Abkürzungen
EBUS:
endobronchialer Ultraschall
EUS:
endoösophagealer Ultraschall
EUS-B:
endoösophagealer Ultraschall mit dem Ultraschall-Bronchoskop
CT:
Computertomografie
FDG:
Fluordesoxyglukose
FNA:
Feinnadelaspiration
MESK:
Mediastinoskopie
NSCLC:
nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
PET:
Positronenemissionstomografie
ROSE:
Rapid Onsite Evaluation
TBNA:
transbronchiale Nadelaspiration
TEMLA:
vollständige mediastinoskopische mediastinale Lymphadenektomie
VAMLA:
videoassistierte mediastinoskopische Lymphadenektomie
VATS:
videoassistierte Thorakoskopie
Einleitung
Das mediastinale Staging hat eine entscheidende Bedeutung für die prognostische Einschätzung und Therapieplanung bei Patienten mit nicht fernmetastasiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC):
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Bei tumorfreiem Mediastinum (N0–1 bzw. Stadium IA–IIB) kommt eine primäre chirurgische Therapie oder bei Inoperabilität eine kurativ intendierte Radiotherapie in Betracht.
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Bei Befall der ipsilateralen mediastinalen Lymphknoten (N2 bzw. Stadium IIIA) ist eine multimodale Therapie anzustreben. Insbesondere bei ausgeprägtem Lymphknotenbefall (Stadium IIIA3–4) ist die Operation i. d. R. nicht mehr der erste Schritt. Sie kommt infrage, wenn sich durch neoadjuvante (Radio-)Chemotherapie ein Downstaging oder major response erreichen lässt.
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Bei Befall der kontralateralen mediastinalen Lymphknoten (N3 bzw. Stadium IIIB–C) ist eine kurative Operation nicht mehr Teil des Therapiekonzepts; Therapie der Wahl in dieser Situation ist die definitive Radiochemotherapie.
Je gründlicher das mediastinale Staging, desto genauer ist die Therapieplanung dem tatsächlichen Tumorstadium angepasst. Ein Zusammenhang zwischen der Gründlichkeit und dem Überleben konnte gezeigt werden [1].
Leitliniengerecht ist heute ein mediastinales Staging, das radiologische, nuklearmedizinische und minimalinvasive Methoden kombiniert.
Radiologisch-nuklearmedizinisches Staging
Radiologisch-nuklearmedizinisches Staging
Erster Schritt im diagnostischen Work-up bei Verdacht auf ein Lungenkarzinom ist die Anfertigung einer kontrastverstärkten Computertomografie (CT) des Thorax. Die Methode liefert wichtige anatomische Informationen über die Lokalisation des Primärtumors und seine Beziehung zu benachbarten Strukturen sowie über eine potenzielle Metastasierung im Untersuchungsgebiet und erlaubt eine erste Einschätzung des mediastinalen Status.
Die Wahrscheinlichkeit eines Tumorbefalls der mediastinalen Lymphknoten wird dabei v. a. an deren Größe abgeschätzt. Lymphknoten mit einem Durchmesser > 1 cm in der kurzen Achse in einem transversalen Schnitt gelten dabei als tumorverdächtig. Dieser Schwellenwert trifft zwar den besten Ausgleich zwischen Sensitivität und Spezifität und minimiert falsch positive und falsch negative Befunde. Dennoch ist die Validität der CT für ein definitives mediastinales Staging ungenügend, da die Sensitivität lediglich 55 % und die Spezifität nur 81 % erreichen [2]. Die CT liefert aber auch wichtige Informationen für die Zielführung der (minimal-)invasiven Methoden zur Gewebediagnostik.
Die Positronenemissionstomografie (PET) ist heute eine unverzichtbare, additive bildgebende Methode im Staging des Lungenkarzinoms. Lungenkarzinomzellen zeigen im Vergleich zu normalen Zellen eine erhöhte Glukoseaufnahme. Das Radiopharmakon 18F-Fluordesoxyglucose (FDG) unterliegt der gleichen zellulären Aufnahme wie Glukose. Intrazellulär wird das Molekül durch Hexokinase zu FDG-6-Phosphat phosphoryliert. Diese Verbindung wird nicht weiter verstoffwechselt („metabolic trapping“) und akkumuliert proportional zur Stoffwechselaktivität in den Tumorzellen. Die Verteilung des Radiopharmakons im Körper kann durch die PET-Kamera detektiert werden. Die Methode liefert also eine funktionelle, metabolische Diagnostik mit eingeschränkter anatomischer Auflösung. PET-Bilder werden daher i. d. R. mit simultan registrierten CT-Bildern fusioniert (PET-CT). Die Auswertung erfolgt durch qualitative visuelle Analyse; einen sicheren Schwellenwert in der Unterscheidung maligner und benigner Befunde gibt es nicht. Falsch positive Befunde sind möglich bei Granulomen, Infektion und Entzündung. Falsch negative Resultate können auftreten bei Läsionen < 1 cm, bei gut differenzierten Adenokarzinomen, In-situ-Karzinomen und Karzinoiden.
