Einleitung
Abkürzungen
CT:
Computertomografie
cTACE:
konventionelle transarterielle Chemoembolisation
DEB-TACE:
Drug-eluting Bead-transarterielle Chemoembolisation
ET:
endovaskuläre Techniken
HNO:
Hals-Nasen-Ohren
IR:
interventionelle Radiologie
IRE:
irreversible Elektroporation
LK:
Lymphknoten
LM:
Lebermetastasen
LT:
Lebertransplantation
NET:
neuroendokriner Tumor
MRT:
Magnetresonanztomografie
MWA:
Mikrowellenablation
RFA:
Radiofrequenzablation
SIRT:
Radioembolisation/selektive interne Radiotherapie
TACE:
transarterielle Chemoembolisation
TAE:
transarterielle Embolisation
US:
Ultraschall
WHO:
World Health Organization
Lebermetastasen (LM) treten in bis zu 90 % entweder bereits gleichzeitig mit der Diagnose des Primärtumors oder zu einem späteren Zeitpunkt auf. Während die Resektion von kolorektalen, aber auch die Resektion oder Transplantation wegen neuroendokriner Lebermetastasen mit einer signifikanten Verbesserung des 5-Jahres-Patientenüberlebens von bis zu 80 % zur Standardtherapie gehört [1 ]
[2 ]
[3 ], wird eine Resektion von non-kolorektalen und non-neuroendokrinen LM noch immer aufgrund der unterschiedlichen zugrunde liegenden Tumoren kontrovers diskutiert. Ursächlich ist hierfür der unter Berücksichtigung aller infrage kommenden Tumorentitäten deutlich geringere Überlebensvorteil in Abhängigkeit von der biologischen Aggressivität des Tumors [4 ]. Randomisierte kontrollierte Studien, die zur Entscheidungsfindung hinsichtlich Leberchirurgie als Therapieoption dienlich wären, fehlen. Reviews von Fallserien mit ≥ 100 Leberresektionen wegen LM von non-kolorektalen Karzinomen und non-neuroendokrinen Tumoren stehen jedoch zur Verfügung [4 ]. Sie zeigen ein 5-Jahres-Patientenüberleben von bis zu 42 %, mit einer medianen Überlebenszeit von bis zu 49 Monaten. Die 5-Jahres-rezidivfreie Überlebensrate war bis zu 29 %, das mediane rezidivfreie Überleben bis zu 21 Monate. Ohne Behandlung liegt das 5-Jahres-Überleben jedoch bei nur < 5 % [5 ]. Risikofaktoren für ein schlechtes Überleben waren unter anderem:
die Art des Primärtumors,
ein kurzes Intervall zwischen Resektion des Primärtumors und Leberresektion,
extrahepatische Manifestation des Tumors,
Anzahl und Größe der LM,
Ausmaß der Leberresektion.
Insgesamt konnte in der letzten Zeit gezeigt werden, dass eine gute Patientenselektion, die technischen Fortschritte in der chirurgischen Therapie und die Anwendung eines Risikoscores zur Prognoseabschätzung zu einem deutlich besseren Outcome führten [6 ]
[7 ]
[8 ]
[9 ], sodass es zukünftig nicht mehr gerechtfertigt ist, Patienten mit non-kolorektalen, non-endokrinen Metastasen eine Leberresektion vorzuenthalten. Die besten Ergebnisse konnten mit multidisziplinären und multimodalen Ansätzen erzielt werden, wobei Therapiekonzepte ohne Chirurgie ein Überleben von nur wenigen Monaten gewährleisteten [10 ].
Eine Lebertransplantation (LT) stellt unter Einhaltung definierter Kriterien [11 ] ein etabliertes Verfahren für die Therapie von LM neuroendokriner Tumoren dar. Ein Überlebensvorteil konnte in den letzten Jahren auch für kolorektale LM gezeigt werden [12 ], andere Indikationen kommen nur als vereinzelte Fallbeschreibungen vor und haben keine Evidenz [13 ]
[14 ].
Lokoregionäre Behandlungsmethoden sind hinsichtlich ihrer therapeutischen Bedeutung limitiert und alleingenommen eher von palliativer Bedeutung bei der Behandlung von LM. Die Indikation für eine lokale Behandlung wird individuell für jeden Patienten in Betrachtung der Biologie, der Lokalisation und Krankheitslast der LM bestimmt [15 ].
Da die moderne Therapie von LM häufig multimodal ist, wird der optimale Therapieansatz individuell durch ein multidisziplinäres Team bestehend aus Viszeralchirurgen, Onkologen, interventionellen Radiologen und Strahlentherapeuten im Rahmen eines Tumorboards getroffen.
Der vorliegende Beitrag stellt einen Überblick von interventioneller und chirurgischer Therapie bei non-kolorektalen LM dar.
Die Indikation zur chirurgischen und/oder interventionellen Therapie von non-kolorektalen LM ist von zahlreichen Faktoren wie der Art des Primärtumors, der Resektabilität, dem Tumor-Grading, der Anzahl und Größe der LM, dem Patientenalter, der Länge des Intervalls zwischen Resektion des Primärtumors und aufgetretener LM und der extrahepatischen Tumormanifestation abhängig und spielt für das Patientenüberleben eine große Rolle. Letztendlich wird das Therapiekonzept in chirurgisch geführten interdisziplinären Tumorboards patientenindividuell festgelegt.
Interventionelle Therapie
Basierend auf unterschiedlichen physikalischen Prinzipien stehen in der klinischen Anwendung verschiedene lokoregionäre Therapiemodalitäten zur Verfügung. Diese können perkutan, laparoskopisch oder im Rahmen offener chirurgischer Eingriffe durchgeführt werden. Der perkutane Ansatz stellt ein minimalinvasives Verfahren dar und wird bildgebend unterstützt mittels Ultraschall (US), Computertomografie (CT) oder Magnetresonanztomografie (MRT) durchgeführt. Die Ablationstechniken sind jedoch bei in der Bildgebung eingeschränkter Sichtbarkeit des Tumors erschwerter [16 ].
Vor allem Tumorgröße, ‑anzahl und ‑lage sind bei lokalablativen Verfahren hinsichtlich ihrer Durchführbarkeit entscheidend. Sie können isoliert bei Kontraindikationen zur Resektion/Transplantation, aber auch im Rahmen von multimodalen Therapiekonzepten indiziert sein [17 ].
