zur tiefsten nachweisbaren Tumorzelle), den histologischen Subtyp sowie Aussagen über Infiltration der Perineuralscheiden (Pn-Status) und der Resektionsränder (R-Status) beinhalten.

Weitere non-invasive diagnostische Verfahren

Die optische Kohärenztomografie (OCT) kann zur Diagnosestellung bei unklaren klinischen Läsionen angewendet werden. Auch zur Überprüfung des Therapieerfolgs einer topischen BZK-Behandlung oder zur frühzeitigen Rezidiverkennung kann die OCT sinnvoll eingesetzt werden. Das Prinzip ähnelt dem des Ultraschalls, nur dass anstatt Schallwellen Infrarotstrahlung entsendet wird. Anhand der gemessenen Reflexion werden Tiefenschnittbilder in Echtzeit mit einer Eindringtiefe von 1 – 1,5 mm und einer Auflösung < 10 μm dargestellt. Die gewonnenen Bilder können zu dreidimensionalen Blöcken zusammengefügt werden. Beim BZK finden sich typische Veränderungen in Form von ovoiden, homogenen Tumornestern mit dunklem Randsaum [20]. In einer Metaanalyse konnte gezeigt werden, dass die OCT im Vergleich zur klinischen Inspektion und Dermatoskopie eine bessere Sensitivität und Spezifität besitzt [21].

Die konfokale Laserscanmikroskopie (KLSM) wird primär zur Differenzierung pigmentierter Läsionen eingesetzt, jedoch konnte auch beim BZK ein hoher diagnostischer Wert nachgewiesen werden [22]. Mittels eines Lasers (Wellenlänge 830 nm) wird die Haut beleuchtet. Durch den detektierten reflektierten Lichtanteil entstehen hochauflösende horizontale Abbildungen, wobei ab 0,2 mm Tiefe die Bildqualität zunehmend unschärfer wird.

Eine weitere non-invasive Untersuchungstechnik mit sehr begrenzter Verfügbarkeit ist die Multiphotonentomografie (MPT). Die kosten- und zeitintensive MPT wird aktuell primär zu Forschungszwecken eingesetzt, scheint allerdings ein hohes Potenzial für die Diagnosestellung eines BZK zu besitzen [23].

Therapie

Eine Übersicht über das therapeutische Vorgehen je nach vorliegender BZK-Risikokategorie gibt der Algorithmus in [Abb. 3].

Abb. 3 Therapiealgorithmus beim Basalzellkarzinom. * Die Grenze von 2 mm ist nicht evidenzbasiert, beruht aber auf einer interdisziplinären Konsentierung. MKC: Mikrografisch kontrollierte Chirurgie; SA: Sicherheitsabstand; TD: Tumordicke; PDT: Photodynamische Therapie; 5-FU: 5-Fluorouracil; IQM: Imiquimod; RT: Radiotherapie; PD1: Programmed Cell Death Protein 1.

Operation

Die Operation mit lückenloser Schnittrandkontrolle (mikrografisch kontrollierte Chirurgie, MKC) ist als Therapie der ersten Wahl anzusehen, da die überwiegende Mehrheit aller BZK mittels MKC suffizient behandelt werden kann. Unter MKC versteht man die Exzision des Tumors mit kleinem makroskopischem Sicherheitsabstand, die anschließende Faden- oder Farbmarkierung des Exzidats durch den Operateur (zur Orientierung für den Pathologen) und die vollständige systematische histopathologische Beurteilung der lateralen und basalen Schnittränder. Steht diese Technik nicht zur Verfügung, sollte die Exzision mit größer gewähltem Sicherheitsabstand und konventioneller histologischer Untersuchung erfolgen. Eine Shave-Exzision sollte nur in Einzelfällen bei superfiziellen BZK der L-Zone erwogen werden [24]. Die klinisch gewählten und histologisch nachgewiesenen Sicherheitsabstände stimmen nicht immer überein. Es existieren jedoch bis dato keine Daten, die die Notwendigkeit einer Nachexzision nach erfolgter R0-Resektion zur Erreichung der geforderten Sicherheitsabstände rechtfertigen. Insgesamt ist die operative Therapie mit einer 5-Jahres-Rezidivquote von 2–8 % den topischen Behandlungsverfahren überlegen [25].

