Krankheitsbilder an der Schnittstelle
Arthropathie bei hereditärer Hämochromatose
Die hereditäre Hämochromatose (HH) ist eine autosomal-rezessiv
vererbte Störung des Eisenstoffwechsels und weltweit eine der
häufigsten genetisch bedingten Erkrankungen, die besonderes in
Nordeuropa verbreitet ist. Die geschätzte Prävalenz der
häufigsten zugrundeliegenden genetischen Veränderung liegt bei
0,4% [1]. Sie führt zu
einer gesteigerten intestinalen Eisenresorption und konsekutiv zu einer
vermehrten Ablagerung in Organen wie Leber, Pankreas, Herz und Hypophyse mit den
Komplikationen Zirrhose, Leberzellkarzinom, Diabetes mellitus,
Kardiomyopathie/Herzinsuffizienz und sekundäre
Hypothyreose/sekundärer Hypogonadismus. Daneben kommt es bei ca.
50% der Hämochromatose-Patienten auch zu einer Arthropathie, die
schon 1964 beschrieben wurde [2]
[3]. Diese Arthropathie geht in einem Teil
der Fälle anderen Manifestationen zum Teil um Jahre voraus, womit ihr
eine Indikatorfunktion zukommt.
Pathophysiologie der Arthropathie
Während es naheliegend wäre, die Arthropathie durch
Eiseneinlagerung in Synovialis und Knorpel zu erklären, ist der
genaue Mechanismus der Arthropathie nicht abschließend
geklärt. Es gibt Hinweise, dass unterschiedliche Genotypen der
Erkrankung unterschiedlich häufig zu einer Gelenkbeteiligung
führen, und dass hieran neben der Eisenablagerung auch andere
Faktoren beteiligt sind [4].
Klinik
Das häufigste Symptom sind Schmerzen beim Beugen der Fingergelenke,
besonders der Metocarpophalangealgelenke (MCP) am Strahl 2 und 3, aber auch
andere Gelenke können betroffen sein ([Abb. 1]). Die Gelenkentzündung
ist typischerweise nur gering ausgeprägt [2]
[5], wobei auch akute Schübe vorkommen können
[6].
Abb. 1 Röntgenaufnahme (AP) der Hände eines
Patienten mit HH und fortgeschrittener
Hämochromatose-Arthropathie. Zur Darstellung kommen
ausgeprägte Gelenkspaltverschmälerungen an den
MCP-Gelenken (betont 2–4 rechts) mit ebenfalls typischen
radialseitigen hakenförmigen Osteophyten (betont MCP 3 und 4
rechts sowie MCP 4 links). Aus: Rihl M. Die hereditäre
Hämochromatose: Eine interdisziplinäre diagnostische
und therapeutische Herausforderung. Aktuelle Rheumatologie 2017; 42:
529–537.
Diagnostik
Der entscheidende diagnostische Schritt ist, bei der Abklärung von
Gelenkbeschwerden frühzeitig an eine HH zu denken. Gegebenenfalls
sollte die HH in differenzialdiagnostische Abklärungsschemata
aufgenommen werden. Während es konkrete und validierte Kriterien
für die radiologische Diagnostik von
Hämochromatose-Arthropathie gibt [7], sollten bei klinischem Verdacht zunächst Ferritin und
Transferrinsättigung als Screeningparameter bestimmt werden. Bei der
HH sind beide deutlich erhöht. Sind beide Werte normal oder
vermindert, schließt dies eine unbehandelte HH als Ursache der
Gelenkbeschwerden aus. Da sowohl Ferritin als auch
Transferrinsättigung im Rahmen einer Akute-Phase-Reaktion passager
erhöht sein können, empfiehlt sich die mehrfache
Bestimmung.
Oft lässt sich ein erhöhtes Ferritin bei normaler oder gering
bis mäßig erhöhter Transferrinsättigung
nachweisen. Diese Konstellation kommt im Rahmen eines metabolischen Syndroms
heute relativ häufig vor und wird dann als metabolische
Hyperferritinämie oder – im Falle einer
Eisenüberladung – als dysmetabolische
Eisenüberladung bezeichnet. Es konnte gezeigt werden, dass bei
Fettlebererkrankung ein erhöhtes Ferritin mit der Entwicklung von
Entzündung und Fibrose assoziiert ist und eine negative
prognostische Bedeutung hat [8].
