Isolierte Zungenschwellung nach Penicillin und negative Allergieabklärung – alles in Butter?

Zusammenfassung

Penicilline können alle Arten spezifischer Immunreaktionen nach der erweiterten Coombs- und Gell-Klassifikation auslösen und zählen zu den häufigsten Ursachen unerwünschter Arzneimittelreaktionen. Das diagnostische Armamentarium umfasst neben den verschiedenen Hauttests den Nachweis spezifischer IgE gegen allergene Determinanten am Betalaktam-Molekül und ggf. zelluläre Aktivierungstests. Im Fall negativer Ergebnisse bei den genannten Tests kann ggf. noch die Toleranz im Rahmen eines Provokationstestes nachgewiesen werden. Die Sensitivität der diagnostischen Tests ist – mit Ausnahme des Provokationstests – aber limitiert, und falsch negative Tests sind möglich. Wir präsentieren zwei Fälle mit einer isolierten Zungenschwellung nach Gabe von Amoxicillin bei vollständig negativem, wiederholtem allergologischen Work-up. Bei beiden Patienten konnte die Überempfindlichkeit nur mit einer Reexposition nachgewiesen werden.

Abstract

Penicillins may cause all kinds of specific immune reactions according to the extended Coombs and Gell classification and are among the most frequent elicitors of adverse drug reactions. In addition to various skin tests, the diagnostic armamentarium includes the detection of specific IgE against allergenic determinants at the betalactam structure and potentially performance of cellular activation assays. In the case of negative results of these tests, tolerance can be proven by challenge tests. Sensitivity of those diagnostic tests is – with the exception of the challenge tests – limited and falsely negative tests are possible. We present 2 cases of isolated tongue swelling after single dose amoxicilline with repeated completely negative allergy workup. Sensitization was proven in both patients only by oral challenge – with a severe and potentially life-threatening reaction in one patient.

Einleitung

Eine Allergie gegen Betalaktam-Antibiotika gehört zu den häufigsten Ursachen von immunologisch vermittelten Unverträglichkeitsreaktionen gegen Medikamente. Klinische Manifestationsformen der Penicillinallergie umfassen alle Präsentationsformen der erweiterten Klassifikation nach Coombs und Gell [1]. Die Prävalenz der Penicillinallergie in der Allgemeinbevölkerung ist nicht bekannt [2], allerdings geben bis zu 20 % der hospitalisierten Patienten eine Penicillinallergie im weitesten Sinne an [3] [4]. Nur etwa 1–10 % dieser Patienten ist allerdings tatsächlich im Sinne von Soforttypreaktionen allergisch auf Penicilline [5]. Unnötiges Vermeiden von Penicillinderivaten führt zu erhöhten Gesundheitskosten durch den Einsatz alternativer, i. d. R. teurerer Reserveantibiotika und fördert auf diese Art zudem die Resistenzentwicklung [6] [7]. Vor diesem Hintergrund ist es geboten, vermeintlich penicillinallergische Patienten einer allergologischen Abklärung zuzuführen und entweder die Sensibilisierung zu bestätigen oder ein „De-Labeling“ zu erreichen. Aufgrund der eingeschränkten Sensitivität der verfügbaren Allergietests kann dies allerdings herausfordernd sein. Wir präsentieren zwei Patienten mit wiederholten isolierten Angioödemen der Zunge als einziger Manifestation einer Überempfindlichkeit auf Amoxicillin.

Klinische Fälle

Fall 1

Ein 60-jähriger Mann wurde zur Abklärung eines wahrscheinlichen Red-Man-Syndroms unter einer Infusion mit Vancomycin zugewiesen. Die Vancomycingabe war notwendig geworden, da er ein Jahr zuvor im Rahmen einer Endokarditisprophylaxe bei einem zahnärztlichen Eingriff im Ausland nach Gabe von Amoxicillin eine nicht näher bezeichnete Unverträglichkeitsreaktion entwickelt hatte. Wegen einer essentiellen Hypertonie wurde der Patient mit einem ACE-Hemmer und einem Thiaziddiuretikum behandelt.