Topische Therapieverfahren

Eine Creme-Therapie mit den Wirkstoffen Imiquimod oder 5-Fluoruracil (5-FU) kann bei Niedrigrisiko-BZK vom superfiziellen Typ in Betracht gezogen werden. Mittels photodynamischer Therapie (PDT) können zusätzlich auch dünne noduläre BZK behandelt werden (siehe [Abb. 4]). In einer Vergleichsstudie zwischen MAL-PDT, Imiquimod und 5-FU konnte mittels 5-Jahres-Follow-up-Daten eine Überlegenheit von Imiquimod gegenüber 5-FU und PDT bei der Behandlung von superfiziellen BZK gezeigt werden [26].

Abb. 4 Behandlung eines superfiziellen Basalzellkarzinoms mit photodynamischer Therapie. Quelle: Hautklinik Klinikum Nürnberg Nord. Links: Ausgangsbefund über der rechten Augenbraue. Rechts: 3 Wochen nach erfolgter Behandlung.

Imiquimod ist ein Agonist der Toll-like-Rezeptoren 7 und 8, wodurch proinflammatorische Zytokine (v. a. Interferon-α und Interferon-µ, aber auch Tumornekrosefaktor-α, Interleukin-1, Interleukin-6 und Interleukin-12) induziert und sowohl die angeborene als auch die zelluläre Immunantwort aktiviert werden. In der Folge werden maligne Zellverbände durch die ausgelöste Immunantwort zerstört. Die Applikation erfolgt in Form einer 5 %-Creme 1-mal täglich an 5 Tagen pro Woche über einen Zeitraum von 6 Wochen [27]. Die Creme sollte abends aufgetragen werden und für ca. 8 Stunden auf der Haut belassen werden. Das Therapieergebnis wird etwa 12 Wochen nach Ende der Behandlung beurteilt. Als Nebenwirkung kann es zu einer Entzündungsreaktion im Anwendungsgebiet kommen. Auch systemische Beschwerden wie Rückenschmerzen oder grippeartige Allgemeinsymptome wurden von Patienten berichtet.

Das Zytostatikum 5-FU kommt ebenfalls als 5 %-Creme 2-mal täglich über die Dauer von 4 Wochen zum Einsatz. Als Nebenwirkung können starke Entzündungsreaktionen im Anwendungsgebiet entstehen. Topisch appliziertes 5-FU darf nicht in Kombination mit dem antiviralen peroralen Wirkstoff Brivudin angewendet werden, da die Metabolite von Brivudin den Abbau von 5-FU behindern und somit eine Akkumulation und verstärkte Toxizität von 5-FU verursachen.

Die PDT ist zur BZK-Behandlung nur in konventioneller Form unter Anwendung von Rotlicht (570–670 nm) zugelassen, scheint aber auch mit Tageslicht wirksam zu sein [28]. Vor der Rotlicht-Bestrahlung wird eine Creme mit 5-Aminolaevulinat (5-ALA) oder Methyl-Aminolaevulinat (MAL) aufgetragen. Anschließend wird der behandelte Bereich für 3 Stunden mit einem luftdicht schließenden Verband bedeckt. 5-ALA oder MAL wird im Tumorgewebe in das photosensibilisierende Protoporphyrin IX umgewandelt. Nach Entfernung des Verbands erfolgt eine Rotlichtbestrahlung für einige Minuten, wodurch Protoporphyrin IX aktiviert wird. Hierdurch entstehen in Gegenwart von Sauerstoff reaktive Sauerstoffspezies, welche schließlich die Tumorzellen zerstören. Es sollten 2 Behandlungszyklen im Abstand von etwa einer Woche durchgeführt werden. Eine klinische Erfolgskontrolle wird nach 3 Monaten empfohlen. Das Verfahren ist i. d. R. sehr schmerzhaft, weshalb nicht selten eine Lokalanästhesie und das Zuführen kalter Luft notwendig sind. Im weiteren Verlauf können Phototoxizitätssymptome wie Erytheme oder Krustenbildung auftreten. Wie bei der Behandlung von aktinischen Keratosen bereits regelhaft etabliert, existieren inzwischen auch beim BZK Studien, welche die Kombination aus PDT mit einem ablativen CO₂-Laserverfahren (entweder im fraktionierten oder supergepulsten Modus) als überlegen ansehen [29].

Destruktive Therapieverfahren

Die Indikation für destruktive Therapieverfahren sollte nur bei Niedrigrisiko-BZK vom superfiziellen Typ gestellt werden.