Wertigkeit der interventionellen Therapie
Schnittbildtechniken (CT, MRT) ermöglichen dreidimensionale Behandlungsplanungen, welche insbesondere bei überlappenden Ablationszonen in größeren oder anatomisch komplexeren Tumorformationen wichtig sind. Insbesondere die Verwendung von stereotaktischen Navigationssystemen und Zielgeräten verbessern das Ergebnis von Ablationsverfahren. Die Ablationstechniken bieten eine parenchymschonende, sichere und praktikable Alternative zu den chirurgischen Eingriffen mit einer geringen Rate von Nebenwirkungen, außerdem gehen sie mit Reduktion von postinterventionellen Kosten einher. Die interventionellen Techniken sind bei schwer erkennbaren Tumoren, aber auch bei widersprüchlichem Tumorstadium aufgrund unterschiedlicher Untersuchungsmodalitäten eingeschränkt anwendbar. Über die potenzielle Rolle der endovaskulären Techniken in der palliativen Behandlung von LM wurde lediglich in Fallberichten, Kurzberichten und retrospektiven Kohortenstudien berichtet. Bisher fehlen diesbezüglich langfristige Ergebnisse. Die ersten Ergebnisse der Radioembolisation/selektiven internen Radiotherapie (SIRT) bei Melanommetastasen sind vielversprechend und zeigten ein längeres Überleben in kleinen Patientenkohorten mit geringen Toxizitätsraten [16 ].
Lokal-ablative Verfahren
Minimalinvasive Verfahren basieren auf einer gezielten Gewebeschädigung durch:
Erhitzen (Radiofrequenzablation, Mikrowellenablation, laserinduzierte Thermotherapie),
Frieren (Kryotherapie),
Bestrahlung (perkutane stereotaktische Radiatio, interstitielle Brachytherapie),
elektrische Schädigung der Zellmembranen (irreversible Elektroporation).
Die ideale Läsionsgröße für eine Ablation ist kleiner als 3 cm, ausreichend entfernt von den vulnerablen Strukturen (Gallenblase, Ductus hepatocholedochus, Zwerchfell, Perikard). Es können mehrere Läsionen abladiert werden. Jedoch werden aufgrund der eingeschränkten Leberparenchymreserve und des Zeitaufwands pro Sitzung üblicherweise maximal 3 Metastasen behandelt.
Tumoren, die größer als 3 cm sind, werden aufgrund des Risikos eines lokalen Wiederauftretens nach Radiofrequenzablation (RFA) routinemäßig mit anderen regionalen Therapien behandelt. Größere Tumoren können mittels vorausgehender Chemoembolisationen eventuell soweit an Größe abnehmen, dass eine Thermoablation möglich ist. Ansonsten erfordert die Thermoablation großer Tumoren eine gleichzeitige oder sequenzielle überlappende Positionierung von mehreren Ablationssonden, um das Verbleiben vom Resttumorgewebe zu vermeiden [18 ].
Radiofrequenzablation
Die Radiofrequenzablation (RFA) ist eine weit verbreitete, ausführlich untersuchte und etablierte Behandlungsmethode. Sie basiert auf einer Proteindenaturierung mit thermischer Koagulation, die durch Elektroden verursacht wird, die direkt in das Zentrum des Tumors eingeführt werden. Hierfür wird ein hochfrequenter Wechselstrom (450–500 kHz) durch eine Elektrode (die Sonde, die in den Tumor eingeführt wird) geleitet. Dadurch wird die Reibungswärme erzeugt (50–105 °C), welche in die umgebenden Tumorzellen geleitet wird, was zu einer Koagulationsnekrose und zum Zelltod führt.
Die Limitation einer RFA ist der sogenannte „heat sink effect“ – der gewebeschädigende Effekt der Thermoablation ist durch den von größeren Blutgefäßen bewirkten Wärmeabtransport limitiert. Das bedeutet, dass die sich in unmittelbarer Nähe von Lebergefäßen befindlichen Tumorzellen unter Umständen nicht ausreichend geschädigt werden können. Dieser Effekt tritt bei Gefäßlumina von über 3 mm auf [18 ]
[19 ]
[20 ].
Mikrowellenablation
Die Mikrowellenablation (MWA) verwendet elektromagnetische Felder von 900 MHz bis 2,4 GHz, die zur Schwingung von Wassermolekülen im Gewebe führen, was zur Wärmeerzeugung und zum Zelltod führt. Die Mikrowellenablation ([Abb. 1 ]) ist im Vergleich zur RFA weniger zeitaufwendig und ermöglicht eine hervorragende gleichmäßige Wärmeverteilung ohne „heat sink effect“ durch benachbarte Gefäße. Trotz der theoretischen Vorteile von MWA berichten die Studien über ähnliche Outcomes im Vergleich zu RFA [18 ].
Abb. 1 66-jähriger Patient mit einer solitären Metastase eines Kardiakarzinoms. a Pathologischer Tracer-Uptake in der FDG‑PET‑CT. b Mikrowellenablation. c Postinterventionelle Ablationsnekrose. d 4 Wochen nach Mikrowellenablation initiale Größenzunahme des Ablationsareals.
Kryoablation
Die Kryoablation eignet sich gut zur Ablation von Tumoren, die sich in der Nähe lebenswichtiger Strukturen befinden, und bietet die Möglichkeit, die Behandlungszone in Echtzeit zu überwachen. Die Kryoablation ist limitiert durch das Risiko von Blutungen (< 2 %) und Kryoschocks (2 %), insbesondere bei Patienten mit zugrunde liegender Cirrhosis hepatis und Koagulopathie. Eine Kryosonde wird unter der Kontrolle des Ultraschalls in die Mitte der Läsion platziert. Die Spitze der Kryosonde enthält flüssigen Stickstoff, welcher bei −196 °C zirkuliert, das Gefrieren wird fortgesetzt, bis eine Abkühlung von bis zu −196 °C erreicht wird. Die extreme Abkühlung des Gewebes führt zum Gefrieren von intrazellulärem Wasser mit Ausbildung von Eiskristallen. Dadurch entsteht ein „Eisball“, welcher gut mit der Ablationsnekrose korreliert. Dann beginnt ein Auftauzyklus durch Zirkulieren von Stickstoff bei Raumtemperatur; an diesem Punkt kann die Sonde entfernt werden.