Die PET erreicht im mediastinalen Staging eine Sensitivität von 80 % und eine Spezifität von 88 %; bei Lymphknoten < 1 cm liegen die Werte niedriger. In 20 % erkennt die PET computertomografisch nicht detektierte mediastinale Lymphknotenmetastasen oder Fernmetastasen und hilft dadurch, nicht kurative Resektionen zu vermeiden. Aufgrund der eingeschränkten Spezifität birgt die Methode aber die Gefahr eines unkorrekten Upstagings (ca. 5 %) mit einer dadurch möglicherweise verpassten Chance eines kurativen Therapiekonzepts. Im Bereich des Mediastinums ist dies insbesondere der Fall bei Tumoren mit begleitender Inflammation. PET-positive Befunde mit therapeutischer Konsequenz erfordern daher eine histologische Bestätigung.
Das American College of Chest Physicians (ACCP) unterscheidet nach bildgebender Diagnostik bezüglich des Mediastinums vier unterschiedliche Situationen [2]:
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Diffuse Mediastinalinfiltration ohne Abgrenzbarkeit einzelner Knoten. In dieser Situation gilt ein Tumorbefall des Mediastinums bildgebend als ausreichend gesichert.
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Umschriebene vergrößerte und/oder stoffwechselaktive Knoten. In diesem Fall liegt die Wahrscheinlichkeit für mediastinale Metastasen bei 50–80 %; eine weitere (minimal-)invasive Abklärung ist zwingend notwendig.
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Radiologisch unauffälliges Mediastinum (alle Lymphknoten < 1 cm und metabolisch inaktiv) mit zentralem Tumor oder Befall der hilären Lymphknoten (N1). Hier liegt die Wahrscheinlichkeit für okkulte mediastinale Metastasen bei 20–25 %. Auch hier ist weiterführende (minimal-)invasive Diagnostik erforderlich.
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Radiologisch unauffälliges Mediastinum und kleiner peripherer Tumor (≤ 3 cm entsprechend Stadium IA; Lokalisation in den äußeren ⅔ des Thorax). Hier ist die Wahrscheinlichkeit für einen mediastinalen Befall gering (4–6 %), eine histologische Sicherung wird nicht für erforderlich gehalten.
Endosonografisches endoskopisches Staging
Endosonografisches endoskopisches Staging
Die Verfügbarkeit von Ultraschall-Punktions-Bronchoskopen und -Gastroskopen hat die Reichweite und Treffsicherheit der Endoskopie im mediastinalen Staging revolutioniert. Der Zugang zum Mediastinum ist möglich sowohl über die tiefen Atemwege (endobronchialer Ultraschall/EBUS) als auch über den Ösophagus (endoösophagealer Ultraschall/EUS). Die Technologie erlaubt eine transbronchiale Nadelaspiration (TBNA) bzw. Feinnadelaspiration (FNA) mediastinaler Strukturen unter endoskopischer und endosonografischer Echtzeitbildgebung.
Im endosonografischen endoskopischen Staging des Mediastinums erreicht die EBUS-TBNA eine Sensitivität von 89–93 %, die EUS-FNA kommt auf 83–89 % [2]. Letztere Methode erreicht nebenbei auch infradiaphragmale Läsionen im Bereich der linken Nebenniere, der zöliakalen Lymphknoten und des linken Leberlappens. Es setzt sich zunehmend durch, den ösophagealen Zugang auch mit dem Ultraschall-Bronchoskop zu beschreiten [3]. Hierfür hat sich die Abkürzung „EUS-B“ etabliert. Auch wenn diese Methode zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch als experimentell anzusehen ist, so erlaubt sie dem Bronchologen dennoch, in einer Sitzung mit demselben Gerät beide Zugangswege zu nutzen. Die Methoden sind in ihrer Reichweite komplementär und ermöglichen einen nahezu vollständigen Zugang zu den thorakalen Lymphknotenstationen ([Abb. 1]). Die Kombination von EBUS und EUS(-B) erreicht im mediastinalen Staging folglich eine Sensitivität 91–96 %.
Abb. 1 Erreichbarkeit verschiedener Stationen durch die unterschiedlichen Techniken. EBUS: endobronchialer Ultraschall, EUS: endoösophagealer Ultraschall, MESK: Mediastinoskopie, VAMLA: videoassistierte mediastinoskopische Lymphadenektomie
In den aktuell gültigen Leitlinien zum mediastinalen Staging gelten die endoskopischen Nadeltechniken wegen ihrer großen Reichweite, Treffsicherheit und minimalen Invasivität als Methode der ersten Wahl [2]
[4]
[5]. Es wird empfohlen, wenn verfügbar, eine Kombination von EBUS und EUS(-B) einzusetzen, mindestens soll aber der EBUS durchgeführt werden.
Die oben geschilderten Sensitivitäten werden nur erreicht, wenn der Untersucher über ausreichende Erfahrung verfügt und den Eingriff sorgfältig durchführt. Detterbeck u. Mitarb. [6] präsentieren eine Klassifikation der Gründlichkeit des nadelbasierten Stagings ([Tab. 1]).