Erst der zweite Schritt ist die genetische Testung. Typischerweise werden 2
Mutationen im HFE-Gen untersucht, C282Y und H63D. Die meisten Patienten mit
HH sind homozygot für die C282Y-Mutation [1]. Auch eine Compound-Heterozygotie
(simultane Heterozygotie für C282Y- und H63D-Mutation) in
Kombination mit erhöhtem
Ferritin+Transferrinsättigung wird von manchen Autoren als
ausreichend für die Diagnose einer HH angesehen. Andere genetische
Konstellationen sind weniger wahrscheinlich mit einer HH assoziiert und
bedürfen vor Diagnosestellung einer genauen
Überprüfung [9].
Genotyp ist nicht gleich Phänotyp, und auch C282Y-homozygote
Patienten entwickeln relativ selten eine klinisch manifeste
Hämochromatose. Dies ist wichtig, weil die genetische
HFE-Untersuchung heute niederschwellig verfügbar ist, und sich
entsprechend auch asymptomatische Patienten mit Nachweis von HFE-Mutationen
vorstellen, z. B. wenn sie im Rahmen eines Familienscreenings
untersucht wurden. In Fällen, in denen eine Organbeteiligung nicht
gesichert ist, empfiehlt sich der Nachweis einer Eisenüberladung der
Leber. Während hierfür früher eine Leberbiopsie
erforderlich war, ist heute im Allgemeinen die nichtinvasive Bestimmung des
Eisengehalts mittels MRT in einer eisengewichteten Sequenz (ideal:
T2*) vorzuziehen ([Abb. 2]
zeigt beispielhaft ein CT-Bild). Der Nachweis einer
Eisenüberladung in Gelenken mittels MRT ist auch möglich,
aber aktuell besonderen Situationen vorbehalten [10]
[11].
Abb. 2 Primäre Hämochromatose. Natives CT. Das
atrophe Pankreas (Pfeil) und die Leber sind in der Dichte
erhöht. Quelle: Grenacher L, Fritz F Primäre
Hämochromatose. In: Krombach G, Mahnken A, Hrsg.
Radiologische Diagnostik Abdomen und Thorax. 1. Auflage. Stuttgart:
Thieme; 2015.
Ein Screening von erstgradigen Verwandten mit
Ferritin/Transferrinsättigung und ggf. auch HFE-Genetik wird
empfohlen [1]
[9].
Komplikationen
Es ist eine – möglichst wiederholte –
Überprüfung des Fibrosestatus der Leber erforderlich, um
eine Zirrhose frühzeitig zu detektieren. Dies sollte heute
primär nichtinvasiv mittels Scores wie dem FIB-4 oder einer
Elastografie erfolgen, für die es neben einem zunehmend verbreiteten
Einsatz bei unterschiedlichen Lebererkrankungen inzwischen auch
Untersuchungen bei Hämochromatose gibt [12]
[13]. Alkohol kann wesentlich zum Fortschreiten der Leberfibrose
bei HH beitragen und sollte vermieden werden. Auch in
präzirrhotischen Stadien kann es zur Entstehung eines
hepatozellulären Karzinoms (HCC) kommen, weshalb ein HCC-Screening
auch schon im Fibrosestadium F3 erwogen werden kann.
Die Eisenüberladung des Herzens ist eine weitere typische
Organmanifestation und kann sich klinisch z. B. als dilatative
Kardiomyopathie oder als Rhythmusstörung manifestieren.
Die durch Stimulation der Melanozyten und die Eisenüberladung selbst
entstehende Hyperpigmentierung der Haut wird zusammen mit Leberzirrhose und
Diabetes mellitus („Bronzediabetes“) als klassische Trias
betrachtet, tritt aber erst spät im Krankheitsverlauf auf.
Hiervon zu unterscheiden ist eine Porphyria cutanea tarda, die bei HH
gehäuft auftritt. Eine unbehandelte Hämochromatose
begünstigt zudem Infektionen mit dem Bakterium Yersinia
enterocolitica, das auf Eisenionen angewiesen ist und diese über
sogenannte Siderophoren ins Zellinnere aufnimmt [14].
Hämochromatosepatienten sind einem erhöhten Osteoporoserisiko
ausgesetzt, wozu ein Hypogonadismus im Rahmen der
Hypophysenveränderungen beitragen kann. Deswegen sollte eine
Osteodensitometrie erfolgen [15].
Therapie
Für die symptomatische Therapie der HH-Arthropathie können
Analgetika/Antiphogistika wie Paracetamol und NSAR eingesetzt
werden, wobei das ungünstige Nebenwirkungsprofil von NSAR bei
fortgeschrittenen Lebererkrankungen berücksichtigt werden muss.