Die allergologische Abklärung erfolgte analog der einschlägigen Guidelines [3] [8] [9]. Neben einer Abklärung des wahrscheinlichen Red-Man-Syndroms war das Ziel, die Verdachtsdiagnose einer Penicillinallergie zu erhärten oder ein „De-Labeling“ zu erreichen. Es wurden dazu Pricktests und Intradermaltests mit Benzylpenicillin, Amoxicillin, Amoxicillin/Clavulansäure, PPL und MDM (Fa. Diater) sowie Cefazolin, Cefuroxim und Ceftriaxon durchgeführt, die allesamt in der Ablesung nach 20 min negativ ausfielen. In der Serologie fanden sich keine spezifischen IgE-Antikörper gegen Penicilloyl G, Penicilloyl V, Ampicilloyl und Amoxicilloyl. Die basale Mastzelltryptase und die Komplementanalytik, inklusive der C1-Esterase-Inhibitor-Konzentration und -Funktion, waren normwertig. Als nächstes wurde ein oraler Provokationstest mit Amoxicillin durchgeführt, in dessen Rahmen der Patient 3075 mg tolerierte. Vor diesem Hintergrund wurde die Verdachtsdiagnose einer Penicillinallergie aufgehoben und der Patient erhielt beim nächsten Zahnarztbesuch, wiederum im Ausland, erneut Amoxicillin zur antibiotischen Abdeckung. Bedauerlicherweise entwickelte er im Verlauf der mehrstündigen Behandlung eine Zungenschwellung und eine „Verhärtung“ im Halsbereich ohne weitere systemische Symptome. Der Rettungsdienst behandelte vor Ort mit der Gabe von Methylprednisolon intravenös. Darunter bildete sich die Symptomatik zurück.

Der Patient wurde in der Folge mit sämtlichen beim Zahnarzt angewendeten Werkstoffen, Therapeutika und Desinfizientien getestet, ohne dass ein Auslöser identifiziert werden konnte. Um Amoxicillin als möglichen Auslöser zu exkulpieren, wurde erneut damit oral provoziert und der Patient tolerierte wiederum kumulativ 3075 mg. Zwei Stunden nach der letzten Dosis wurde der Patient bei völligem Wohlbefinden entlassen. Zwei weitere Stunden später erfolgte die stationäre Aufnahme auf die Intensivstation des Krankenhauses mit einer massiven vorderen Zungenschwellung ([Abb. 1]) und beginnenden Atembeschwerden ohne weitere Symptome, insbesondere ohne bronchiale Obstruktion. Unter einer energischen antiallergischen Behandlung inklusive intravenöser und inhalativer Gabe von Adrenalin bildete sich die Schwellung zurück, ohne dass eine Intubation notwendig wurde. Die Mastzelltryptase war 2 Stunden nach Eintritt auf die Intensivstation unverändert zur früheren tiefnormalen basalen Mastzelltryptase.

Abb. 1 Isoliertes Angioödem der Zunge (die Abbildung stammt nicht von den dargestellten Patienten).

In der Folge wurde erneut versucht, die nun klinisch wahrscheinliche Sensibilisierung auf Aminopenicilline bzw. Penicilline diagnostisch zu erhärten und mögliche Kreuzreaktionen zu klären. Erneute Prick- und Intradermalteste mit PPL, MDM, Benzylpenicillin, Amoxicillin, Amoxicillin/Clavulansäure, Cefazolin, Ceftriaxon und Cefuroxim wurden nach 20 min, 24 Stunden und 3 Tagen abgelesen mit jeweils negativem Ergebnis. Wiederum fanden sich keine spezifischen IgE- Antikörper gegen Penicilloyl G, Penicilloyl V, Ampicilloyl und Amoxicilloyl. Die basale Mastzelltryptase lag weiterhin im Referenzbereich. Als nächster Schritt wurde ein Basophilen-Aktivierungstest mit Amoxicillin, Amoxicillin/Clavulansäure und Clavulansäure durchgeführt, der ebenfalls bei guter Stimulation bei den Kontrollsubstanzen weder eine Aktivierung (CD203c) noch eine Degranulation (CD63) nachweisen konnte. Eine Komplementanalytik war erneut unauffällig. Zu späteren Zeitpunkten erhielt der Patient im Rahmen der Therapie eines Erysipels Ceftriaxon unter stationärer, intensivmedizinischer Überwachung und ebenfalls Vancomycin mit langsamer Infusionsgeschwindigkeit. Beide Antibiotika wurden gut toleriert und wurden als zukünftige Alternativen empfohlen. Zwei Jahre später konnte im Sinne einer unstandardisierten physikalischen Provokationstestung, bei der über eine längere Zeit mit Holzspateln Zug auf die Mundwinkel ausgeübt worden war, ähnlich wie während einer Zahnbehandlung, eine umschriebene Schwellung an der Zugstelle ausgelöst werden. Zu diesem Zeitpunkt war die antihypertensive Therapie seit ca. 1 Jahr aus kardiologischen Gründen auf ein Sartan umgestellt worden.