Tab. 1
Klassifikation der Gründlichkeit des nadelbasierten mediastinalen Stagings [6].
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Level
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Durchführung
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Level A: vollständige Probenentnahme
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Biopsie von jedem Knoten in jeder Station (1, 2 R + L, 3, 4 R + L, 7, 8), ≥ 3 Nadelpassagen pro Station oder ROSE
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Level B: systematische Probenentnahme
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Biopsie von Knoten in jeder Station (2 R + L, 4 R + L, 7), ≥ 3 Nadelpassagen pro Station oder ROSE
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Level C: selektive Probenentnahme
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Biopsie ≥ 1 Station, inklusive einer bildgebend auffälligen Station, < 3 Nadelpassagen, keine ROSE
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Level D: schlechte Qualität
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nur visuelle Beurteilung, keine Biopsie oder kein Lymphknotengewebe im Aspirat
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ROSE: Rapid Onsite Evaluation
Es gibt Konsens darüber, dass ein systematisches Staging im Sinne des Level B nach Detterbeck einen optimalen Kompromiss zwischen Aufwand und diagnostischer Ausbeute darstellt [2]
[5]. Empfohlen wird ein systematisches, endosonografisches Assessment der mediastinalen und hilären Lymphknotenstationen. Punktiert werden sollen regelhaft mindestens die drei Stationen 4 R, 4 L und 7 sowie zusätzlich alle erreichbaren Stationen, die radiologisch auffällig sind und/oder endosonografisch einen Durchmesser > 5 mm in der kurzen Achse aufweisen. Um Kontaminationen zu vermeiden, muss die Punktionsreihenfolge von den N3- über die N2- zu den N1-Stationen voranschreiten. Die maximale diagnostische Ausbeute wird bei Entnahme von drei Aspiraten pro Station erreicht. Wenn eine Schnellzytologie (Rapid Onsite Evaluation/ROSE) verfügbar ist, kann bei Nachweis von malignen Zellen oder Lymphknotengewebe zur nächsten Station weitergegangen werden.
Es gibt in der Literatur immer wieder Bemühungen, aufgrund von endosonografischen Charakteristika die Malignitätswahrscheinlichkeit einzelner Lymphknotenstationen vorherzusagen. Beispielhaft sei der kanadische Lymphknotenscore erwähnt ([Tab. 2]), der vier einfache, aus dem konventionellen B-Bild zu erhebende Merkmale erfasst [7]. Zusätzlich ist in den konventionellen EBUS-Prozessoren seit einiger Zeit die Elastografie verfügbar [8], die die Verformbarkeit (Elastizität) der mediastinalen Lymphknoten darstellen kann. Diese wird in eine Farbskala übertragen und der Region of Interest im Ultraschall-Bild überlagert. Die Prädiktion von Malignität beruht dabei auf der Annahme, dass das Lymphknotengewebe durch Karzinominfiltration seine Elastizität verliert. Die Auswertung kann anhand qualitativer Skalen oder quantitativer Schwellenwerte erfolgen.
Tab. 2
Kanadischer Lymphknotenscore [7].
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Ultraschallmerkmal
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benigne (0 Punkte)
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maligne (1 Punkt)
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Grenzen
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unscharf
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scharf
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zentrale Hilusstruktur
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vorhanden
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abwesend
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zentrale Nekrose
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abwesend
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vorhanden
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Durchmesser in der kurzen Achse
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< 10 mm
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≥ 10 mm
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Score:
0–1 Punkt = geringe Malignitätswahrscheinlichkeit
2–4 Punkte = hohe Malignitätswahrscheinlichkeit
Versuche, anhand dieser Methoden die Anzahl der zu punktierenden Stationen zu beschränken und ein selektives Sampling entsprechend dem Level C nach Detterbeck durchzuführen, müssen zum gegenwärtigen Zeitpunkt als experimentell angesehen werden. Der Untersucher sollte diese Befunde aber – soweit verfügbar – im Untersuchungsreport angeben und in die Diskussion der Tumorkonferenz einbringen. Sie können eventuell in die Bewertung negativer Nadelaspirate als richtig oder falsch negativ einfließen [8].
In Situationen mit fehlender bronchoskopischer Erreichbarkeit des peripheren Primärtumors können mediastinale und hiläre Lymphknotenmetastasen die einzigen zugänglichen Tumormanifestationen sein. Daher ist es wichtig zu betonen, dass an den endosonografisch gewonnenen Nadelaspiraten alle erforderlichen histopathologischen Untersuchungen inklusive molekularer Analysen erfolgen können. Dies setzt eine qualitativ hochwertige Probenbearbeitung im Pathologielabor voraus, die neben Ausstrichpräparaten auch die Anfertigung eines Zellblocks durch Zentrifugation, Anreicherung des zytologischen Materials und Paraffineinbettung umfasst.