Intraartikuläre, oder bei Nichtansprechen auch systemische
Glukokortikoide sind weitere Optionen.
Die Therapie der Systemerkrankung HH besteht aus Aderlässen, die
zunächst hochfrequent (z. B. einmal wöchentlich
500 ml) zur Entfernung der Eisenüberschüsse
durchgeführt werden. Die Steuerung erfolgt wiederum durch Bestimmung
von Ferritin- und Transferrinsättigung, im Verlauf kann die
Erhaltungstherapie meist auf niederfrequente Aderlässe reduziert
werden. Während es sinnvoll ist, übermäßige
Zufuhr von Eisen z. B. in Vitaminpräparaten zu vermeiden,
können aus Mangel an kontrollierten Studien keine generellen
diätetischen Verhaltenshinweise gegeben werden. Die bereits
manifeste HH-Arthropathie wird in der Regel durch die Aderlasstherapie nur
wenig beeinflusst.
Prognose
Bei rechtzeitiger Diagnose und unter adäquater Therapie hat die HH
eine vergleichsweise gute Gesamtprognose. Allerdings lässt sich die
Arthropathie anscheinend weniger gut beeinflussen, was die These von einem
zweiten pathogenetischen Faktor außer der Eiseneinlagerung im Gelenk
unterstützt.
Primär Biliäre Cholangitis (PBC) und Systemische Sklerose
(SSc)
Die PBC, auch als nichteitrige destruierende Cholangitis bezeichnet, ist eine
chronische granulomatöse Entzündung der kleinen Gallenwege ([Abb. 3]). Sie kann mit rheumatologischen bzw.
immunologisch vermittelten Erkrankungen assoziiert sein, am Häufigsten mit
einem Sjögren-Syndrom (SS) oder einer Hashimoto-Thyreoiditis. Aber auch SSc
und Rheumatoide Arthritis (RA) kommen in signifikanter Häufigkeit vor. Die
Prävalenz der SSc in PBC-Patienten wird auf ca. 8 bzw. 1,4 bis 12,3%
geschätzt, wie u. a. in 2 großen PBC-Kohorten gezeigt werden
konnte [16]
[17]
[18], wobei in kleineren Serien
höhere Streubreiten (3–50%) berichtet werden [19].
Abb. 3 Leberhistologie bei PBC: Portalfeld entzündlich
infiltriert mit zerstörtem Gallengang und marginaler
Duktulusproliferation. Quelle: Riede UN, Werner M, Schäfer HE.
Allgemeine und spezielle Pathologie. Thieme; 2004.
Umgekehrt kommt eine PBC auch in 2–18% der SSc-Fälle vor
[20], wobei neuere Arbeiten eher von etwas
höheren Zahlen ausgehen, weil bis zu 25% der SSc-Patienten die
für die PBC typischen antimitochondrialen Antikörper (AMA) aufweisen
[19]. Der Nachweis von Antizentromer B
Autoantikörpern (CENP-B) bei SSc-Erkrankten ist mit der Entwicklung einer
PBC assoziiert.
Eine weitere mögliche Komplikation der PBC ist die Entwicklung einer
Osteoporose, insbesondere bei Vitamin D Mangel. Regelmäßige
Kontrollen z. B. des 25-OH-Vitamin D3-Spiegels sind deshalb erforderlich,
eine niedrigschwellige Substitution grundsätzlich sinnvoll.
Die SSc ist eine seltene Kollagenose, die sich typischerweise an der Haut, aber auch
an unterschiedlichen inneren Organen (Herz, Lunge, Ösophagus, Niere)
manifestiert. Sie wird je nach Hautbeteiligung (begrenzt vs. diffus vs. ohne
Hautbeteiligung) und nach Überschneidung mit anderen Autoimmunerkrankungen
eingeteilt.
Eine gastrointestinale Beteiligung ist sehr häufig, wobei ein breites
Spektrum von Symptomen und Schweregraden vorkommt. Am Häufigsten ist der
Ösophagus betroffen, aber grundsätzlich kann jeder Abschnitt des
Gastrointestinaltrakts beteiligt sein. Die limitierte Form der SSc, früher
als CREST-Syndrom bezeichnet (calcinosis cutis, Raynaud phenomenon, esophageal
dysmotility, sclerodactyly, telangiectasia), und das GAVE-Syndrom (gastric antral
vascular ectasia) seien als Beispiele genannt.