Ablative Therapien sind sicher, aber zu deren Risiken zählen Schmerzen (bei Läsionen in unmittelbarer Lage zum Zwerchfell oder zur Bauchdecke), Blutungen und Verletzungen benachbarter vulnerabler Strukturen wie des Gallensystems [18 ]
[21 ].
Irreversible Elektroporation
Die irreversible Elektroporation (IRE) führt zur dauerhaften Permeabilisierung der Zellmembran durch elektrische Felder und man geht davon aus, dass es mit einer Bildung von Defekten oder Poren im Nanoskala-Bereich in der Zellmembran verbunden ist, daraus wird der Begriff „-poration“ abgeleitet [21 ]. Die IRE ist ein nicht thermisches Ablationsverfahren, welches unter Vollnarkose, Muskelblockade und Synchronisation mit dem Herzschlag durchgeführt wird. Hierbei wird der Zelltod von Tumorzellen durch die Anwendung spezieller Elektroden mit kurzen elektrischen hochfrequenten Hochspannungsimpulsen induziert. Diese Technik ist gut geeignet zur Behandlung von Tumoren in der Nähe von Gefäßstrukturen oder zentralen Gallenwegen, da sie nicht durch „heat sink effekt“ limitiert ist [16 ]
[20 ].
Endovaskuläre Techniken
Stark vaskularisierte Tumoren können endovaskulär durch die Gabe von embolisierenden und therapeutischen Substanzen in die Zielgefäße behandelt werden, was einerseits zur Tumorischämie und andererseits zur lokalen Wirkung angewandter Chemotherapeutika führt. Verwendet man Lipiodol (öliges Kontrastmittel) gemeinsam mit Chemotherapeutika, wird von einer konventionellen transarteriellen Chemoembolisation (cTACE) gesprochen; wenn mit Chemotherapeutika beladene Mikrosphären verwendet werden, wird von einer Drug-eluting Bead-(DEB-)TACE gesprochen. Als Chemotherapeutikum wird meist Doxorubicin oder Gemcitabin verwendet. Das Ansprechen auf eine Chemoembolisation hängt hauptsächlich von der Biologie des Primärtumors und der intrahepatischen Tumorausdehnung ab. Beim Vorliegen von nicht therapierbaren extrahepatischen Tumorabsiedelungen ist eine lokoregionäre Therapie von LM nicht zielführend [18 ].
Transarterielle Embolisation
Für die Durchführung einer transarteriellen Embolisation (TAE) werden verschiedene Partikel in einer Größe von 40–700 μm verwendet. Je kleiner die Partikelgröße ist, desto besser ist die Tumornekrose, aber desto höher ist das Risiko einer Gallengangsverletzung. Das Ziel des Verfahrens ist die hochselektive Katheterisierung segmentaler oder subsegmentaler Arterien, die den Tumor versorgen, um die Schädigung des normalen Leberparenchyms zu minimieren. Die Indikationen für die Therapie ähneln denen der Chemoembolisation. Der Hauptvorteil dieser Therapie gegenüber der Chemoembolisation ist das Fehlen von Nebenwirkungen, die mit der Chemotherapie zusammenhängen. Einige Studien deuten auf eine verminderte Wirksamkeit von TAE im Vergleich zu DEB-TACE hin, aber andere berichteten über keine signifikant unterschiedlichen Ergebnisse [18 ].
Transarterielle Chemoembolisation
Die TACE kann bei arteriell hyperperfundierten Lebermetastasen, z. B. Nierenzellkarzinom oder neuroendokrinen Karzinomen, erfolgreich sein [17 ]. Sowohl die cTACE als auch die DEB-TACE ermöglichen eine gezielte intraarterielle Verabreichung von Chemotherapeutika in den Tumor, wobei die systemische Toxizität und die Nebenwirkungen im Vergleich zur systemischen Chemotherapie verringert sind. Der Tumortod wird mit einer Chemotherapie in Verbindung mit der ischämischen Wirkung der Emboliematerialien erreicht. Bei der cTACE werden Chemotherapeutika wie Doxorubicin, Gemcitabin, Mitomycin C oder Cisplatin als Emulsion mit Lipiodol verabreicht. Der klinische Nutzen von cTACE wird durch klinische Studien belegt [18 ].
Drug-eluting Bead-TACE
Die DEB-TACE ist aufgrund der gleichmäßigen und anhaltenden intratumoralen Verabreichung der Chemotherapie der cTACE in Bezug auf die Wirksamkeit, die systemische Toxizität und die Verträglichkeit überlegen. Das hat Vorteile insbesondere bei den Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion [18 ].
Radioembolisation/selektive interne Radiotherapie
Die Radioembolisation/selektive interne Radiotherapie (SIRT) ist eine minimalinvasive Technik, bei der intraarteriell Mikrosphären mit ca. 30 μm Durchmesser, welche die Y-90 einbetten, selektiv in der Tumormikrovaskulatur abgesetzt werden. Y-90 ist ein Betastrahler mit einer Halbwertszeit von 64 Stunden und einer durchschnittlichen Penetration von 2,5 mm und führt durch die Brachytherapie zum Tumorzelltod. Es gibt 2 im Handel erhältliche Y-90-Partikel:
Harzmikrokugeln (SIR-Spheres; Sirtex Medical Limited, Nordsydney, Australien),
Glasmikrokugeln (TheraSpheres, MDS Nordion, Ottawa, Ontario, Kanada).