Chirurgisches Staging
Technische Entwicklung der Mediastinoskopie
Das Mediastinoskop und die Technik der Mediastinoskopie (MESK) wurden in den 1950er-Jahren entwickelt und 1959 durch Carlens erstmals publiziert [9]. Zugrunde lag die Überlegung, einen möglichst gering belastenden Eingriff zu entwickeln, der die Exploration der mediastinalen Lymphknoten und der zentralen peribronchialen Region des Lungenhilus ermöglichen sollte, um dadurch die hohe Rate an Probethorakotomien zu reduzieren.
Die Standard-MESK in der Technik nach Carlens hatte über 30 Jahre unverändert eine tragende Rolle in der Diagnostik des Lungenkarzinoms und wurde technologisch erst 1989 durch die Addition einer analogen Videokette an das Mediastinoskop verbessert [10]. Durch die nun binokulare Betrachtungsmöglichkeit des OP-Situs mit bis zu 4,5-facher Vergrößerung und Darstellung des Situs auf einem Videomonitor wurde die Akkuratesse der Präparation relevant verbessert [11]. 2002 wurde das erste digitale Videomediastinoskop mit DCI-Chip (Entwickler Toni Lerut, Fa. Karl Storz, Deutschland) vorgestellt, das eine weitere Verbesserung der optischen Auflösung (1920 × 1020 Pixel) erbrachte.
Neben der Verbesserung der optischen Darstellung wurde 1992 parallel die Entwicklung eines spreizbaren Mediastinoskops (Entwicklung durch Albert Linder und Marcal Dahan, Fa. Richard Wolf, Deutschland) präsentiert, schon primär mit Anschluss einer analogen Videokette. Die Weiterentwicklung der spreizbaren Videomediastinoskope mit digitaler Bilddarstellung erfolgte 2010 (Entwickler Martin Hürtgen und Albert Linder, Fa. Karl Storz, Deutschland).
Standard-Mediastinoskopie
Die MESK ist eine diagnostische Operation. Sie wird i. d. R. in Vollnarkose durchgeführt, ist aber auch in Lokalanästhesie möglich [12]. Die Standard-MESK dient der endoskopischen Exploration des oberen Mediastinums. Hierzu wird über eine quere Inzision im Jugulum das Mediastinoskop prätracheal in das obere Mediastinum eingeführt. Dadurch ist die Inspektion der paratrachealen, der tracheobronchialen sowie der infrakarinalen Region (Bifurkation), entsprechend den Lymphknotenstationen 2, 4 und 7 nach IASLC, möglich (s. [Abb. 1]).
Die Indikation zur Standard-MESK ist die diagnostische (Staging-)Biopsie von Lymphknoten bzw. pathologischen Strukturen des Mediastinums und die Beurteilung der technischen Resektabilität an den zentralen Atemwegen (vor geplanter Pneumonektomie).
Erweiterte Mediastinoskopie
Im Zeitraum zwischen 1965 und 1987 wurde die präparatorische Technik der Standard-MESK weiterentwickelt, sodass durch Vorschieben des Mediastinoskops über den Aortenbogen auch die präaortale Region links (Aorta ascendens, entsprechend der Lymphknotenstation 6 L) und das aortopulmonale Fenster (Lymphknotenstation 5 L) dargestellt, inspiziert und biopsiert werden können (s. [Abb. 1]) [13]
[14].
Videoassistierte mediastinoskopische Lymphadenektomie
Durch die Entwicklung spreizbarer Mediastinoskope und damit der Möglichkeit, bei der Mediastinoskopie bimanuell zu präparieren, entstanden die OP-Techniken der systematischen videoassistierten mediastinoskopischen Lymphadenektomie (VAMLA) des peritrachealen Raumes [15] und der vollständigen mediastinoskopischen mediastinalen Lymphadenektomie (TEMLA) [16].
Die Technik der VAMLA bietet den höchsten Standard der invasiven operativen prätherapeutischen Lymphadenektomie. Dabei werden unter digitaler binokularer Monitorbetrachtung die Lymphknotenkompartimente paratracheal und tracheobronchial rechts (LK-Station 2 R und 4 R), infrakarinal und paraösophageal (7 und 8 beidseits) en bloc im Sinne einer radikalen Lymphadenektomie disseziert. Die Stationen paratracheal und tracheobronchial links werden als Einzelstationen dargestellt und disseziert, ebenso die hilären Stationen beidseits (Station 10 R/L) (s. [Abb. 1]). Die Stationen 5 und 6 sind als erweiterte VAMLA erreichbar, werden aber nur bei pathologischen Befunden in der CT dargestellt und entfernt. Die OP-Dauer liegt bei ca. 60 Minuten. Die Anzahl der entfernten Lymphknotenstationen ist durch die bilaterale Lymphadenektomie sogar höher als beim offen-chirurgischen Verfahren.
Ergebnisqualität
Durch die hohe Sensitivität und Spezifität ist die Mediastinoskopie in den aktuell gültigen Leitlinien [2]
[4]
[17] immer noch Goldstandard zur invasiven Diagnostik mediastinaler Lymphknoten, sofern die Kombination aus EBUS/EUS-Untersuchungen plus PET-CT keine definitive Klärung des mediastinalen Lymphknotenstatus ergeben hat.