Diagnose
Für die Diagnosestellung der PBC benötigt man 2 der 3 folgenden
Kriterien:
-
chronisch erhöhte Cholestaseparameter (AP, gGT) über mehr
als 6 Monate
-
antimitochondriale Antikörper (AMA) ([Abb. 4]) bzw. PBC-spezifische
antinukleäre Antikörper (Antikörper gegen sp100,
gp210, seltener Antikörper gegen Zentromere)
-
typische Histologie [21]
Abb. 4 Mikroskopische Ansicht der typischen Immunfluoreszenz von
AMA. In: Messmann H, Hrsg. Klinische Gastroenterologie. 2.,
vollständig überarbeitete Auflage. Stuttgart: Thieme;
2021.
PBC-spezifische AMA werden aus historischen Gründen als Anti-M2
bezeichnet. Sie kommen bei>90% der Patienten mit PBC vor.
IgM-Erhöhung und Hypercholesterinämie sind bei vielen Patienten
begleitend vorhanden. Während ein Schilddrüsenscreening durch
TSH-Bestimmung (und TPO-Bestimmung bei Auffälligkeit) in der
PBC-Leitlinie der DGVS empfohlen wird, wird ein Screening auf Rheumatoide
Arthritis mit Bestimmung von Rheumafaktor und Anti-CCP vom Vorliegen von
entzündlichen Gelenkbeschwerden abhängig gemacht. Für SS
und SSc wären Anti-Ro/SSA-und Anti-La/SSB-Antikörper (SS) und
Anti-Zentromeren-Antikörper (SSc) probate Screening-Untersuchungen [21].
Klinik
Die Ausprägung der PBC kann von asymptomatischen Verläufen bis
hin zum Vollbild einer dekompensierten Zirrhose reichen, wobei die Symptome
Juckreiz und Fatigue als typisch für die PBC angesehen werden.
Therapie
Die Therapie der PBC besteht in erster Linie aus Ursodesoxycholsäure
(UDC) in einer Dosierung von 13–15 mg pro kg
Körpergewicht. Hierunter lässt sich in den meisten
Fällen ein Ansprechen erreichen. Bei Nichtansprechen stehen seit einiger
Zeit Obeticholsäure als zugelassene Zweitlinientherapie und Fibrate als
Off-Label-Therapie zur Verfügung, wobei insbesondere für
Bezafibrat inzwischen eine sehr gute Evidenz besteht. Beide Wirkstoffe werden
zusätzlich zu UDC verabreicht [22]
[23]
[24].
Die Therapie der SSc ist bei einer PBC-Komorbidität herausfordernder,
z. B. weil die Hepatotoxizität von Medikamenten in die
Therapieplanung einbezogen werden muss [19]
.
Prognose
Die Prognose der PBC ist bei rechtzeitiger Diagnose und Ansprechen auf
UDC-Therapie sehr gut und kann eine normale Lebenserwartung bedeuten. Die Frage,
ob ein Overlap von PBC und SSc eine prognostische Relevanz hat, wurde in einer
großen Kohorte von PBC-Patienten untersucht [17]. Hierbei zeigte sich, dass Patienten
mit einem Overlap eher eine langsamere Progression der Lebererkrankung hatten,
und seltener eine Lebertransplantation erforderlich wurde als bei PBC-Patienten
ohne SSc. Allerdings muss einschränkend zu dieser Untersuchung bemerkt
werden, dass sie Patienten bis 1980 zurückverfolgt hat und nur ca. die
Hälfte der PBC-Patienten beider Gruppen (mit/ohne SSc) eine
UDC-Therapie erhielten. Ob umgekehrt eine SSc mit PBC anders verläuft
als eine SSc ohne PBC, scheint nicht bekannt zu sein.
Hepatologische Fragestellungen bei Patienten mit rheumatologischen
Erkrankungen
Reaktivierung einer Hepatitis B oder anderen chronischen
Infektionserkrankung
Die Testung von Patienten auf chronische Infektionserkrankungen vor einer
Immunsuppression ist ein Standard, der allerdings immer wieder in Erinnerung
gerufen werden muss. Häufig wird auf Hepatitis B Virus (HBV), Hepatitis
C Virus (HCV), Humanes Immundefienzvirus (HIV) und Tuberkulose (TBC) getestet,
und gelegentlich werden bisher unbekannte Infektionen entdeckt. Bisher
unbekannte Tuberkulose- oder HIV-Infektion sind selten und ziehen weitere
Abklärungen nach sich. Erwähnt sei an dieser Stelle ein Problem,
dass sich stellt, wenn zur Prophylaxe einer TBC-Reaktivierung z. B.
unter TNFα-Inhibitoren Isoniazid (INH) appliziert wird, das eine eigene
hepatotoxische Wirkung entfalten kann [25].