Abgesehen vom Zulassungsstatus der US-amerikanischen Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde (FDA) (SIR-Spheres für kolorektale Metastasen in der Verbindung mit systemischer Chemotherapie und Thera-Spheres für hepatozelluläres Karzinom unter Ausnahmegenehmigung für humanitäre Produkte) scheint es kaum Unterschiede in der therapeutischen Wirkung und im Sicherheitsprofil zwischen den beiden Y-90-Partikeln zu geben in Behandlung von LM. Aufgrund der hohen Radiotoxizität der Betastrahler sind während der Y-90-Therapie zusätzliche Strahlenschutzmaßnahmen erforderlich. Ein Planungsangiogramm wird durchgeführt, um extrahepatische Äste der Leberarterie zu identifizieren und zu verschließen, die möglicherweise zu einer nicht zielgerichteten Y-90-Verteilung führen könnten. Zusätzlich werden Technitium-99m-markierte, makroaggregierte Albuminpartikel intraarteriell verabreicht, um die Partikelverteilung in der Leber zu bestimmen und den hepatopulmonalen Shunt zu berechnen, der aus der intratumoralen arteriovenösen Kommunikation resultiert. Anschließend wird die Y-90-Dosis basierend auf dem Tumor-Leber-Verhältnis und der Lungen-Shunt-Fraktion berechnet und in die Lappen- oder Segmentarterien verabreicht. Ein hohes Lungen-Shunting (das zu einer Strahlenpneumonie führen kann), eine ausgedehnte extrahepatische Metastasierung, eine schwere Leberfunktionsstörung und eine schwierige Anatomie mit nicht korrigierbarer Nichtzielverteilung schließen eine Y-90-Therapie aus [18 ].
Interventionelle Therapie als Unterstützung chirurgischer Resektion
Die chirurgische Resektion bietet Patienten mit definierten Tumoren die beste onkologische Behandlungsmöglichkeit. Das Risiko eines postoperativen Leberversagens schränkt die chirurgische Option jedoch ein. Eine präoperative Pfortaderembolisation bewirkt eine kompensatorische Hypertrophie des kontralateralen Leberlappens, um bei Patienten mit geringem verbliebenem Leberrestvolumen (future liver remnant, FLR) die chirurgische Resektion doch noch zu ermöglichen [20 ].
Der Einsatz der einzelnen interventionellen Therapieverfahren ([Tab. 1 ]) ist oft zentrumspezifisch oder auf den Patienten individuell abgestimmt, da es keine klaren Behandlungsalgorithmen gibt. Die Forschungsschwerpunkte im Bereich der lokalen Therapie der nicht kolorektalen Karzinome haben in den letzten Jahren kontinuierlich zugenommen und die rezenten Studien konnten vielversprechende Ergebnisse nach lokalen Therapien von nicht kolorektalen Lebermetastasen bestätigen ([Tab. 2 ], [3 ], [4 ], [5 ]).
Tab. 1
Übersicht über die lokal-ablativen Verfahren, deren Prinzip sowie deren Vorteile und Nachteile.
Methode
Technik
Prinzip
Vorteile
Nachteile
RFA
hochfrequenter Wechselstrom 450–500 kHz
Reibungswärme 50–105 °C
gezielte Gewebeschädigung durch Erhitzen
„heat sink effect“
MWA
elektromagnetische Felder 900 MHz bis 2,4 GHz
Wärmeerzeugung durch Schwingung von Wassermolekülen
kein „heat sink effect“
ähnliches Outcome wie RFA
Kryoablation
Kryosonde + Ultraschall zur Platzierung
Kryosonde mit flüssigem Stickstoff, der bei −196 °C erreicht wird (Eisball)
für Tumoren, die sich in der Nähe lebenswichtiger Srukturen befinden
Blutungsrisiko, Kryoschock
IRE
Permeabilisierung der Zellmembran durch elektrische Felder (nicht thermisch)
Elektroden mit kurzen elektrischen hochfrequenten Hochspannungsimpulsen
kein „heat sink effect“ für Tumoren in der Nähe vaskulärer oder biliärer Strukturen
Vollnarkose, Muskelblockade
TAE
Partikel 40–700 μm
hochselektive Katheterisierung segmentaler und subsegmentaler Arterien
keine Nebenwirkungen verglichen mit Chemoembolisation
verminderte Wirksamkeit
TACE
Chemotherapeutika (Doxorubicin, Gemcitabin, Mitomycin C, Cisplatin) mit Lipiodol
gezielte intraarterielle Verabreichung von Chemotherapeutika
gezielte intraarterielle Verabreichung von Chemotherapeutikum
systemische Toxizität und die Nebenwirkungen (jedoch geringer im Vergleich zur systemischen Chemotherapie)
DEB-TACE
Drug-eluting Bead
intratumorale Verabreichung von Chemotherapie
systemische Toxizität
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
SIRT
intraarterielle Mikrosphären ca. 30 μm Y-90-Betastrahler
Y-90-Betastrahler führt durch Brachytherapie zum Zelltod
zusätzliche Strahlenschutzmaßnahmen aufgrund hoher Radiotoxizität
minimalinvasiv
RFA: Radiofrequenzablation, MWA: Mikrowellenablation, IRE: irreversible Elektroporation, TAE: transarterielle Embolisation, TACE: transarterielle Chemoembolisation, DEB-TACE: Drug-eluting Bead-TACE, SIRT: Radioembolisation/selektive interne Radiotherapie.
Tab. 2
Lebermetastasen von neuroendokrinen Karzinomen.
Autoren
n
Verfahren
Behandlungen
CR
PR
SD
PD
medianes Follow-up
mittlere Zeit zum Progress
GÜ 1 Jahr
GÜ 2 Jahre
GÜ 3 Jahre
Überlebensrate
Pelage JP et al. [22 ]
25
TACE (1,5 g Streptozocin + 10 ml Lipiodol) zusätzlich 300–500 μm Tris-Acryl-Mikrosphären
54
1 (4 %)
12 (48 %)
7 (28 %)
36,1 Mon
18,8 Mon
100 %
100 %
92 %
De Baere T et al. [23 ]
20
TACE mit Drugeluting Beads (4 ml DEBs 500–700 μm + 100 mg Doxorubicin in 22 TACE) (1–3,5 ml DEBs 500–700 μm + 100 mg Doxorubicin in 12 TACE)
34
16 (80 %) 3 Mon nach Therapie
3 (15 %) 3 Mon nach Therapie
1 (5 %) 3 Mon nach Therapie
15 Mon (6–24 Mon)
15 Mon
Perälä et al. [24 ]
2
LITT
6–12 Mon
100 %
Vogl et al. [25 ]
76
TACE + MR-gezielte LITT
8,6
Median 21,1 Mon
CR: complete response, PR: partial response, SD: stable disease, PD: progressive disease; GÜ: Gesamtüberleben, LITT: laserinduzierte Thermotherapie, Mon: Monat, TACE: transarterielle Chemoembolisation.
Tab. 3
Lebermetastasen von Pankreaskarzinom: die Rolle von TACP und TACE [25 ].