Fall 2

Eine 39-jährige Patientin wurde wegen eines unkomplizierten Harnwegsinfekts während einer Schwangerschaft mit Amoxicillin/Clavulansäure für 3 Tage behandelt. Darunter bemerkte sie ein ausgedehntes Zungenbrennen, ohne dass eine morphologische Änderung an der Zunge erkennbar gewesen wäre. Etwa 7 Monate später, noch während der Stillzeit, nahm die Patientin wegen eines erneuten Harnwegsinfekts wieder Amoxicillin/Clavulansäure ein. Nach der ersten Dosis entwickelte sich im Verlauf von etwa 2 Stunden eine ausgedehnte Schwellung der vorderen ⅔ der Zunge ([Abb. 1]) ohne jegliche weitere Symptomatik. Unter der peroralen Einnahme von 2 Tabletten Cetirizin kam es zu einer zögerlichen Rückbildung im Verlauf von etwa 12 Stunden. Zwei Monate später wurde eine allergologische Abklärung unternommen: Prick- und Intradermaltests mit PPL, MDM, Benzylpenicillin, Amoxicillin, Amoxicillin/Clavulansäure, Cefazolin, Ceftriaxon, Cefuroxim, abgelesen nach 20 min, 24 und 48 Stunden blieben negativ. Es fanden sich keine spezifischen IgE-Antikörper gegen Penicilloyl G, Penicilloyl V, Ampicilloyl und Amoxicilloyl. Ein Basophilenaktivierungstest mit Amoxicillin und Amoxicillin/Clavulansäure zeigte weder Stimulation noch Degranulation (CD203c- und CD63-Expression). Ebensowenig konnte in einem Lymphozytenstimulationstest (LTT) eine Stimulation durch Amoxicillin und Amoxicillin/Clavulansäure gezeigt werden. Die Komplementanalytik inklusive C1-Esterase-Inhibitor-Konzentration und -funktion fielen unauffällig aus. Bei diesen durchweg negativen Befunden wurde eine orale Provokationstestung mit Amoxicillin/Clavulansäure vorgenommen. Nach einer kumulativen Dosis von knapp 1 g Amoxicillin entwickelte die Patientin nach ca. 1,5 Stunden erneut eine massive, monosymptomatische Schwellung der vorderen ⅔ der Zunge mit zögerlichem Ansprechen auf 100 mg Prednison und Antihistaminika. Die im Anschluss wiederholte allergologische Abklärung mit Pricktests, Intradermaltests und Messung der spezifischen IgE blieb erneut negativ. Ein oraler Provokationstest mit Cefuroxim wurde problemlos vertragen. Penicilline und Cephalosporine mit Aminobenzylseitenkette am R1-Rest wurden sicherheitshalber für die weitere Verwendung in einem Allergiepass gesperrt.

Konsequenzen für die Patienten

In beiden Fällen ist die vermutete Penicillinallergie mit ungewöhnlicher, monosymptomatischer Manifestation zunächst formal richtig und umfassend mit vollständig negativen Ergebnissen abgeklärt worden. Die Diagnose konnte erst in der oralen Provokationstestung gesichert werden. Bei Patient 1 war selbst diese zunächst negativ geblieben, sodass der Patient klinisch reexponiert wurde und mit einem erneuten isolierten Angioödem reagierte. Trotzdem wurde er noch ein weiteres Mal provoziert im Versuch die Verdachtsdiagnose zu untermauern, nun mit einem schweren, durchaus bedrohlichen Angioödem. Auch bei der zweiten Patientin war die Allergie erst im Provokationstest mit Amoxicillin nachweisbar. Beide Patienten haben die Prozedur ohne schädliche Folgen überstanden.

Diskussion

Die beiden Fälle illustrieren anschaulich die große Vielfalt der möglichen klinischen Manifestationen von Medikamentenallergien und die Limitationen der vorhandenen diagnostischen Tests. Isolierte Angioödeme sind eine bekannte Spielform der Hypersensitivität auf Medikamente und sind im Kontext pseudoallergischer Reaktionen auf NSAID oder bradykininvermittelt nach ACE-Hemmer-Einnahme nicht ungewöhnlich [10]. Medikamenten-induzierte Angioödeme sind insgesamt über alle Medikamentenklassen in etwa 50 % assoziiert mit Urtikaria und können als Symptom einer Anaphylaxie auftreten. Angioödeme im Kontext von Hypersensitivitätsreaktionen auf Betalaktame sind i. d. R. IgE-mediiert [11] und fast immer vergesellschaftet mit weiteren klinischen Zeichen einer Mastzell-Mediatorfreisetzung. Die klinische Symptomatik beginnt Minuten bis wenige Stunden nach Medikamenteneinnahme und spricht i. d. R. gut auf Antihistaminika und Kortikosteroide an. Die Rückbildung erfolgt je nach initialer Ausprägung innerhalb von 24–48 Stunden. Die isolierte Symptomatik einer Zungenschwellung ohne jegliche weitere Symptome einer Mastzellaktivierung im Kontext einer Betalaktam-Allergie ist zwar nicht ausgeschlossen, aber insgesamt doch selten.