Ebenfalls sehr selten sind Reaktivierungen der Herpesviren Zytomegalievirus (CMV)
und Herpes simplex Virus (HSV-1 und HSV-2), die neben der Leber auch den
Gastrointestinaltrakt befallen können [26]
[27].
Von Reaktivierungen abzugrenzen ist die Begünstigung eines chronischen
Verlaufs einer Virushepatitis, wie sie beim Hepatitis E Virus (HEV) in
Zusammenhang mit Immunsuppression auftreten kann [28]
[29]. Eine HCV-Infektion stellt stets eine Therapieindikation mit dem
Ziel der Eradikation des Virus dar, das Risiko einer klinisch relevanten
Reaktivierung wird aber im Vergleich zur HBV-Infektion als sehr gering angesehen
[30].
Gefährlich ist in diesem Zusammenhang jede bisher stattgehabte
HBV-Infektion: Es verbleiben auch nach einer vermeintlich
„ausgeheilten“ Infektion kleine Mengen von HBV-DNA in den
Leberzellen, in Form von sogenannter cccDNA (covalently closed circular DNA)
([Abb. 5]) oder nach Integration in
das Wirtsgenom. Unter Immunsuppression kann es zu einer Reaktivierung kommen,
die bis zum fulminanten Leberversagen führen kann. Deshalb muss eine
stattgehabte oder chronische HBV-Infektion zwingend vor Immunsuppression
ausgeschlossen werden. Das erfolgt zunächst durch Bestimmung von HBsAg
und Anti-HBc, bei Positivität für eines von beiden sollte die
HBV-DNA bestimmt werden. Ein positives HBsAg zeigt eine aktive Infektion an und
sollte vor/während Immunsuppression immer eine antivirale
Therapie nach sich ziehen. Bei Nachweis von Anti-HBc ohne HBsAg, einer manchmal
als „durchgemachte Infektion“ bezeichneten Konstellation,
besteht ein geringeres Risiko für eine Reaktivierung, und nur im Fall
von besonders ausgeprägter Immunsuppression sollte obligatorisch
prophylaktisch antiviral behandelt zu werden, z. B. bei Gabe von
Rituximab. In Fällen von milderer Immunsuppression kann ein Monitoring
der HBV-Infektion durchgeführt werden, bei dem in
regelmäßigen Abständen HBV-Parameter wie Viruslast und
HBsAg bestimmt werden, und nur bei beginnender Reaktivierung
„präemptiv“ antiviral therapiert wird. Manche Patienten
und Behandler finden regelmäßige Kontrollen allerdings
aufwändiger als eine nebenwirkungsarme antivirale Therapie und
entscheiden sich auch in HBsAg-negativen Situationen direkt für eine
prophylaktische Therapie.
Abb. 5 Zukünftige Ansatzpunkte einer direkten antiviralen
HBV-Therapie. Die Virusvermehrung des Hepatitis B Virus erfolgt im
Hepatozyten unter Ausbildung der sogenannten kovalent geschlossenen
zirkulären DNA (cccDNA) im Kern, die ein wichtiges Reservoir des
Virus darstellt. In: Messmann H, Hrsg. Klinische Gastroenterologie. 2.,
vollständig überarbeitete Auflage. Stuttgart: Thieme;
2021.
Die beiden modernen Virostatika, die primär zur Therapie in Frage kommen,
sind Entecavir (ETV) und Tenofovir (TDF). Beide haben eine exzellente
Wirksamkeit und sind inzwischen als Generika verfügbar, sodass es
für den Einsatz älterer Substanzen wie Lamivudin, Adefovir oder
Telbivudin keinen Grund mehr gibt. Eine mit Lamivudin vorbehandelte
HBV-Infektion bietet das Risiko einer Resistenz gegen ETV, weshalb in diesem
Fall TDF der Vorzug gegeben werden sollte. TDF wiederum bietet mit der
Schädigung der Nierenfunktion und der Verminderung von Knochensubstanz 2
potentielle Nebenwirkungen, die bei rheumatologischen Erkrankungen besonders
gravierend sein können. In diesen Fällen kann entweder ETV
verwendet werden oder auf das seit einiger Zeit verfügbare
Tenofovir-Alafenamid (TAF) ausgewichen werden, das bei vergleichbar guter
Wirksamkeit wie TDF weniger Nieren- und Knochennebenwirkungen verursacht,
allerdings noch nicht als Generikum verfügbar ist [31]
[32].
