Zusammenfassung und Einleitung
Zusammenfassung und Einleitung
Die Mastozytose ist eine vergleichsweise seltene Erkrankung des blutbildenden Knochenmarks, die in jedem Lebensalter und sogar konnatal auftreten kann [1]. Verursacht wird die Mastozytose durch klonal-mutierte Mastzellen, wobei im Zentrum des molekularpathologischen Befundes zumeist die aktivierende Punktmutation KIT-D816V steht. Das klinische Erscheinungsbild ist hingegen äußerst heterogen. Zum einen präsentiert sich ein großer Teil der Patient/innen (ca. 80 %) mit Hautläsionen, die als Urtikaria pigmentosa bezeichnet werden, wenn es sich um eine auf die Haut beschränkte (rein dermatologische) Erkrankung handelt, entsprechend einer reinen kutanen Mastozytose [2]. Zum anderen gibt es Patient/innen mit systemischer Mastozytose (SM) ohne Hautbeteiligung, aber mit der Neigung zu allergischer oder gar anaphylaktischer Reaktion, aber auch mit einer Osteoporose des Stammskeletts. Ein kleinerer Teil (ca. 15–20 %) der Patient/innen schließlich zeigt Befunde und Symptome, die primär auf eine hämatologische Neoplasie, wie z. B. eine myeloproliferative Neoplasie oder ein malignes Lymphom, hinweisen [3]. Insgesamt gesehen ist der Dermatologe sicher der Arzt, der primär die meisten Mastozytosepatienten sieht, aber auch Allergologen, Gastroenterologen, Endokrinologen und Hämatologen können erste Ansprechpartner sein. Im Gegensatz zu früherer Meinung gibt es eine reine kutane Mastozytose nahezu ausschließlich bei Kindern, fast alle anderen Subtypen werden als SM definiert – und man findet diese ganz überwiegend im Erwachsenenalter [4]. Die Diagnose der SM erfolgt durch den Pathologen mit Nachweis einer Infiltration verschiedener extrakutaner Gewebe, meist Knochenmark, durch atypische Mastzellen. Hierzu ist eine immunhistochemische Analyse mit Anwendung von Antikörpern gegen verschiedene Mastzellen-assoziierte Antigene wie Tryptase und CD117 (KIT) zwingend notwendig [5]. Abgesehen vom solitären juvenilen Mastozytom der Haut sind solide Mastzellentumore wie extrakutanes Mastozytom und Mastzellensarkom extreme Raritäten [6]. Die Prognose der Mastozytose ist sehr unterschiedlich. Keine Einschränkung der Lebenserwartung liegt bei den juvenilen kutanen Mastozytosen (sogar mit häufiger spontaner Regression in der Pubertät) und bei der sehr viel selteneren Erwachsenenform der kutanen Mastozytose vor. Auch bei den meisten Erwachsenen mit SM und Hautbefall ist die Prognose quoad vitam gut. Nur bei einem kleineren Teil der SM-Fälle ist mit einem schweren, dann auch oft lebensbedrohlichen Verlauf zu rechnen. Diese Subtypen werden unter dem Begriff der „fortgeschrittenen SM“ zusammengefasst [7]. Dazu zählen die aggressive SM (ASM), die SM mit assoziierter nicht-mastzellartiger hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) und die Mastzellenleukämie. Kürzlich gelang es in einer globalen Studie, den therapeutischen Nutzen eines Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI) von KIT (Midostaurin bzw. Rydapt) gerade bei diesen Patienten zu belegen, was als ein Meilenstein in der Therapie der fortgeschrittenen SM anzusehen ist. Es ist davon auszugehen, dass in Kürze auch weitere TKI (z. B. Ayvakit bzw. Avapritinib) in das Behandlungskonzept der SM, auch bei den häufigeren indolenten Varianten, aufgenommen werden können [8]
[9].
Klassifikation
Gemäß der aktualisierten WHO-Kassifikation (2017) wird die Mastozytose in eine reine kutane Form und mehrere Subtypen der SM unterteilt [1]. Schließlich sei das Mastzellensarkom als eigenständige Entität erwähnt, während das extrakutane Mastozytom existiert, jedoch aufgrund seiner extremen Seltenheit hier nicht mehr aufgeführt ist:
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Kutane Mastozytose
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Systemische Mastozytose
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Mastzellensarkom ([Abb. 3], [Abb. 4], [Abb. 5])
Abb. 1 Indolente systemische Mastozytose. Mischzelliges, teils aus (hellen) spindeligen Mastzellen, teils aus Lymphozyten bestehendes kompaktes Infiltrat im Knochenmark. In der Giemsa-Färbung wirken die Mastzellen hypogranuliert und können nur durch immunhistochemische Spezialfärbungen zweifelsfrei als solche identifiziert werden (Giemsa).