Bei der Kryotherapie wird flüssiger Stickstoff (–196 °C) zur Zelldestruktion verwendet. Es kommt in den Zellen der Haut zur Bildung von Eiskristallen, die beim Auftauvorgang eine unselektive Zellnekrose auslösen. Die Kryotherapie kann im Kontakt- oder offenen Sprayverfahren durchgeführt werden. Eine gute Wirksamkeit konnte kürzlich auch durch intraläsionale Anwendung gezeigt werden [30]. Eine Standardisierung des Verfahrens gibt es bislang für keine der Anwendungsarten. Die Vereisungsdauer kann bspw. beim Kontakt-Freezing im Bereich von 3 × 2 Minuten, beim Spray-Freezing im Bereich von 3 × 20–30 Sekunden gewählt werden.

Weitere destruktive Verfahren stellen die Verwendung ablativer Laser (CO₂-Laser oder Erbium-dotierter Yttrium-Aluminium-Granat[Er:YAG]-Laser) oder auch die Kürettage und anschließende Elektrodesikkation mit 2–3 Wiederholungen dar. Auch hier existieren keine international gültigen Anwendungsprotokolle. Die Effektivität ist dabei stark abhängig von den Fähigkeiten des Anwenders und der anatomischen Lokalisation des BZK.

Radiotherapie

Die Indikation zur primären Strahlentherapie sollte bevorzugt bei lfBZK geprüft und interdisziplinär gestellt werden. Unterschiedliche Radiotherapiemodalitäten wie hochenergetische Elektronen, High-Dose-Rate-Brachytherapie, Orthovolt- oder Weichstrahltechnik können verwendet werden, wobei kein direkter Vergleich der einzelnen Verfahren existiert. I. d. R. wird eine Weichteilradiatio bei Normofraktionierung (5 × 2 Gy pro Woche) mit einer Gesamtdosis von mindestens 60 Gy durchgeführt. Bei relativ geringen Nebenwirkungen kann in den meisten Fällen ein gutes bzw. exzellentes ästhetisches Ergebnis erreicht werden [31]. Kontraindiziert ist die Radiotherapie hingegen bei Personen mit BZK-Syndromen (wie z. B. dem Gorlin-Goltz-Syndrom), da in diesen Fällen durch die ionisierende Strahlung neues Tumorwachstum ausgelöst werden kann. Eine Bestrahlung sollte additiv beim R1-resezierten BZK oder adjuvant bei histologischem Nachweis einer ausgeprägten Perineuralscheiden-Infiltration in Erwägung gezogen werden.

Systemtherapie

Zur Behandlung von lfBZK und mBZK stehen mit den peroralen Hedgehog-Inhibitoren erprobte Systemtherapeutika zur Verfügung (siehe [Abb. 5]). Im Juli 2013 erfolgte die Zulassung von Vismodegib in der Europäischen Union unter dem Handelsnamen Erivedge (Roche). Vismodegib wirkt als SMO-Hemmstoff und führt somit zur Unterbrechung des Hedgehog-Signalwegs. Das Medikament wird in einer Dosis von 150 mg 1 × täglich oral eingenommen. In der Zulassungsstudie mit 104 Patienten (ERIVANCE) zeigten sich Ansprechraten von 48 % für lfBZK und 33 % für mBZK sowie eine mediane Remissionsdauer von 9,5 bzw. 7,6 Monaten [32]. Im 2017 publizierten ERIVANCE-Update zeigten sich 39 Monate nach Beendigung der Rekrutierung der Studienpatienten noch bessere Remissionsraten von 60,3 % (lfBZK) bzw. 48,5 % (mBZK) bei einer medianen Ansprechrate von 26,2 bzw. 14,8 Monaten. 20 von 60 Patienten mit lfBZK zeigten sogar eine Vollremission. Bei den Patienten mit mBZK konnte hingegen nur eine partielle Remission erreicht werden [33]. Die im Oktober 2017 veröffentlichte weltweite Sicherheitsstudie (STEVIE) mit 1215 Patienten aus 36 Nationen bestätigte nochmals die hohen Remissionsraten mit 68,5 % für lfBZK und 36,9 % für mBZK [34].