Die Aussagekraft der Mediastinoskopie wird durch verschiedene Faktoren beeinflusst. Nicht alle für das Staging wichtigen Lymphknotenstationen können in der Technik der Standard-MESK untersucht werden (Station 3, 5, 6, 8, 9). Dies beeinflusst die Anzahl falsch negativer Ergebnisse der gesamt zu beurteilenden Lymphknotenstationen und muss deshalb grundsätzlich bei der Sensitivität einkalkuliert werden [18]
[19].
Weitere Einschränkungen der Aussagekraft sind die Menge des entnommenen Materials pro Untersuchung und pro Untersucher. Diese sind wiederum abhängig vom Ausbildungsgrad des Untersuchers wie bei allen invasiven Verfahren.
Die Sensitivität der Standard-MESK schwankt in den Übersichtsarbeiten zwischen 40–97 % (78 % statistisch sicher), die Spezifität beträgt 100 %, der positive Vorhersagewert 100 %, der negative Vorhersagewert 90 % [2]. Bei der VAMLA beträgt die Sensitivität 96,2 % und die Spezifität 100 %.
Die Mediastinoskopie ist eine OP-Methode mit sehr geringer Komplikationswahrscheinlichkeit. In den existierenden Übersichtsarbeiten liegt die methodenbedingte Morbidität zwischen 0,56–3,7 %; hierbei finden sich hauptsächlich Folgen von direkten Organverletzungen: postoperative Paresen des linksseitigen N. recurrens mit konsekutiver Heiserkeit, Ösophagusperforationen, Verletzungen der großen Gefäße (Aorta, V. cava/V. azygos, A. pulmonalis, A. bronchialis) und Pneumothoraces. Deutlich seltener finden sich Beschreibungen über Arrhythmien, Hypotension, Bronchospasmus. Die angegebene Letalität von 0,4–0,8 % ist zumeist Folge einer Verletzung von großen Gefäßen. Die Sternotomie-/Thorakotomiewahrscheinlichkeit wird mit 2/1000 kalkuliert [2]
[20]
[21].
Die VAMLA und TEMLA haben eine geringgradig höhere Morbidität von 2,2–3,98 % [15]
[16]
[19], vornehmlich bedingt durch eine höhere Quote an N.-recurrens-Paresen links (bis zu 3 %); die erweiterte MESK nach Ginsberg ist ein sehr sicheres Verfahren (Morbidität 0–2 %, Letalität 0 %), was v. a. mit der Tatsache begründet wird, dass sie für nur ausgewiesene Kompetenzzentren als Routine empfohlen wird [13].
Der Vorteil der VAMLA gegenüber der Standard-MESK und auch den endoskopischen Feinnadelaspirationsmethoden ist das sehr exakte prätherapeutische Lymphknotenstaging – dieses ist wiederum in der Indikationsstellung zur Behandlung von Lungenkrebs von besonderer Bedeutung für die Auswahl von Patienten für eine neoadjuvante Therapie lokal fortgeschrittener Stadien oder beim präoperativ geforderten Ausschluss mediastinaler Lymphknotenmetastasen.
Klinisches Vorgehen
Das mediastinale Staging soll die Frage beantworten, ob eine technisch und funktionell mögliche Operation auch onkologisch sinnvoll ist. Die aktuellen nationalen und internationalen Leitlinien sind in der Mehrzahl der Aussagen zu Indikation, Art und Umfang des mediastinalen Stagings übereinstimmend [2]
[4]
[17]
[22]
[23]
[24]. Die Quintessenz ist in [Abb. 2] zusammengefasst.
Abb. 2 Grundprinzip des mediastinalen Stagings beim NSCLC. EBUS: endobronchialer Ultraschall, EUS: endoösophagealer Ultraschall, MESK: Mediastinoskopie, VAMLA: videoassistierte mediastinoskopische Lymphadenektomie, TBNA: transbronchiale Nadelaspiration, CT: Computertomografie, MRT: Magnetresonanztomografie, PET: Positronenemissionstomografie
Prinzipiell haben endoskopische Nadeltechniken wegen der geringeren Invasivität zunächst den Vorrang („needle first“). Chirurgische Methoden sind Situationen vorbehalten, die endosonografisch endoskopisch nicht befriedigend geklärt werden können.
Bei radiologisch unauffälligem Mediastinum (cN0) und Nachweis eines peripheren Tumors ≤ 3 cm sehen die Leitlinien die primäre Operation vor ohne vorangehendes invasives mediastinales Staging. Nur die NCCN Guidelines 2021 setzen die Grenze in dieser Situation bei soliden Tumoren bereits bei ≤ 1 cm, würden aber nicht solide Tumoren ebenfalls bis zu einem Cut-off von ≤ 3 cm direkt zur Operation akzeptieren [24].