Für die Diagnostik stehen Hauttests zur Verfügung mit verschiedenen Penicillinen und allergenen Determinanten der Soforttypreaktion am Betalaktam-Ring, der Nachweis von spezifischem IgE und ggf. Basophilenaktivierungstests [3] [8] [9]. Die publizierte Sensitivität und Spezifität der diagnostischen Mittel ist allerdings eingeschränkt und variiert deutlich in Abhängigkeit vom untersuchten Kollektiv und der Vortest-Wahrscheinlichkeit [12], der Latenz zwischen klinischer Reaktion und Abklärung [13] und Schweregrad der initialen Reaktion [8] [12].

Sousa-Pinto et al. [12] haben in einer bivariaten Meta-Analyse die Sensitivität und Spezifität der diagnostischen Tests im Vergleich zum Provokationstest als Referenzstandard bei der Penicillinallergie aus den publizierten Kollektiven berechnet. Die summarische Sensitivität der spezifischen IgE-Messung wurde mit 26,2 % (95 %-KI, 18,7–35,3 %) bei einer summarischen Spezifität von 92,1 % (95 %-KI, 64,7–98,7 %) berechnet. Für die Intradermaltests war die summarische Sensitivität im Gesamtkollektiv bei 29,9 % (95 %-KI, 15–50,8 %), bei verzögerten Reaktionen – hier definiert als makulopapulöse Exantheme und/oder Urtikaria/Angioödem mit einer Latenz von > 1 Stunden nach Einnahme – bei 43,1 % (95 %-KI, 12,8–79,5 %). Die summarische Spezifität im Gesamtkollektiv wird bei 95,1 % (95 %-KI, 88,1–98,0 %), bei den verzögerten Reaktionen bei 95,1 % (95 %-KI, 90,9–97,8 %) angegeben. Der negative prädiktive Wert (NPV) wurde anhand der gepoolten Sensitivitäten und Spezifitäten in der Annahme verschiedener Prävalenzen und Wahrscheinlichkeiten als hoch (> 80 %) geschätzt.

Zusammenfassend ist festzuhalten, dass die Sensitivität der diagnostischen Tests bei der Penicillinallergie gering ist, bei allerdings hoher Spezifität und wahrscheinlich hohem NPV. Der NPV einer tolerierten Provokationstestung mit Penicillinen ist hoch (94,1 %) bei der allergischen Reaktion vom Soforttyp [14]. Obwohl der Provokationstest somit als diagnostischer Goldstandard gilt, sind auch dessen Ergebnisse nicht immer zu 100 % akkurat.

Unsere beiden Beispiele unterstreichen, im Kontext einer lokal limitierten allergischen Reaktion, anschaulich die geringe Sensitivität der diagnostischen Tests. Allerdings bestätigte sich bei Patient 1 auch der hohe negative prädiktive Wert einer negativen Provokationstestung zunächst nicht.

Bei Patient 1 konnte in der ersten allergologischen Abklärung keine passende Sensibilisierung für die gut ein Jahr zurückliegende Reaktion nachgewiesen werden. Um ein De-Labeling in Hinblick auf die vermutete Penicillinallergie zu erreichen, wurde eine orale Provokationstestung durchgeführt, die gut toleriert wurde. Ausgehend von einer möglicherweise unspezifischen Reaktion oder einer Schwellung anderer Genese [15] [16] wurden Penicilline wieder freigegeben, was v. a. vor dem Hintergrund der Endokarditisprophylaxe und des vom Patienten ebenfalls schlecht vertragenen Vancomycin auch wünschenswert war. Bei der nächsten Exposition mit Amoxicillin beim Zahnarzt kam es wieder zu einem isolierten Angioödem der Zunge mit unkompliziertem Verlauf nach Gabe von Kortikosteroiden. Warum der erste Provokationstest bei Patient 1 negativ blieb, ist ungeklärt. Möglicherweise war die Latenz zwischen Erstereignis und Provokationstest zu lang für eine unmittelbare Auslösung und die Boosterung der Immunreaktion durch die Hautteste nicht ausreichend. Dieser Hypothese folgend wäre die eigentliche Boosterung erst im Rahmen der ersten oralen Provokationstestung erfolgt, mit Auslösung bei der nächsten Exposition beim Zahnarzt, möglicherweise noch gefördert durch die zahnärztliche Manipulation und die Exposition zu weiteren Medikamenten wie dem ACE-Hemmer oder Materialien.