Studien
Technik
n
Behandlungsdauer
Überlebensrate
Vogl et al. [27 ]
Gemcitabin (1,000 mg/m2 ), Mitomycin C (8,5 mg/m2 )
40
1 Sitzung/Pat. alle 4 Wochen (insgesamt) ca. 6 Sitzungen pro Patient
median 16,4 Mon
Vogl et al. [28 ]
Mitomycin C (8,5 mg/m2 ), Gemcitabin (500 mg/m2 )
16
5 Mon 25 % nach einem Jahr
Akahori et al. [29 ]
Cisplatin-Pulver gemischt mit abbaubaren Stärke-Mikrokugeln (DSM)
5
24 TACE-Sitzungen
median 36 Mon
Azizi et al. [30 ]
Mitomycin C (8 mg/m2 ), Cisplatin (40 mg/m2 ), Gemcitabin (1000 mg/m2 ), Lipiodol (15 ml/m2 ), abbaubare Stärke-Mikrokugeln (200–450 mg)
32
2–4 Sitzungen pro Patient im 4–8-Wochen-Intervall
1,3 und 5 Jahre: 60 %, 25 % und 11 % jeweils
Jarzabek et al. [31 ]
HepaSphere 50–100 μm + 100 mg Doxorubicin
15
11 Patienten jeweils 1 Behandlung, 1 Patient 2 Behandlungen, 3 Patienten 3 Behandlungen
median 5,8 Mon
De Baere et al. [32 ]
TACE mit Drug-eluting Beads (500–700 μm) + Doxorubicin
20
13 Mon
zu kurzer Follow-up, keine Daten
Kress et al. [33 ]
TACE Octreotid und/oder α-Interferon, Lipiodol
26
insgesamt 62 Sitzungen (pro Patient 1–4)
5-Jahres-Überlebensrate von 48 %
TACE: transarterielle Chemoembolisation, TACP: transarterielle Chemoperfusion, Mon: Monat.
Tab. 4
Lebermetastasen vom Aderhautmelanom [25 ].
Studien
Technik
n
Behandlungsdauer
Überleben
Schuster et al. [34 ]
Fotemustin- oder Cisplatin-basierte TACE
25
medianes Gesamtüberleben war 6 Monate, 15 % der Patienten waren am Leben nach 1 Jahr
Huppert et al. [35 ]
100 mg/m2 Cisplatin oder Carboplatin 200 mg/m2 + Embolisation mit Polyvinyl-Alkoholpartikel
14
2,4 Behandlungen
medianes Überleben nach ersten TACE war 11,5 Monate
Fiorentini et al. [36 ]
TACE + DC Beads + Irinotecan
10
6,5 Mon (4–9 Mon)
zu kurzer Follow-up, keine Daten
Vogl et al. [37 ]
Mitomycin C, Lipiodol, resorbierbare Mikrosphären
12
durchschnittlich 4,6 Behandlungen (zw. 3–7)
mittleres Überleben nach 1. Behandlung 19,5 Monate
Patel et al. [38 ]
1,3-Bis(2-Chloroethyl)-1-Nitrosourea (BCNU) aufgelöst in ethiodisiertem Öl; Gelatine-Schwamm
30
1–10 Behandlungen (median 3)
21,9 Monate in Patienten mit CR oder PR; 8,7 Monate in Patienten mit SD und 3,2 Monate in Patienten mit PD
TACE: transarterielle Chemoembolisation.
Tab. 5
Lokale Behandlung von Lebermetastasen eines Mammakarzinoms [39 ]. Die Autoren haben 201 Studien identifiziert, davon wurden 157 exkludiert und insgesamt 46 Studien berücksichtigt (24 Studien berichteten über chirurgische Resektion, 9 über RFA, 1 über Kryoablation, 5 über Radioembolisation, 2 über TACE, 2 über Brachytherapie und 4 über SBRT).
Anzahl der inkludierten Studien
Behandlungstechnik
Stärke/Schwäche
n
Größe
EHM(%)
CR/R0 (%)
Gesamtüberleben
DFS
8
RFA
niedrige Morbidität/Wiederholbarkeit/nicht ausreichende lokale Kontrolle bei großen Tumoren
203
2–2,5 (0,5–5)
40–83
5–88
11–60
8–24
1
CRA
niedrige Morbidität/keine Langzeitdaten, Einzelzentrum
17
3,5 (2–5)
NR
85
NR
NR
1
SRFA
niedrige Morbidität, gute lokale Kontrolle bei kleinen und großen Tumoren/Einzelzentrum
26
2 (0,4–8,5)
46
92
29,3
31,6
24
HR
gute lokale Tumorkontrolle bei kleinen und großen Tumoren/hohe Morbidität, eingeschränkte Wiederholbarkeit
1173
1,8–5,1 (0,4–19)
0–48
62–96
24–116
11–53
2
SBRT
niedrige Morbidität/hohe Rezidivrate, kurze Überlebenszeit
64
2,1/NR
32
88
22/NR
7,4/NR
1
BT
niedrige Morbidität/keine Langzeitdaten, einzelnes Zentrum
41
4,6 (1,5–11)
NR
93,5
NR
NR
7
SIRT
niedrige Morbidität/palliativ
380
NR
6–89
0–5
4–14
3,2/NR
2
TACE
niedrige Morbidität/palliativ
71
2,8 (1–8)/NR
40–49
2–7
10–28
3,3/NR
RFA: Radiofrequenzablation, CRA: Kryoablation, SRFA: stereotaktische Radiofrequenzablation, HR: Leberresektion, SBRT: stereotaktische Radiotherapie, BT: Brachytherapie, SIRT: Radioembolisation/selektive interne Radiotherapie, TACE: transarterielle Chemoembolisation, NR: nicht berichtet, EHM: extrahepatische Metastasen, CR/RO: Complete Response/R0-Resektion, DFS: krankheitsfreies Überleben.
