Synchrones Auftreten der klinischen Varianten: Pemphigus vegetans Typ Neumann und oraler Pemphigus vulgaris – eine seltene Variante

Zusammenfassung

Wir berichten über einen Fall synchronen Auftretens zweier Varianten derselben Grunderkrankung: Pemphigus vegetans Typ Neumann und oraler Pemphigus vulgaris. Diese Manifestationskombination wurde bisher in der Literatur nur selten beschrieben. Eine 52-jährige Patientin stellte sich mit schmerzhaften Blasen an der Mundschleimhaut vor, welche die Nahrungsaufnahme massiv einschränkten. Enoral, labial sowie pharyngeal zeigten sich flächige, krustig belegte Erosionen sowie Exulzerationen. Inguinal bestanden konfluierende, bräunliche, derb-papillomatöse Plaques. Die entnommenen Probebiopsien zeigten in der oralen Epidermis eine Akanthose, Spongiose und intraepitheliale Exozytose von Granulozyten. Inguinal zeigte sich eine Hyperparakeratose, Pseudoepitheliomatose und gemischtzelliges Entzündungsinfiltrat mit zahlreichen eosinophilen Granulozyten mit epithelialer Exozytose der Granulozyten und Lymphozyten. In der direkten Immunfluoreszenz zeigte sich das Bild einer Pemphigus-Erkrankung. Die indirekte Immunfluoreszenz zeigte zirkulierende Antikörper gegen epidermale interzelluläre Antigene. Die durchgeführten apparativen sowie laborchemischen Untersuchungen ergaben keinen Hinweis auf einen malignen Prozess. Wir diagnostizierten einen Pemphigus vulgaris oral sowie einen Pemphigus vegetans Typ Neumann inguinal. Systemisch erfolgte zunächst ein Steroidstoß mittels Methylprednisolon sowie im Verlauf die Einleitung einer Dauertherapie mit Mycophenolat-Mofetil. Lokal applizierten wir Lokalanästhetika, Antimykotika, Antiseptika sowie topische Steroide. Unter der Therapie kam es zu einem ausgezeichneten Ansprechen, sodass die Patientin bereits nach wenigen Tagen wieder feste Nahrung zu sich nehmen konnte. Auch inguinal zeigte sich eine rasche Besserung durch Abflachen der Plaques.

Unser Fall zeigt, dass bei derselben Patientin die klinischen Varianten Pemphigus vegetans Typ Neumann und Pemphigus vulgaris synchron vorliegen können, wobei die orale Beteiligung die für den Pemphigus vegetans beschriebene Stomatitis und Bläschenbildung übersteigt.

Abstract

We report a case of synchronous appearance of the variants Pemphigus vegetans Neumann type and oral pemphigus vulgaris. This combination of manifestations originating from the same primary disease has rarely been described in literature. A 52-year-old women presented with painful blisters of the oral mucosa, significantly limiting food intake. Enoral, labial and pharyngeal extensive crusty erosions and ulcerations were observed. Confluent brownish papillomatous plaques were evident inguinally. The obtained biopsies showed acanthosis, spongiosis and epithelial exocytosis of granulocytes in the oral epidermis. Inguinal hyperparakeratosis, pseudo-epitheliomatosis, and a mixed-cell inflammatory infiltrate with numerous eosinophilic granulocytes were observed. The direct immunofluorescence suggested pemphigus disease, indirect immunofluorescence showed circulating antibodies against epidermal intercellular antigens. No evidence of a malignant process was revealed by the performed instrumental and laboratory examinations. We diagnosed an oral Pemphigus vulgaris as well as a Pemphigus vegetans Neumann type inguinal. A systemic therapy with methylprednisolone and mycophenolate mofetil was initiated as well as a local therapy with local anesthetics, antifungals, antiseptics as well as topical steroids. Our patient responded well to the therapy and was able to eat solid food again already after a few days of treatment. The groins showed a rapid improvement as well with flattening of the plaques.

Our case shows that the variant Pemphigus vegetans Neumann type can occur together with an oral pemphigus vulgaris, whereas the oral involvement exceeds the usual stomatitis and vesiculation described for pemphigus vegetans.