Bei radiologischem Verdacht auf Lymphknotenbeteiligung (sowohl cN1 als auch cN2), jedem peripheren Tumor > 3 cm, jedem zentralen Tumor sowie bei histologisch nachgewiesenem Adenokarzinom empfehlen alle Leitlinien zuerst eine systematische endosonografische endoskopische Untersuchung der thorakalen Lymphknoten mit Nadeltechnik (EBUS-TBNA/EUS-FNA). Formal soll im Falle eines positiven Lymphknotenbefalls im Mediastinum präoperativ eine neoadjuvante (Radio-)Chemotherapie durchgeführt werden.
Wegen der eingeschränkten Spezifität (relevanter Anteil an falsch negativen Befunden) der Nadeltechniken soll im Falle eines negativen histologischen oder zytologischen Befunds ein invasives chirurgisches Staging mittels Video-MESK, VAMLA oder videoassistierter Thorakoskopie (VATS) angeschlossen werden. Dies gilt insbesondere für die in der Box Zusatzinfo aufgeführten Situationen.
Indikationen für ein chirurgisches Staging nach negativem endosonografischem endoskopischem Staging
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radiologisch auffälliges Mediastinum
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Tumoren einer Lunge, die eine Metastase in einem Lungenlappen der gleichen Seite entwickelt haben
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Pancoast-Tumor
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geplante Pneumonektomie
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mit Trachealbifurkationsresektion
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und/oder Befall des Herzvorhofs
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und/oder Befall der intraperikardialen A. pulmonalis
-
V.-cava-superior-Infiltration
-
Oligometastasierung: Metastasenentwicklung im Gehirn, einer Nebenniere oder der gegenseitigen Lunge, sofern die Metastase chirurgisch oder strahlentherapeutisch entfernt werden kann und das Ausmaß der Lungenresektion nicht eine Pneumonektomie umfassen würde
Bei Patienten, die unter diesen Konstellationen technisch eine kurative Operation erhalten könnten, konkurrieren zwei mögliche Wege:
In der Therapieentscheidung muss daher die onkologische Ergebnisqualität dieser beiden Optionen verglichen werden. Die möglichst sichere Aussage über den prätherapeutischen mediastinalen Lymphknotenstatus nimmt dabei eine elementare Rolle in der Entscheidungsfindung ein, weil:
-
selbst in thoraxchirurgischen Kompetenz- und Exzellenzzentren und Lungenkrebszentren in Deutschland die operationsassoziierte Letalität höher ist als die Letalität nach definitiver Radiochemotherapie. Dies gilt auch bei hohem Operationsvolumen (> 175 anatomische Resektionen bei NSCLC) [25]
[26],
-
die postoperative Lebensqualität z. B. nach Pneumonektomie erheblich eingeschränkt sein kann,
-
moderne zielgerichtete Therapien (z. B. Durvalumab bei positivem PDL1-Status) nach definitiver Radiochemotherapie das progressionsfreie und das Gesamtüberleben erheblich mehr verlängern können als multimodale Konzepte unter Einschluss der Operation [27]
[28].
Unter diesen Überlegungen kommt daher eine kurative Operation bei histologischem N2-Nachweis in folgenden Situationen i. d. R. nicht mehr in Betracht:
-
Oligometastasierung [29]
[30]
[31],
-
Pancoast-Tumor [32]
[33]
[34]
[35],
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Notwendigkeit einer Pneumonektomie
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mit Trachealbifurkationsresektion,
-
und/oder Befall des Herzvorhofs,
-
und/oder Befall der intraperikardialen A. pulmonalis.
Sie kann im Sinne einer Individualentscheidung der Tumorkonferenz bei folgenden T4-Situationen erwogen werden:
-
Vorhofinfiltration,
-
Metastase in einem Lungenlappen der gleichen Seite,
-
V.-cava-superior-Infiltration,
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Wirbelkörperinfiltration.
Im Folgenden sollen spezielle Tumorkonstellationen gesondert betrachtet werden, in denen sich gegenüber den in [Abb. 2] dargestellten Grundprinzipien in einigen Aspekten Modifikationen ergeben.
Der Tumor ist primär resektabel mit Lobektomie und Lymphadenektomie, das Mediastinum ist radiologisch unauffällig ([Abb. 3])
Abb. 3 Tumor resektabel mit Lobektomie und Lymphadenektomie. EBUS: endobronchialer Ultraschall, EUS: endoösophagealer Ultraschall, MESK: Mediastinoskopie, VAMLA: videoassistierte mediastinoskopische Lymphadenektomie, TBNA: transbronchiale Nadelaspiration, CT: Computertomografie, MRT: Magnetresonanztomografie, PET: Positronenemissionstomografie
In dieser Situation ergeben sich bei technisch und funktionell möglicher kurativer Operation durch primäre Lobektomie mit systematischer Lymphadenektomie aus onkologischer Sicht folgende 3 Behandlungswege:
-
Bei negativem mediastinalem Lymphknotenstatus erfolgt die primäre Operation.
-
Bei Vorliegen einer Single-Level-N2-Beteiligung besteht als Option 1 die Berechtigung, sofort zu operieren, oder als Option 2 eine neoadjuvante Therapie vorzuschalten.