Es wurden im Weiteren zunächst noch ausführlicher als zuvor andere mögliche Ursachen für enorale Schwellungen beim Zahnarzt gesucht und nicht gefunden. Es wäre für den Patienten vielleicht sinnvoller gewesen, spätestens zu diesem Zeitpunkt mit einem Alternativpräparat, z. B. Cefuroxim, zu provozieren, statt das Risiko einer Zungenschwellung nach Amoxicillin im Rahmen der Provokation in Kauf zu nehmen. Die anamnestischen Angaben deuteten außerdem darauf hin, dass die Latenz bei beiden Patienten zwischen Einnahme und Beginn der Symptomatik eher länger war als einer typischen Soforttypsymptomatik entsprechend, also länger als 1 Stunde, und dass zumindest bei Patient 1 potenzielle Kofaktoren eine Rolle gespielt haben könnten. Vor diesem Hintergrund hätte die Überwachung bei Patient 1 länger als 2 Stunden dauern müssen.

Ein weiterer potenzieller Aggravator könnte die Einnahme eines ACE-Hemmers sein, obwohl es ohne Einnahme von Amoxicillin nie zu spontanen Angioödemen kam [17]. Allerdings konnte 2 Jahre später, dann unter einem Sartan, ein lokales Angioödem durch anhaltenden Zug auf die Mundwinkel ausgelöst werden, was allenfalls für eine zusätzliche mechanische Komponente sprechen würde.

Beide Patienten haben insofern einen untypischen Verlauf, als erstens die klinische Symptomatik lediglich eine Zungenschwellung ohne weitere Organmanifestationen einer Mastzellaktivierung war und zweitens sämtliche diagnostischen Tests mit Ausnahme der Provokationstests zu jedem Zeitpunkt, auch nach positiver Provokationstestung, negativ blieben. Somit ist der eigentliche Pathomechanismus nicht abschließend geklärt. Verlauf und Ansprechen auf Antihistaminika und Kortikosteroide sprechen gegen eine bradykininvermittelte Genese, zudem war die diesbezügliche gesamte Komplementabklärung unauffällig. Eine Typ IV-Sensibilisierung als Ursache konnte im Hauttest und LTT nicht gezeigt werden, auch der zeitliche Ablauf war für eine zellmediierte Immunreaktion zu schnell. Bei Betalaktamen werden v. a. spezifische Hypersensitivitätsreaktionen der adaptiven Immunität als ursächlich für die Vielfalt der klinischen Manifestation verstanden, wobei alle Arten von Immunreaktionen nach Betalaktamen (Coombs und Gell I–IV) denkbar sind. Pseudoallergische Reaktionen sind seltener, wenn überhaupt in Situationen, in denen verschiedene potenzielle Aggravatoren z. B. im Rahmen eines systemischen Infekts zusammenwirken. Bei beiden hier beschriebenen Patienten bleibt der auslösende Mechanismus letztendlich ungeklärt. Bei Patient 1 sind prinzipiell aggravierende Kofaktoren durch die lokale Manipulation beim Zahnarzt denkbar, bei der zweiten Patientin waren keine denkbaren Kofaktoren eruierbar. Die Abklärung auf einen Defekt im Komplementsystem war bei beiden unauffällig. Das Ansprechen auf die symptomatische Therapie spricht somit bei beiden Patienten für histaminerge und nicht für bradykininerge Angioödeme.

Der erste Fall macht erneut bewusst, dass auch ein unauffälliger oraler Provokationstest eine Reaktion nicht vollständig ausschließt und dass bei weiteren Expositionen trotzdem ein Restrisiko bleibt, was eine gute Überwachung rechtfertigt und notwendig macht. Beide Fälle zeigen anschaulich, dass die alleinige Durchführung der Hauttests, die Messung der spezifischen IgE und zelluläre Aktivierungstests zum Ausschluss einer Sensibilisierung nicht ausreichend sind. Es sollte daher immer ein Provokationstest angeschlossen werden, falls die erwähnten Tests negativ bleiben. Idealerweise sollte dies den Patienten auch bereits vor Beginn der Abklärungen so kommuniziert werden, damit sich diese – bei negativem Ausfall der Tests – nicht in falscher Sicherheit wiegen.

Interessenkonflikt

Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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Publication History

Article published online:
14 January 2022