Einleitung

Die blasenbildende Autoimmunerkrankung Pemphigus vegetans ist eine seltene Variante des Pemphigus vulgaris und macht nur 1–2 % der Pemphigus-Erkrankungen aus. Es kommt intertriginös zunächst zu Erosionen, Blasen oder Pustelbildung, anschließend zu papillomatösen Vegetationen. Anhand unterschiedlicher Morphologie wird in die Subtypen Hallopeau und Neumann unterteilt. [1] Während der Typ Hallopeau selten mukosale Beteiligung zeigt, ist dies beim Typ Neumann regelmäßig der Fall. [2] In unserem Fall übersteigt die mukosale Beteiligung die klassische Stomatitis und Bläschenbildung. Die Behandlung entspricht der des Pemphigus vulgaris mit systemischen Kortikosteroiden und Immunsuppressiva. [1]

Kasuistik

Anamnese

Frau M. stellt sich im November 2020 in der offenen Sprechstunde unserer Ambulanz mit Einweisungsdiagnose einer therapieresistenten „Herpes genitalis und labialis-Infektion“ vor. Zu diesem Zeitpunkt hatte die Erkrankung mit Blasenbildung im Mundraum und Hautveränderungen inguinal laut Patientin seit mindestens 2 Monaten bestanden. Durch den niedergelassenen Kollegen waren insgesamt 3-mal Aciclovir 800 mg Dosen über 10 Tage sowie antiseptische Mundspülungen verordnet worden. Eine ambulant durchgeführte Histologie der Zunge ergab ein Virusbläschen. Die Patientin war eine Woche zuvor beim Gynäkologen gewesen. Dort sei eine Hautprobe entnommen und eine Mykose diagnostiziert worden. Frau M. gab an, dass ihre Mutter auch an einer chronischen Herpesinfektion leide. Die Eigen- und Familienanamnese war des Weiteren negativ für dermatologische Erkrankungen. Frau M. gab an, seit Erkrankungsbeginn nur noch flüssige Kost zu sich zu nehmen und insgesamt über 18 kg Körpergewicht verloren zu haben. Bei V. a. schwere systemische Autoimmunerkrankung wurde Frau M. stationär aufgenommen. Bei den Differenzialdiagnosen Pemphigus vulgaris, Morbus Hailey-Hailey, extramammärer Morbus Paget sowie Tinea führten wir die weiter unten aufgeführte Diagnostik durch

Aufnahmebefund

Bei Aufnahme zeigte sich eine 52-jährige Patientin in merklich gemindertem Allgemein- und Ernährungszustand. Enoral, labial und pharyngeal zeigten sich flächige, krustig belegte Erosionen und Exulzerationen. Die Mundöffnung war bis 2 cm möglich, dazu Foetor ex ore. Beidseits inguinal, bis ans Perineum reichend, bestanden konfluierende, bräunliche, derb-papillomatöse Plaques mit stellenweisen Mazerationen. Dazu fötides Exsudat aus den umgebenden erythematösen bis lividen Erosionen (siehe [Abb. 1–5], ). Axillär fielen untertassengroße Hyperpigmentierungen ohne Erosionen auf, submammär noch diskretere Herde. Das restliche Integument zeigte sich altersentsprechend unauffällig.

Abb. 1 Vegetationen inguinal, perivaginal und perianal.

Abb. 2 Histologie HE-Färbung: Akantholyse und Grabsteinrelief.

Abb. 3 Massiv erosive labiale und enorale Bläschenbildung.

Abb. 4 Detailaufnahme der mazerierten exsudativen Läsion inguinal.

Abb. 5 Hautbefund nach 7 Monaten Mycophenolat-Mofetil.

Gewichtsverlust ca. 18 kg seit Beginn der Erkrankung, kein Fieber, kein Nachtschweiß, keine vergrößerten zervikalen und axillären Lymphknoten.

Medikation bei Aufnahme: Keine.

Diagnostik

Wir führten Stanzbiopsien aus der Lippe sowie einer inguinalen Läsion durch. Histologisch zeigte sich an der oralen Epidermis Akanthose, Spongiose und Exozytose von Granulozyten. Inguinal zeigten sich Hyperparakeratose, Pseudoepitheliomatose, Akanthose und ein gemischtzelliges Entzündungsinfiltrat mit zahlreichen eosinophilen Granulozyten, erneut mit intraepithelialer Exozytose der Granulozyten und Lymphozyten. Eine Mykose wurde mittels PAS-Färbung ausgeschlossen.

Inguinal führten wir aus periläsionaler Haut eine direkte Immunfluoreszenz durch. Diese zeigte das Bild einer Pemphigus-Erkrankung.

Die indirekte Immunfluoreszenz zeigte sich positiv, mit zirkulierenden Antikörpern gegen epidermale interzelluläre Antigene.

Die bakteriologische Diagnostik ergab inguinal eine Superinfektion mit Pseudomonas aeruginosa, S. aureus, Gruppe B-Streptokokken und Enterococcus faecalis.

Im mykologischen Abstrichpräparat war kein Pilzwachstum nachzuweisen.