Abb. 2 Indolente systemische Mastozytose. Die immunhistochemische Untersuchung zeigt eine starke granulär-zytoplasmatische Expression des Antigens Tryptase durch die teils rundlichen, teils spindeligen Mastzellen (ABC-Methode; AA1).
Abb. 3 Primäres Mastzellensarkom der Haut. Die Kopfhaut zeigt einen glatt begrenzten Knoten sowie einzelne kleine Knötchen in der Umgebung. Initial wurde ein großzelliges B-Zell-Lymphom vermutet.
Abb. 4 Primäres Mastzellensarkom der Haut. Die histologische Untersuchung zeigt eine diffus-kompakte Infiltration der Dermis durch hochgradig atypisch wirkende Tumorzellen mit auffallender Kernpleomorphie. Bizarre Riesenzellen kommen vor. Prima vista kommt ein malignes Melanom in Betracht. Beachte die durchweg intakte epidermale Überkleidung (H&E).
Abb. 5 Primäres Mastzellensarkom der Haut. Die immunhistologische Färbung mit dem Antikörper AA1 zeigt eine kräftige Expression des Antigens Tryptase durch die neoplastischen Tumorzellen (ABC-Methode; AA1).
Die Subtypen 2c–2e werden als fortgeschrittene SM zusammengefasst und zeigen ohne Therapie zumeist einen ungünstigen klinischen Verlauf. Gleiches gilt für das Mastzellensarkom. Bei der fortgeschrittenen SM dominiert die SM-AHN (ca. 80 % aller Fälle). Hier muss neben der SM auch die „AHN“ gemäß WHO-Kriterien subtypisiert werden. In aller Regel handelt es sich bei der „AHN“ um eine myeloische Neoplasie, während lymphatische Neoplasien Raritäten darstellen. Eine SM-AHN sollte nur diagnostiziert werden, wenn beide Erkrankungen in einem Gewebe, i. d. R. Knochenmark, nachweisbar sind. Ein lokalisierter Befall eines axillären Lymphknotens durch ein malignes Lymphom und eine indolente SM mit Haut- und Knochenmarkinfiltration darf daher nicht als SM-AHN bezeichnet werden. Von höchster therapeutischer Relevanz ist die Beobachtung, dass die schon erwähnte aktivierende KIT-Mutation (D816V) bei einem Teil der Patienten mit SM-AHN nicht nur im Mastozytose-Kompartment der Erkrankung, sondern auch in der „AHN“ nachweisbar ist, z. B. in den neoplastischen Monozyten bei SM mit chronischer myelomonozytärer Leukämie (SM-CMML) [10]
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[12]. Damit ist es möglich, die SM-CMML mit dem schon erwähnten TKI Midostaurin zu behandeln und damit auch die ansonsten nur schwer zu beeinflussende CMML. Es ist daher entscheidend, dass der Pathologe bzw. Hämatopathologe neben der oft im Knochenmarkschnitt dominierenden myeloischen Neoplasie auch kleine Infiltrate der SM erkennt, um dann die KIT-Gen-Mutationsanalyse veranlassen zu können.
Definition
Die Mastozytose ist eine neoplastische Erkrankung der Mastzelle bzw. ihrer hämopoetischen Vorläuferzelle(n) mit einer signifikanten Vermehrung klonal-mutierter Mastzellen in verschiedenen Geweben/Organen und den dadurch versursachten Veränderungen bzw. Störungen, die im Extremfall (wie fortgeschrittene SM) zu einer Organinsuffizienz führen können [13].
Klinische Präsentation
Der Hautbefall durch eine Mastozytose äußert sich in makulösen bzw. makulopapulösen Effloreszenzen von rötlich-brauner Farbe und positivem Darier-Zeichen [14]. Beim Erwachsenen handelt es sich zumeist um kleine disseminierte Herde an Rumpf und proximalen Extremitäten, während bei Kindern und Jugendlichen auch größere (atypisch wirkende) Hautveränderungen vorkommen. Die seltene diffuse kutane Mastozytose des Kleinkindes fällt durch eine rötlich verdickte, schuppende Haut auf, das juvenile Mastozytom entspricht einer nodulären rötlichen Effloreszenz, die nicht selten mit anderen benignen Hautveränderungen verwechselt wird. Bei Vorliegen mehrerer derartiger Knötchen ist terminologisch die Diagnose einer nodulären Urtikaria pigmentosa vorzuziehen. Mastozytome kommen beim Erwachsenen praktisch nicht vor, dagegen ist das kutane Mastzellensarkom als extreme Rarität beschrieben. Bullöse Effloreszenzen sind sekundärer Natur, kommen ausschließlich bei Kindern vor und sollten nicht als eigenständige Unterform der kutanen Mastozytose angesehen werden. Die Existenz einer teleangiektatischen Unterform der kutanen Mastozytose (Teleangiektasia macularis eruptiva perstans) ist umstritten, da die Zahl der Mastzellen häufig nicht signifikant erhöht ist. Bei einem Teil der Patient/innen stehen allergische oder gar anaphylaktische Reaktionen am Beginn der Erkrankung, z. B. nach Wespen- oder Bienengiftallergie [15]. Eine Osteoporose bei jüngeren Männern ist nicht selten Ausdruck einer bis dahin nicht bekannten SM. Bei Patienten mit fortgeschrittener SM stehen Blutbildveränderungen (meist Zytopenien) und eine Hepatosplenomegalie häufig klinisch im Vordergrund. Somit ähnelt das klinische Bild hier einer der oft viel häufigeren hämatologischen Neoplasien (myelodysplastisches Syndrom, myeloproliferative Neoplasie, malignes Lymphom).