Chirurgische Therapie
Leberresektion
Die Gruppe der resektablen Patienten mit non-kolorektalen LM ist klein und zudem sehr heterogen. Bei einem Großteil dieser Patienten finden sich sogar schon teils bei Diagnosestellung multiple LM oder gar eine Metastasenleber mit extrahepatischer Tumormanifestation. Eine Resektion führt hierbei zu keinem Therapieerfolg. Abgesehen von den eindeutigen Kontraindikationen zur Leberresektion gibt es von Adam u. Mitarb. definierte Selektionskriterien [6 ], deren prognostische Bedeutung klar dargestellt und in einer multizentrischen Studie vor Kurzem validiert wurde [40 ]. Kriterien wie Art des Primärtumors ([Tab. 6 ]), Ausmaß der Leberresektion, Radikalität oder rezidivfreies Intervall fließen in das Scoringsystem ein ([Tab. 7 ]). Das sich hieraus ergebende 5-Jahres-Überleben ([Tab. 8 ]) kann zur Entscheidungsfindung, die in einem spezialisierten, interdisziplinären Tumorboard erfolgen sollte, hilfreich sein. Die Wahrscheinlichkeit einer kompletten lokalen Resektion (R0) ist zudem bei der individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung abzuschätzen.
Tab. 6
5-Jahres-Überleben nach Resektion non-kolorektaler Lebermetastasen in Abhängigkeit vom Primärtumor.
Tumorentität
5-Jahres Überleben
Therapie
Nebennierenkarzinom, Ovar, Dünndarm, periampullär, Mamma, Niere, CUP, Uterus[* ]
> 30 %
Leberresektion
gastrales Adenokarzinom, Melanom, Duodenum[* ]
15–30 %
Leberresektion
gastroösophagealer Übergang, Ösophagus, Lunge, exokrines Pankreaskarzinom[* ]
< 15 %
Leberresektion
NET (Gastrointestinaltrakt, Pankreas)[** ]
97,2 %
Lebertransplantation
CUP: Krebserkrankung mit unbekanntem Primärtumor, NET: neuroendokriner Tumor.
* modifiziert nach Adam et al. [6 ].
** 5-Jahres-Überleben nach Lebertransplantation bei NET unter Einhaltung der Mazzaferro-Kriterien [3 ].
Tab. 7
Selektionskriterien und prognostischer Score [6 ].
Variable
Faktor
Punkte
extrahepatische Metastase
nein
0
ja
1
Ausmaß der Leberresektion
> 2 Segmente
0
≤ 2 Segmente
1
Radikalität
R0 / R1-Resektion
0
R2-Resektion
1
Alter
< 30 Jahre
0
30–60 Jahre
1
> 60 Jahre
2
rezidivfreies Intervall
> 24 Monate
0
12–24 Monate
1
< 12 Monate
2
Primärtumor
Mammakarzinom
0
Plattenepithelkarzinom
2
Melanom
3
alle anderen
1
Tab. 8
Nach Risikoscore geschätztes 5-Jahres-Überleben [6 ].
Punkte
5-Jahres-Überleben
0
69 %
1
54 %
2
45 %
3
36 %
4
27 %
5
19 %
6
12 %
7
7 %
8
4 %
9
1 %
10
0 %
Der Risikoscore nach Adam ermöglicht eine Prognose hinsichtlich 5-Jahres-Überleben.
Aufgrund der großen Heterogenität der LM unterschiedlicher Tumoren und dadurch unterschiedlicher Therapiekonzepte und Prognosen werden die häufiger vorkommenden Karzinome im folgenden Teil getrennt dargestellt.
Gastrointestinale Karzinome
Magenkarzinom
Obwohl das Magenkarzinom der weltweit zweithäufigste maligne Tumor ist, ist die Anzahl von Patienten, die mit LM zur Resektion kommen, gering. Meistens ist zum Zeitpunkt der Metastasierung die Erkrankung durch gleichzeitige extrahepatische Metastasen, Peritonealkarzinose oder multiple LK-Metastasen bereits zu weit fortgeschritten. In den größten Studien mit über jeweils 40 Patienten wird ein 3- und 5-Jahres-Überleben von bis zu 51 % und bis zu 42 % beschrieben [41 ]. Patienten mit folgenden Risikofaktoren haben eine schlechte Prognose:
multiple LM,
synchrone LM,
großer Durchmesser der LM,
Serosa-Invasion des Primärtumors,
nodal positiver LK-Status (n > 2) des Primärtumors.
Gastrointestinale Stromatumoren
Die Einführung der Tyrosin-Kinase-Inhibitortherapie (TKI) hat zu einer deutlichen Verbesserung der Therapiemöglichkeiten und Prognose der gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) geführt. Das 3- und 5-Jahres-Überleben nach Resektion von LM von GIST wurde mit bis zu 90 % und bis zu 76 % beschrieben [42 ]. Patienten mit folgenden Risikofaktoren haben eine schlechte Prognose:
Positiver Resektionsrand (R1),
nicht chirurgische Therapie,
extrahepatische Manifestation,
Fehlen von TKI,
Progression unter TKI,
männliches Geschlecht.
Die Rolle der chirurgischen Therapie wird noch kontrovers gesehen, allerdings haben neuere Daten gezeigt, dass die Kombination aus TKI und Chirurgie eine bessere Prognose hat als TKI-Monotherapie [43 ].
Sonstige gastrointestinale Primärtumoren
Ösophaguskarzinome und Adenokarzinome des Pankreas führen selten zu sinnvoll resektablen LM, zumal sie meistens synchron und multipel auftreten. Die Prognose ist mit einem medianen Gesamtüberleben von bis zu 20 Monaten [44 ] sehr schlecht, ein Überlebensvorteil nach Resektion konnte nur selten gezeigt werden [45 ]. Durch die simultane Resektion von maximal 3 synchronen LM nebst Primarius eines duktalen Adenokarzinom des Pankreas kann noch immer ein 10 %iges Langzeitüberleben erreicht werden, was ein deutlicher Benefit gegenüber palliativen Therapiekonzepten darstellt [46 ].
Sonderfälle von Pankreastumoren, wie ein neuroendokriner Tumor (NET) [47 ], das Azinuszellkarzinom [48 ] oder der Frantz-Tumor [49 ] haben eine deutlich bessere Prognose, ebenso wie Tumoren des Duodenums [50 ] und des Dünndarms [6 ], wenn sie in die Leber metastasieren. Lebermetastasen dieser Tumoren sollten unter Einbeziehung von multimodalen Therapiekonzepten entsprechend der Empfehlung eines interdisziplinären Tumorboards behandelt werden.