-
Bei Vorliegen einer Multi-Level-N2-Beteiligung erfolgt eine neoadjuvante Therapie, im Anschluss die Operation.
In dieser Konstellation kann ein negativer Befund der endosonografischen endoskopischen Nadeltechniken akzeptiert und ohne chirurgisches Staging direkt zur kurativen Operation weitergegangen werden. Ebenso wird im Falle des Nachweises einer Lymphknotenbeteiligung von mehr als einer mediastinalen Lymphknotenstation (Multi-Level-N2) direkt die neoadjuvante Therapie indiziert. Der Nachweis eines Single-Level-N2-Befalls in den Nadeltechniken sollte aber ein chirurgisches Staging des Mediastinums nach sich ziehen, um eine Multi-Level-N2-Situation so sicher wie möglich auszuschließen.
Tumorbefall mit Metastase im selben (cT3) oder im benachbarten Lappen (cT4) – eine Resektion ist möglich ohne Pneumonektomie ([Abb. 4])
Abb. 4 Tumorbefall mit Metastase im selben (cT3) oder im benachbarten Lappen (cT4). EBUS: endobronchialer Ultraschall, EUS: endoösophagealer Ultraschall, MESK: Mediastinoskopie, VAMLA: videoassistierte mediastinoskopische Lymphadenektomie, TBNA: transbronchiale Nadelaspiration, CT: Computertomografie, MRT: Magnetresonanztomografie, PET: Positronenemissionstomografie
In dieser Situation ist von einer kombinierten Metastasierung auszugehen: hämatogen in die ipsilaterale Lunge und lymphogen ins Mediastinum. Ein mediastinaler Befall (auch Single Level) verschlechtert die Prognose erheblich und soll daher so sicher wie möglich ausgeschlossen werden. Ein negativer Befund der Nadeltechniken muss daher chirurgisch verifiziert werden.
Bleibt das Mediastinum in beiden Techniken negativ, erfolgt die primäre Operation. Jeder Nachweis einer mediastinalen Lymphknotenbeteiligung in histologischen/zytologischen Untersuchungen führt hingegen zu einer neoadjuvanten Therapie.
Pancoast-Tumor ([Abb. 5])
Abb. 5 Pancoast-Tumor. EBUS: endobronchialer Ultraschall, EUS: endoösophagealer Ultraschall, MESK: Mediastinoskopie, VAMLA: videoassistierte mediastinoskopische Lymphadenektomie, TBNA: transbronchiale Nadelaspiration, CT: Computertomografie, MRT: Magnetresonanztomografie, PET: Positronenemissionstomografie
Der Pancoast-Tumor stellt eine spezielle, seltene Entität innerhalb der Gruppe der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome dar. In allen Leitlinien wird darauf hingewiesen, dass aufgrund der geringen Häufigkeit des Pancoast-Tumors randomisierte Studien nicht existieren und daher die Evidenz der Empfehlungen gering ist [34].
In der existierenden Literatur ist die Prognose quoad vitam beim Pancoast-Tumor wesentlich vom Befall der mediastinalen Lymphknoten abhängig sowie im Falle einer Operation von einer R0-Resektion [35].
Bei klinisch-radiologischer Diagnose eines resektablen Pancoast-Tumors soll zuerst ein endosonografisches endoskopisches Staging erfolgen. Der Nachweis von mediastinalen Lymphknotenmetastasen führt zu einer definitiven Radiochemotherapie [32]
[33].
Bei negativer Nadeltechnik soll sich ein chirurgisches Staging (MESK/VAMLA) zum sicheren Nachweis/Ausschluss einer mediastinalen Lymphknotenbeteiligung anschließen. Bei Nachweis eines N2-Befalls wird bevorzugt eine definitive Radiochemotherapie empfohlen. Ausnahmen sind im Individualfall durch die Tumorkonferenz immer möglich. Im Falle der Bestätigung eines unauffälligen mediastinalen Lymphknotenstatus wird eine neoadjuvante Radiochemotherapie empfohlen, gefolgt von einer Operation [33]
[35].
Oligometastasierung ([Abb. 6])
Abb. 6 Oligometastasierung. EBUS: endobronchialer Ultraschall, EUS: endoösophagealer Ultraschall, MESK: Mediastinoskopie, VAMLA: videoassistierte mediastinoskopische Lymphadenektomie, TBNA: transbronchiale Nadelaspiration, CT: Computertomografie, MRT: Magnetresonanztomografie, PET: Positronenemissionstomografie
Im Falle einer Oligometastasierung liegt eine hämatogene Metastasierung mit einer Ein-Organ-Manifestation vor. Diese Konstellation wird als ein intermediäres Krankheitsstadium verstanden, in dem die Dynamik des Metastasierungsverhaltens einer Krebserkrankung eine stabile onkologische Situation darstellt und somit die Möglichkeit lokaler Therapieverfahren zur Beeinflussung des Krankheitsverlaufs erlaubt [36].