Morphologie und Diagnose
Die lichtmikroskopischen Veränderungen zeigen bei der Mastozytose ein ungewöhnlich breites Spektrum [16]. An dessen einem Ende steht die okkulte Mastozytose, die erst durch immunhistochemische und auch molekularpathologische Analysen sicher diagnostiziert werden kann, am anderen Ende ein Blutausstrich mit einer großen Zahl zirkulierender Mastzellen. Wenn diese ≥ 20 % der Leukozyten ausmachen, kann schon prima vista die Diagnose einer extrem seltenen (leukämischen) Mastzellenleukämie gestellt werden. Ganz im Zentrum der Diagnostik steht somit der Pathologe (Hämatopathologe), der am Gewebeschnitt durch den Nachweis eines kompakten Mastzelleninfiltrates die Diagnose einer Mastozytose stellen muss, bei Befall extrakutanen Gewebes liegt dann stets eine SM vor. Ein kompaktes Infiltrat ist definiert als kohäsive Ansammlung von mindestens 15 Gewebsmastzellen und stellt so gemäß der WHO-Definition das diagnostische Hauptkriterium der Mastozytose dar. In typischen Fällen liegt das kompakte Mastzelleninfiltrat als mikronoduläre Läsion im Gewebe vor. Aber auch die diffus-kompakte Infiltration des Knochenmarks mit Verdrängung des ortsständigen Gewebes bei ASM oder Mastzellenleukämie ist als diagnostisches (kompaktes) Infiltrat zu werten. In der Schleimhaut gibt es häufig ein bandförmiges subepitheliales Mastzelleninfiltrat, das in dieser Form sehr typisch ist für gastrointestinale (systemische) Mastozytosen [17].
Es gibt 4 diagnostische Nebenkriterien:
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Vermehrtes Auftreten spindeliger Gewebsmastzellen (> 25 % der gesamten Mastzellenpopulation).
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Aberrante Expression von Antigenen wie CD2, CD25 und CD30, die auf normalen und reaktiven Mastzellen nicht exprimiert werden. Von diagnostischer Bedeutung sind hier in der immunhistochemischen Routinediagnostik v. a. CD25 und zunehmend auch CD30, während CD2 eher eine Rolle in der durchflusszytometrischen Untersuchung spielt.
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Nachweis einer aktivierenden Punktmutation in Codon 816 des KIT-Gens, zumeist D816V.
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Signifikant erhöhte Serumtryptase von > 20 ng/ml; bei weniger stark erhöhter Serumtryptase gilt dies nicht als diagnostisches Nebenkriterium. Gering erhöhte Serumtryptase-Werte oberhalb des Normbereichs sind nicht selten einer hereditären Alpha-Tryptasämie (HAT) geschuldet.
Die Diagnose der Mastozytose gilt als sicher, wenn das Hauptkriterium und mindestens 1 Nebenkriterium oder wenn mindestens 3 Nebenkriterien (ohne Hauptkriterium) vorliegen.
Wenn der Pathologe eine Mastozytose diagnostiziert, sollte stets versucht werden, eine Subtypisierung vorzunehmen. Im Fall der SM-AHN ist die Subtypisierung für beide Kompartimente durchzuführen. Schließlich muss der Infiltrationsgrad durch die SM, gerade im Knochenmark, unbedingt angegeben werden. Beispielhaft sei hier ein pathologisch-anatomischer Befund angeführt: „Systemische Mastozytose mit assoziierter, nicht-mastozytärer hämatologischer Neoplasie (SM-AHN).
Die SM zeigt ein multifokal betontes Infiltrationsmuster im Knochenmark (etwa 20 % bezogen auf die Fläche). Eine definitive Subtypisierung gelingt rein morphologisch nicht.
Die ‚AHN‘ entspricht einer myeloischen Neoplasie vom Typ der chronischen myelomonozytären Leukämie (CMML) ohne Zeichen einer Transformation.“