Mammakarzinom
Das Mammakarzinom ist der häufigste maligne Tumor bei Frauen und führt in über 50 % der Patientinnen zu Fernmetastasen. Isolierte LM sind eher selten. Die in der Literatur beschriebenen 3- und 5-Jahres-Überlebensraten nach Resektion von LM eines Mammakarzinoms liegen zwischen 49–68 % und 27–53 %. Die postoperative Letalität ist in High-Volume-Zentren mit < 5 %, in einer Serie von 41 Patientinnen mit sogar 0 % [51 ] beschrieben.
Prognostisch ungünstige Faktoren:
kurzes Intervall zwischen Primärtumor und Auftreten der LM,
negative Expression von Hormonrezeptoren,
schlechtes Ansprechen auf Chemotherapie vor Chirurgie,
multiple LM,
positiver Resektionsrand,
keine Trastuzumab-Therapie (HER-2-negative Patientinnen).
Patientinnen ohne prognostisch ungünstige Faktoren können vor allem bei metachronen, solitären, resektablen LM einen deutlichen Überlebensvorteil nach einer Leberresektion haben. In Einzelfällen können auch bei extrahepatischen Metastasen im Rahmen eines multimodalen Konzepts gute Ergebnisse erzielt werden, weshalb diese nicht als absolute Kontraindikation gesehen werden.
Malignes Melanom
In den 4 größten Studien mit jeweils mehr als 40 Patienten zeigten sich nach Leberresektion von LM eines malignen Melanoms sehr schlechte Ergebnisse mit einem 5-Jahres-Überleben von knapp 20 % und einer medianen Überlebenszeit von bis zu 28 Monaten [52 ].
Prognostisch ungünstige Faktoren:
kurzes Intervall zwischen Diagnose des Primarius und Auftreten der LM,
positive Resektionsränder (R1) beim Primärtumor,
n > 4 LM,
kutanes Melanom,
keine präoperative Chemotherapie.
Kutane Melanome metastasieren nur in 10–20 % in die Leber und haben dann meist simultane Fernmetastasen in anderen Organen. Uvealmelanome metastasieren bis zu 80 % in die Leber, haben aber meistens keine zusätzlichen Fernmetastasen. Die Leberresektion sollte als Teil eines multimodalen Ansatzes in Kombination mit Chemotherapie durchgeführt werden. Rezidive traten innerhalb des ersten Jahres nach Leberresektion auf, kutane Melanome rezidivierten eher extrahepatisch, Uvealmelanome eher intrahepatisch. Durch das schlechte Ansprechen auf Chemotherapie und den oft simultanen extrahepatischen Metastasen ist die Prognose jedoch schlecht.
Sarkom
Nach der Resektion von LM eines Sarkoms können 5-Jahres-Überlebensraten von bis zu 46 % erreicht werden. Risikofaktoren für eine schlechte Prognose sind:
ein Zeitintervall von weniger als 24 Monaten zwischen Auftreten des Primarius und der LM,
Nicht-GIST-Leiomyosarkome,
extrahepatische Manifestation,
positive Resektionsränder beim Primarius [53 ].
Da das Risiko für intrahepatische Rezidive nach einer Radiofrequenzablation deutlich höher ist als nach einer Resektion (85 vs. 50 %), sollte diese bei Patienten mit fehlenden negativen Risikofaktoren bevorzugt werden. Aufgrund der schlechten Sensitivität auf Chemotherapie gibt es keine Empfehlungen für ein multimodales Therapiekonzept.
Karzinome des Urogenitaltrakts
Lebermetastasen können in seltenen Fällen bei Nierenzellkarzinomen, Ovarialkarzinomen und Hodenkarzinomen auftreten. Nach Resektion von LM des Nierenzellkarzinoms wurden 5-Jahres-Überlebensraten bis zu 62 % beschrieben. Prognostisch ungünstige Faktoren sind:
positiver Resektionsrand (R1),
nodal positive LK des Primärtumors,
synchrone LM,
kurzes erkrankungsfreies Intervall,
extrahepatische Manifestation.
Durch eine Resektion von LM kann ein im Vergleich zu konservativen Ansätzen guter Therapieerfolg erzielt werden [54 ].
Das 5-Jahres-Überleben nach der Resektion von LM eines Karzinoms des Genitaltrakts ist mit bis zu 51 % etwas schlechter als beim Nierenzellkarzinom in gleicher Konstellation [6 ]. Beim Hodenkarzinom verbessert eine adjuvante Chemotherapie vor Leberresektion das 5-Jahres Überleben von 26 % auf 48 % [55 ].
Neuroendokrine Tumoren
Neuroendokrine Tumoren sind selten und hinsichtlich Lokalisation, Dignität und Prognose sehr heterogen. Zum Zeitpunkt der Diagnose besteht bei bis zu 95 % der Fälle bereits eine Lebermetastasierung. Das Risiko für die Entstehung von LM hängt vom Differenzierungsgrad, der Proliferationsrate, aber auch von der Lokalisation des Primärtumors ab. Das höchste Risiko dafür liegt bei Ösophagus-NET mit 49,4 %, das niedrigste bei NET der Appendix mit 2,8 % [56 ]. Die LM bei NET können in unterschiedlichen Ausprägungsmustern auftreten und beeinflussen damit die Therapiemöglichkeiten und das Outcome. Bei ca. 20–25 % der Fälle sind die Metastasen in nur einem Leberlappen, in 10–15 % ist ein Leberlappen primär befallen, aber es gibt bereits Satellitenherde im anderen Lappen und in 60–70 % treten die Metastasen diffus in der gesamten Leber auf ([Abb. 2 ]) [57 ]. Je nach Ausmaß der LM können bei negativer Umfelddiagnostik eine Leberresektion oder eine Lebertransplantation als kurative Behandlungskonzepte in Betracht gezogen werden.
Abb. 2 Metastasenleber eines neuroendokrinen Karzinoms (NET). a Nach Empfängerhepatektomie. b Aufgeschnittene Leber mit NET-Lebermetastasen unterschiedlicher Differenzierung (siehe Fallbeispiel).
Die Resektion mit kurativem Ansatz ist der Goldstandard für LM eines NETs mit einem 5-Jahres-Überleben von 60–80 % und einer niedrigen Letalität (0–5 %) und Morbidität (30 %) [58 ]. Patienten, deren LM nicht reseziert wurden, haben eine sehr schlechte Prognose mit einem 5-Jahres Überleben von nur 30 % [59 ]. Die Voraussetzungen für eine Resektion mit kurativem Ansatz sind eingeschränkt und liegen bei nur 10–25 % der Patienten vor [58 ].