Im Falle von Organmetastasen in Nebenniere oder Gehirn liegen belastbare Daten aus einer Fülle von retrospektiven und drei randomisierten Studien vor [37]
[38]
[39], dass neben der Lokaltherapie der Metastase (Radiotherapie oder OP) eine Resektion des Primärtumors der Lunge die onkologische Prognose signifikant verbessert [29]
[30]
[40].
Neben dem verpflichtenden Staging mittels PET-CT und MRT-Schädel zum Ausschluss weiterer Metastasenmanifestationen kommt dem mediastinalen Lymphknotenstatus eine therapieentscheidende Rolle zu. Vor einer kurativ intendierten Therapie sollte eine invasive Evaluation des mediastinalen Lymphknotenstatus erfolgen, weil Patienten mit nachgewiesenem N2-Status im Gegensatz zu Patienten ohne mediastinalen Lymphknotenbefall nicht von einer Operation profitieren. Patienten mit N2-Status erreichen bei Oligometastasierung kein 5-Jahres-Überleben [29].
Daher gelten die Prinzipien des mediastinalen Stagings hier in verschärfter Form: „Needle Test“ als erste Maßnahme. Sollte eine mediastinale Metastasierung nachgewiesen werden, ist eine kurativ intendierte Therapie unter Einschluss der Operation i. d. R. nicht mehr möglich. Weil sich eine therapeutische Konsequenz für die Durchführung einer Operation ergeben würde, sollte ein negativer EBUS-Befund mediastinoskopisch abgeklärt werden [31].
Restaging nach neodajuvanter Therapie
Restaging nach neodajuvanter Therapie
Nach neoadjuvanter Therapie besteht immer die Frage nach dem Ansprechen des Tumors und der mediastinalen Lymphknotenmetastasen (komplette Remission, partielle Remission, no change, Progress).
Die CT-Untersuchung des Thorax mit Kontrastmittel ist die am weitesten verbreitete Methode zur Vorhersage der Reaktion des Primärtumors nach Induktionsbehandlung. Der CT-Scan kann jedoch keine valide Aussage zur Remission des Tumors geben, sondern nur eine volumetrische Veränderung beschreiben.
Eine PET-Bildgebung oder ein integrierter PET/CT-Scan wird ebenfalls häufig verwendet. Ein ehemals PET-positiver Tumor/Lymphknotenmetastase, die nach Induktionstherapie PET-negativ geworden ist, zeigt eine eindeutige biologische Reaktion des Tumors auf die Therapie. Es besteht aber keine eindeutige Sicherheit über die Korrelation der PET-Veränderung nach Induktionstherapie zum tatsächlichen Tumoransprechen [41].
Die Ergebnisse der EBUS-TBNA und EUS-FNA zum Restaging nach Induktionstherapie zeigen einen negativen prädiktiven Wert von 20 % [42]
[43]. Re-Mediastinoskopien haben selbst in erfahren Zentren eine falsch negative Rate von bis zu 25 % [44].
Eindeutige Empfehlung können aus der Literatur nicht abgeleitet werden. Aktuell scheint die PET/CT die effektivste Methode zur Beurteilung des Tumoransprechens nach der Induktionsbehandlung zu sein. EBUS/EUS oder Mediastinoskopie können verwendet werden, um den PET/CT-Befund zur Verifizierung der mediastinalen Lymphknoten-Clearance zu ergänzen, um damit die Auswahl potenzieller Kandidaten für eine Operation zu optimieren [45].
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Im Falle eines nodalfreien Mediastinums kann eine primär chirurgische Therapie in Betracht gezogen werden. Sind die ipsilateralen mediastinalen Lymphknoten befallen, sollte eine multimodale Therapie angestrebt werden. Insbesondere bei ausgedehntem Lymphknotenbefall ist die Operation nicht mehr der erste Schritt.
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Eine Operation wird empfohlen, wenn durch eine neoadjuvante (Radio-)Chemotherapie ein Downstaging oder ein gutes Ansprechen erreicht wurde.
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Sind die kontralateralen mediastinalen Lymphknoten befallen, gehört die kurative Operation nicht mehr zum therapeutischen Konzept; die Therapie der Wahl ist in dieser Situation die definitive Radiochemotherapie.
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Die Bildgebung mit CT und PET erlaubt eine erste Einschätzung des mediastinalen Status. In den meisten Fällen muss sie durch eine Gewebebestätigung ergänzt werden.
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Die endosonografische endoskopische Beurteilung des Mediastinums mit Nadelbiopsie ist die minimalinvasive Methode der ersten Wahl („needle first“).
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Chirurgische Stagingmethoden sind Situationen vorbehalten, die durch endosonografische endoskopische Techniken nicht zufriedenstellend abgeklärt werden können.
Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungsbestimmungen
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Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungsbestimmungen für diesen Beitrag ist Dr. med. Dipl.-Oec. Erich Hecker, Herne.
Zitierweise für diesen Beitrag
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Pneumologie 2021; 75: 981–998
Dieser Beitrag ist eine aktualisierte Version des Artikels: Hecker E, Gesierich W. Mediastinales Staging. Zentralbl Chir 2021; 155: S33–S48