Abb. 5 Klinische Beispiele für den Einsatz von Hedgehog-Inhibitoren. Quelle: Hautklinik Klinikum Nürnberg Nord. a Patientin mit großflächigem erosiven Basalzellkarzinom der Stirn und des Augenoberlids. b 44-jähriger Patient mit multiplen Basalzellkarzinomen am Rumpf nach jahrelangen Solariumbesuchen. c Patient mit Gorlin-Goltz-Syndrom und multiplen Basalzellkarzinomen. d Patientin mit nodulärem Basalzellkarzinom mit Infiltration des Augenunterlids und des Augeninnenwinkels.

Mit Sonidegib (Odomzo) wurde 2015 in den USA und in Europa ein weiterer SMO-Inhibitor zugelassen, zunächst aber nicht in den Markt eingeführt. Odomzo wurde im Dezember 2016 von Novartis an den indischen Pharmahersteller Sun Pharmaceutical verkauft und wird seit Februar 2018 in Deutschland vertrieben. In der Zulassungsstudie (BOLT) zeigten sich für die jetzt zugelassene Dosis von 200 mg täglich Remissionsraten von 43 % (lfBZK) bzw. 15 % (mBZK) [35]. Inzwischen liegen 42-monatige Follow-up-Daten vor, in denen die Ansprechraten leicht unterhalb derer von Vismodegib liegen (56 % bei lfBZK und 8 % bei mBZK) [36].

Bei beiden verfügbaren SMO-Inhibitoren ähnelt sich das Nebenwirkungsprofil, das keine lebensbedrohlichen Beschwerden beinhaltet. In den Studien wurden keine therapiebedingten Todesfälle registriert. Zu den häufigen unerwünschten Wirkungen zählen Muskelspasmen und -schmerzen, Haarausfall, Fatigue, Geschmackstörungen und Gewichtsabnahme. Gerade bei langfristiger Einnahme führen diese Beschwerden trotz der fehlenden vitalen Bedrohung zu einer dauerhaften Beeinträchtigung der Lebensqualität und somit bei etwa 30 % der Patienten zu einem Therapieabbruch [34]. Es existieren inzwischen klare Empfehlungen zum Umgang mit therapiebedingten Nebenwirkungen [37], die bei höhergradigen Beschwerden auch die Durchführung von Therapiepausen (Drug holidays) [38] oder Dosisreduktionen [39] beinhaltet (siehe [Tab. 2]).

Tab. 2 Management häufiger Nebenwirkungen unter Hedgehog-Therapie (Die Tabelle basiert auf Daten aus [37]). Es sollten stets andere mögliche Ursachen der Beschwerden in Betracht gezogen werden (CTCAE, Common Terminology Criteria For Adverse Events).

CTCAE-Grad	Muskelspasmen	Gewichtsabnahme	Fatigue
0	Körperliche Bewegung, ausreichende Hydratation	Ernährungsberatung	Körperliche Bewegung, Psychoonkologie
1–2	Physiotherapie, L-Carnitin 500 mg 2 × täglich peroral (Magnesium peroral, Calcium-Kanal-Blocker peroral, Gabapentinoide peroral)	Hochkalorische Trinknahrung, (Dronabinol peroral, Megestrolacetat peroral)	Physiotherapie, Rehabilitation, (Methylphenidat peroral)
≥ 3	Therapiepause für 4 Wochen oder Änderung der Therapieregimes (Week on/off bzw. Day on/off)	Therapiepause für 4 Wochen oder Änderung der Therapieregimes (Week on/off bzw. Day on/off)	Therapiepause für 4 Wochen oder Änderung der Therapieregimes (Week on/off bzw. Day on/off)
CTCAE-Grad	Dysgeusie	Alopezie
0	Ernährungsberatung	–
1–2	Zinkgluconat 140 mg/d peroral, (Dronabinol 2,5 mg/d peroral)	Camouflage (Rasur, Perücke), Minoxidil topisch, 5α-Reduktase-Hemmer peroral
≥ 2 (intolerabel)	Therapiepause für 4 Wochen oder Änderung der Therapieregimes (Week on/off bzw. Day on/off)	Therapiepause für 4 Wochen oder Änderung der Therapieregimes (Week on/off bzw. Day on/off)

Sinnvolle Laborkontrollen umfassen die Bestimmung von Differenzialblutbild, Elektrolyten, Leber- und Nierenwerten, Lipase und Amylase sowie Kreatinkinase (CK) vor Therapiebeginn und anschließend in regelmäßigen (z. B. monatlichen) Abständen. Bei CK-Erhöhung bis 2,5 × obere Normgrenze (ONG) sollten CK und Nierenparameter aufgrund der Gefahr einer Crush-Niere wöchentlich erhoben werden. Ab einer CK-Erhöhung > 2,5 × ONG sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis die Laborparameter wieder den Ausgangswert erreicht haben mit anschließenden wöchentlichen Laborkontrollen für 2 Monate.