Selektionskriterien für eine Leberresektion:
WHO‑NET G1–2,
Entfernung des Primärtumors (falls bekannt),
solitäre Metastasen oder Beschränkung der Metastasen auf einen Leberlappen,
Fehlen von extraabdominellen Metastasen oder Peritonealkarzinose.
Die Resektion von LM eines WHO‑NET G3 wird nicht empfohlen, kann aber im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzepts unter palliativem Ansatz individuell in Betracht gezogen werden.
Lebertransplantation
Die Lebertransplantation (LT) ist derzeit eine Kontraindikation bei non-kolorektalen LM, ausgenommen bei Patienten mit NET unter Einhaltung definierter Selektionskriterien. Die ersten Ergebnisse waren nach LT wegen NET aufgrund einer unzureichenden Patientenselektion mit einem 5-Jahres-Überleben von 36–67 % enttäuschend schlecht [60 ]. Durch die Definition von Selektionskriterien wurde die LT als Standardtherapie mit deutlich verbessertem Überleben (5-Jahres-Überleben von 97,2 %) [3 ] (s. [Tab. 6 ]) etabliert. Die von Mazzaferro im Jahr 2007 veröffentlichen Selektionskriterien [11 ] für eine LT bei Patienten mit NET‑LM haben seither noch immer empfehlenden Charakter.
Für eine LT günstige Prognosefaktoren:
WHO-NET G1–2,
Primärtumor drainiert in das Pfortadersystem und wurde kurativ entfernt,
Tumorlast der Leber < 50 %,
Stable Disease,
Alter < 55 Jahre.
Für eine LT ungünstige Prognosefaktoren:
WHO-NET G3,
Primärtumoren, die nicht in das Pfortadersystem drainieren,
Primärtumoren, die keine GEP‑NET sind,
andere medizinische oder chirurgische Kontraindikationen für eine LT.
Diese Kriterien erfüllt nur ein sehr kleiner Anteil der NET-Patienten (ca. 1 %). Werden die o. a. Mazzaferro-Kriterien erfüllt, kann mit einem 5- bzw. 10-Jahres-Überleben von 97,2 % bzw. 86,9 % gerechnet werden [3 ]
[61 ]. Für Patienten, die die Selektionskriterien erfüllen, ist die LT damit ein kuratives Therapieverfahren. Patienten mit NET‑LM müssen daher in einem hochspezialisierten Transplantationszentrum vorgestellt und hinsichtlich einer LT evaluiert werden.
Lebermetastasen bei neuroendokrinem Tumor des Pankreas
42-jähriger Patient mit symptomatischem neuroendokrinen Tumor (NET) des Pankreas.
Symptome
Rezidivierende Schmerzen im rechten Oberbauch, Gewichtsverlust, Durchfall, anfallsartige Hautrötungen (Flush).
Diagnostik
Umfelddiagnostik
Gastroskopie, Koloskopie, Dünndarm-MR und Kapselendoskopie unauffällig,
CT Abdomen: kein Hinweis auf ein Primarius,
PET‑CT mit Gallium-68-DOTANOC: gesteigerter, pathologischer Tracer-Update in der Leber und eine fokale Akzentuierung paramedian linksseitig im Mittelbauch,
Endosonografie: Raumforderung im Pankreaskopfbereich, welche biopsiert wurde (NET G1).
Diagnose
Pankreas-NET (G1) mit multiplen Lebermetastasen (G2),
kein Hinweis auf Fernmetastasen (FDG‑PET‑CT nach Entfernung des Primarius)
Therapie
Radionuklidtherapie mit Lu-177-DOTA-Tate (4 Zyklen), Somatuline Autogel für 1 Jahr,
Pankreatektomie im Juli 2019 (Histologie: G2 pT3 N1 [2/37] R0),
erfolgreiche LT im November 2019.
Die Entstehung von LM von kolorektalen Karzinomen erfolgt meist über den Pfortaderkreislauf oder über intestinale Lymphknotenbahnen. Daher sind diese im Vergleich zu non-kolorektalen LM, die über den Systemkreislauf entstehen, mit einer geringeren Tumorausbreitung assoziiert. Das ist ein möglicher Grund dafür, dass die Resektion kolorektaler LM einen deutlichen Vorteil für das Patientenüberleben bringt, die Ergebnisse bei Patienten mit non-kolorektalen LM aber deutlich schlechter sind (5-Jahres-Überleben 80 vs. 42 %).
Karzinome, die über den Systemkreislauf in die Leber metastasieren, zeigen zudem häufig ein multilokuläres Metastasierungsmuster mit entsprechend schlechter Prognose.
Ein standardisiertes Therapiekonzept von non-kolorektalen LM gibt es aufgrund ihrer Heterogenität nicht. Randomisierte kontrollierte Studien sind hierzu nicht vorhanden. Nicht chirurgische Konzepte bringen keine zufriedenstellenden Therapieerfolge mit einem Überleben von nur wenigen Monaten.
Die Therapie von Tumorpatienten hat sich in den letzten Jahren durch zunehmendes Verständnis der Tumorbiologie, aber auch durch die Entwicklung von multimodalen Therapiekonzepten mit adaptierten Chemotherapie-Regimen verbessert. Interventionelle Verfahren wurden aufgrund der Gerätetechnik verfeinert und tragen zu einer lokalen Kontrolle von LM bei.
Sowohl die chirurgische Technik als auch die perioperative Versorgung haben die Morbidität und Letalität nach Leberresektion auf ca. 30 % bzw. < 5 % gesenkt bzw. ein 5-Jahres-Überleben nach LT von > 80 % ermöglicht, was die chirurgische Therapie von non-kolorektalen LM rechtfertigt [62 ].
Selektionskriterien für eine Leberresektion oder LT beinhalten Prognosefaktoren, die nicht zuletzt vom ursprünglichen Tumor abhängig sind [63 ].
Mit entsprechender Patientenselektion gilt die chirurgische Therapie, eingebettet in teils individuellen und multimodalen Konzepten, als Standardverfahren bei non-kolorektalen LM.