Laborchemisch zeigten sich eine hypochrome, mikrozytäre Anämie (Hb 10 g/dl), eine geringe Thrombozytose (384 Tsd./µl) sowie eine Lymphozytopenie (absolut 0,80 Tsd./µl). In der klinischen Chemie zeigten sich keine Auffälligkeiten, das CRP zeigte sich erstaunlicherweise normwertig. In der Serumeiweißelektrophorese zeigte sich eine Erniedrigung der Albuminfraktion auf 48,8 % (59,8–72,4 %) sowie eine Erhöhung der Gammaglobulinfraktion auf 26,3 % (8,0–15,8 %). Die Immunfixationselektrophorese ergab jedoch keinen Hinweis auf monoklonale Gammopathie. Urin und Stuhldiagnostik zeigten sich unauffällig.

Bildgebung

Zum Ausschluss eines möglicherweise aggravierenden zugrunde liegenden Malignoms erweiterten wir die Diagnostik um eine Abdomen-Sonografie sowie eine Lymphknotensonografie, welche unauffällig blieben. Im CT-Thorax zeigte sich kein Hinweis auf ein Malignom. Gynäkologisch waren klinisch und in transvaginaler Sonografie keine Pathologien nachweisbar. Wir empfahlen der Patientin, eine Koloskopie ambulant durchführen zu lassen.

Therapie und Verlauf

Zur Symptomkontrolle gaben wir einen Methylprednisolon-Stoß von initial täglich 60 mg p. o. in ausschleichender Dosierung mit Erhaltungsdosis unter Magenschutz mit Pantoprazol 40 mg p. o. und Vitamin D3 1000 IE 1 × täglich.

Zusätzlich leiteten wir nach Ausschluss latenter Infektionen (HIV, Tbc, Hep B + C) und Schwangerschaft flankierend eine immunsuppressive Systemtherapie mit Mycophenolat-Mofetil 500 mg p. o. 0-0-1 und Dosissteigerung im Verlauf ein. Bei ausgeprägter Superinfektion therapierten wir antibiotisch bis zum Erhalt des mikrobiologischen Befundes intravenös mit Cefuroxim 1,5 g 3 × täglich, danach antibiogrammgerecht mit Piperacillin/Tazobactam 4,5 g 3 × täglich.

Zur Lokaltherapie: Wir behandelten oral 3 × täglich mit Octenidin-Mundspüllösung, Lidocain-haltigem Mund-Rachen-Spray 3 × täglich und Amphotericin B-Suspension 4 × täglich. Labial applizierten wir I. + III. Triamcinolonacetonid 0,1 % Haftsalbe. Inguinal behandelten wir mit Ia. + IIIa. Octenidin-Umschlägen, Ib. Nystatin (100 000 IE/g) und Flupredniden 21-acetat (0,5 mg/g) Salbenpaste und IIIb. Schwefel 3 % in weicher Zinkpaste 20 % DAB in Unguentum Leniens DAB.

Hierunter zeigte sich innerhalb von 12 Tagen ein ausgezeichnetes Ansprechen. Die Patientin konnte bei in Abheilung befindlichen oralen Läsionen wieder feste Nahrung zu sich nehmen.

Diskussion

Anhand der vorliegenden klinischen Befunde sowie Histologien, passend zu Pemphigus vegetans Typ Neumann inguinal und Pemphigus vulgaris oral, diagnostizierten wir das synchrone Vorliegen beider Erkrankungsvarianten. Diagnosesichernd waren hierzu direkte und indirekte Immunfluoreszenz passend zu Pemphigus vulgaris. Bei Pemphigus vegetans finden sich histopathologisch auffallend pseudoepitheliomatöse Hyperplasie und Papillomatose [1], eine breite Akanthose und Hyperkeratose mit einem kräftigen gemischtzelligen Entzündungsinfiltrat aus eosinophilen und neutrophilen Granulozyten, die manchmal intraepithelial Mikroabszesse ausbilden. Eine Akantholyse kann fehlen. Im ELISA finden sich Autoantikörper gegen Desmoglein 3 und seltener Desmoglein 1 [6].

In der direkten Immunfluoreszenz sind ebenso wie beim Pemphigus vulgaris interzelluläre IgG-Ablagerungen in der Epidermis vorhanden. In etwa 50 % der Fälle finden sich zusätzlich Ablagerungen von C3 mit dem gleichen Muster. In der indirekten Immunfluoreszenz finden sich in 95 % der Fälle zirkulierende Antikörper gegen intraepidermale Strukturen in Affenösophagus [6].