Künftig könnten Hedgehog-Inhibitoren auch neoadjuvant zum Down-Staging von lfBZK eingesetzt werden. Kürzlich wurden erste Ergebnisse einer multizentrischen Phase-II-Studie (VISMONEO-Studie) mit 55 Patienten veröffentlicht, die den Nutzen einer neoadjuvaten Vismodegib-Behandlung beim lfBZK untersucht. Dabei konnten 44 Patienten nach der Therapie mit Vismodegib einem operativen Verfahren unterzogen werden, und bei 27 Personen konnte schließlich eine Vollremission histologisch bestätigt werden [40].

Wie bereits erwähnt, ist übermäßige UV-Exposition ein wichtiger Faktor in der Karzinogenese des BZK. Die dadurch verbundene hohe Mutationslast lässt ein gutes Ansprechen auf eine Immuntherapie mit PD1-Inhibitoren vermuten. In der Tat sind erfolgreiche Fallberichte von BZK unter Therapie mit PD-1-Antikörpern wie Nivolumab oder Pembrolizumab [41] bzw. Cemiplimab [42] beschrieben. Derzeit wird die Wirksamkeit von Nivolumab (alleine oder in Kombination mit Ipilimumab) und auch von Cemiplimab beim lfBZK und mBZK in Phase-II-Studien untersucht. Ferner ist aktuell die Wirkung einer neoadjuvanten-adjuvanten Gabe von Pembrolizumab beim resektablen BZK in einer Phase-IB-Studie in Prüfung.

Über den Einsatz von (platinbasierten) Chemotherapeutika existieren Fallberichte, bei denen die Ansprechraten und -zeiten jedoch wenig ermutigend waren [43], sodass der klassischen Chemotherapie beim BZK vor dem Hintergrund moderner Therapiealternativen keine echte Bedeutung zukommt.

Prävention

Gesetzlich Krankenversicherte ab einem Alter von 35 Jahren haben entsprechend der Früherkennungsrichtlinie alle 2 Jahre Anspruch auf ein Hautkrebs-Screening. Personen, die bereits an einem BZK erkrankt waren, sollten konsequenten textilen und chemischen UV-Schutz (Lichtschutzfaktor 50+) verwenden.

Die Einnahme von Nicotinamid (500 mg 2 × täglich) kann ebenfalls zur Prävention von BZK eingesetzt werden, da Nicotinamid die Mechanismen der DNA-Reparatur unterstützt. Durch die Einnahme soll das Risiko, an einem BZK zu erkranken, um bis zu 20 % reduziert werden können [44]. Insbesondere für die Sekundärprävention nach behandeltem BZK scheint eine relevante Wirkung zu bestehen.

Auch für die tägliche Einnahme des Cyclooxigenase-2-Hemmers Celecoxib gibt es begrenzte Hinweise darauf, dass das Risiko für die Entwicklung eines BZK gesenkt werden kann. Jedoch reicht die Datenlage für eine klare Einnahme-Empfehlung derzeit noch nicht aus [45].

Nachsorge

Nach erfolgter BZK-Therapie besteht ein erhöhtes Risiko, an einem weiteren BZK oder auch anderen Hauttumoren wie einem Plattenepithelkarzinom oder Melanom zu erkranken. So entwickelten in einer Meta-Analyse von 45 Studien etwa 30 % der Patienten ein Zweit-BZK [46]. Neben der Anleitung zur regelmäßigen Selbstinspektion der Haut empfiehlt die aktuelle S2k-Leitlinie risikoadaptierte standardisierte ärztliche Nachsorgeuntersuchungen [47] (siehe  [Tab.3]).

Tab. 3 Nachsorge beim Basalzellkarzinom (Die Tabelle basiert auf Daten aus [47]).

Risiko-Kategorie	Körperliche Untersuchung
Niedrigrisiko-Kategorie	nach 6 Monaten, anschließend einmal jährlich
Hochrisiko-Kategorie	alle 3 Monate über einen Zeitraum von 2 Jahren, anschließend einmal jährlich

Interessenkonflikt

Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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Publication History

Article published online:
22 December 2021