Der Pemphigus vegetans stellt eine diagnostische Herausforderung dar, da die papillomatösen bis verrukösen Hautveränderungen häufig nicht zum charakteristischen Bild einer Pemphigus-Erkrankung passen. Zudem kam im Fall unserer Patientin hinzu, dass initial orale Bläschen auftraten, welche leicht als herpetiforme Erkrankung fehlinterpretiert werden konnten. Bei dem Vollbild eines Pemphigus vegetans entwickelt sich i. d. R. eine orale Beteiligung [2], welche bei intertriginös gering ausgeprägten Läsionen zur Diagnose eines Pemphigus vulgaris führen kann. Aufgrund der ausgeprägten oralen Beteiligung sowie den dort histologisch besser zum Pemphigus vulgaris passenden Veränderungen sehen wir bei unserer Patientin das parallele Auftreten beider Erkrankungsvarianten. In der Literatur ist das synchrone Auftreten von Pemphigus vulgaris und vegetans beschrieben [7]. Erklärbar sind die teilweise fließenden Übergänge bei Autoimmunerkrankungen aus dem Pemphigus-Formenkreis mit der Theorie des Epitope-Spreading, wobei das Immunsystem über sekundäre Epitope kreuzreagieren kann. Es kommt daher vor, dass sich bei Pemphigus vulgaris Antikörper sowohl gegen Desmoglein 3 richten als auch gegen das sekundäre Epitop Desmoglein 1. Umgekehrt ist dies beim Pemphigus foliaceus, welcher nur Antikörper gegen Desmoglein 1 aufweist, nicht der Fall [8].

Zur Lokaltherapie stehen bei der Variante Neumann mit ausgeprägten Vegetationen neben den üblichen antiinflammatorischen Topika auch weitere Möglichkeiten wie intraläsionale Triamcinoloninjektionen bis zur chirurgischen Exzision zur Verfügung [5].

Die systemische Behandlung der Vegetansform entspricht, wie oben beschrieben, der des Pemphigus vulgaris, daher werden neben einer dauerhaften Kortikosteroid-Therapie auch steroidsparende DMARDs („disease modifying anti-rheumatic drugs“) wie Azathioprin oder Mycophenolat-Mofetil, seltener auch Methotrexat und Ciclosporin A angewandt. Vorbehaltlich schwersten Fällen sollte aufgrund des schlechten Nebenwirkungsprofils der Einsatz von Cyclophosphamid unterbleiben.

Als moderner Therapieansatz steht Rituximab mit vergleichsweise guter Verträglichkeit zur Verfügung, welches sich u. a. in der RITUX 3-Studie als überlegen im Vergleich zur Monotherapie mit Kortikosteroiden erwiesen hat. [3] Darüber hinaus zeigen Studien wie z. B. PEMPHIX die bessere Wirksamkeit von Rituximab, weshalb anti-CD20-Antikörper vermutlich in Zukunft immer häufiger auch als Erstlinientherapie zum Einsatz kommen werden. Die flankierende Anwendung eines DMARD wie Azathioprin kann in Kombination mit Rituximab zusätzlich zu einer Verlängerung der Remission führen [4]. Als mögliche Targets für Therapien, welche in künftigen Studien noch evaluiert werden müssen, wären der B-cell-activating factor (BAFF), der Proliferation-inducing ligand (APRIL), die IL-4/IL-6-Inhibition und Ko-Stimulation/Inhibition der p38MAPK, c-Myk und EGFR Signalwege zu nennen [1].

Interessenkonflikt

Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

• Literatur

• 1 Messersmith L, Krauland K. Pemphigus Vegetans. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020. PMID: 31424813
• 2 Dhamija A, Dʼsouza P, Meherda A. et al. Pemphigus vegetans: An unusual presentation. Indian Dermatol Online J 2012; 3: 193-195
• 3 Frampton JE. et al. Rituximab: A Review in Pemphigus Vulgaris. Am J Clin Dermatol 02/2020; 21: 149-156
• 4 Cho Y-T, Huang Y-M, Wang L-F. et al. Maintenance therapy with azathioprine prolonged duration of remission for pemphigus patients who received rituximab as first-line or add-on therapy. Journal of the Formosan Medical Association 2020; 119: 230-237
• 5 Ruocco V, Ruocco E, Caccavale S. et al. Pemphigus vegetans of the folds (intertriginous areas). Clin Dermatol 2015; 33: 471-476
• 6 Cerroni L, Garbe C, Metze D. et al. Histopathologie der Haut. Berlin-Heidelberg: Springer; 2016: 342-344
• 7 Lee JW, Vanderweil SG, OʼDonnell PJ. et al. Cutaneous pemphigus vegetans co-occurring with oral pemphigus vulgaris. Cutis 2020; 105: E1-E3 PMID: 32074154
• 8 Chan S L, Vanderlugt J C, Hashimoto T. et al. Epitope Spreading: Lessons From Autoimmune Skin Diseases. J Invest Dermatol 1998; 110: 103-109

Publication History

Article published online:
19 August 2021