Die Behandlungsdauer sollte mindestens 6–12 Monate nach Ende einer
Immunsuppression fortgeführt werden, im Falle einer Therapie mit
Rituximab sogar 18 Monate [33]. Da
Immunsuppression bei rheumatologischen Erkrankungen oft dauerhaft erfolgt, kann
dies auch eine dauerhafte antivirale Therapie bedeuten. In jedem Fall empfiehlt
sich vor Absetzen der antiviralen Therapie die Rücksprache mit einem
Hepatologen, da es zu Reaktivierungen der HBV-Infektion auch lange nach
Therapieende kommen kann.
Unerwünschte Wirkungen auf die Leber durch rheumatologische
Pharmakotherapie
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) auf die Leber durch
RA-Medikamente sind ein häufiges Phänomen. Während diese
meist idiosynkratisch, also nicht vorhersehbar oder dosisabhängig
auftreten, gibt es mit Methotrexat auch ein gut untersuchtes und dokumentiertes
Beispiel für eine dosisabhängige Schädigung der Leber.
Bei manchen Wirkstoffen ist die Einschätzung der Kausalität
einer Hepatotoxizität auch nicht trivial, weil sie in Kombination mit
MTX oder anderen Wirkstoffen gegeben werden.
Aufgrund der Häufigkeit von Hepatotoxizität unter
rheumatologischer Therapie kommt der Einschätzung der klinischen
Relevanz eine Schlüsselfunktion zu. Hierfür bietet sich die von
den National Institutes of Health der USA bereitgestellte Online-Datenbank
LiverTox® an (www.livertox.nih.gov). Diese hält
zu allen gängigen Medikamenten sowohl eine kurze Einschätzung
der Wahrscheinlichkeit einer Leberschädigung, als auch fundierte
Informationen zu Schädigungsmechanismus, Verlauf, Therapie und
Fallbeispiele sowie Literatur vor. Hier kann z. B. auch das jeweilige
Risiko für eine Hepatitis-B-Reaktivierung ermittelt werden [34]. Da zur Überwachung der
Therapiesicherheit häufige Laboruntersuchungen erforderlich sind, ist
die enge Kooperation mit dem jeweiligen Hausarzt unerlässlich, um die
rheumatologische Facharztpraxis von Routineuntersuchungen zu entlasten.
Conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs
(csDMARDs)
Methotrexat (MTX)
Die MTX-Hepatotoxizität mit Entwicklung einer
Leberfibrose/-zirrhose ist gut bekannt. An dieser Stelle sei
einleitend erwähnt, dass Fibrose und Zirrhose verschiedene
Stadien in einem Kontinuum sind. Die Entwicklung bei chronischer
Leberschädigung führt von der gesunden Leber
über die Fibrose zur Zirrhose, ist aber für verschiedene
Ursachen unterschiedlich ausgeprägt, und nicht jedes
hepatotoxische Medikament führt zu einer Zirrhose.
Während die Häufigkeit von Fibrose- oder
Zirrhoseentwicklung zu Beginn der MTX-Ära sicherlich eher zu
hoch eingeschätzt wurde, kommen neuere Untersuchungen auf eine
Häufigkeit von ca. 5% für fortgeschrittene und
somit klinisch relevante Leberveränderungen [35]
[36]. Dosisreduktion, wöchentliche Gaben und
Folsäure-Begleitmedikation können zur Verringerung der
Zahlen beigetragen haben [37].
Eine Folsäuresubstitution sollte routinemäßig,
z. B. 24 h nach MTX-Gabe erfolgen.
Risikofaktoren für Fibrose und Zirrhose unter
Langzeit-MTX-Therapie sind Alkoholkonsum, nichtalkoholische
Fettlebererkrankung (NAFLD), metabolisches Syndrom (Diabetes,
Adipositas, Hyperlipidämie), chronische Virushepatitis, andere
primäre Lebererkrankungen, gleichzeitige Anwendung anderer
hepatotoxischer Substanzen, Fehlen von Folsäure-Supplementation
und die Höhe der kumulativen MTX-Dosis [37]
[38]. Deshalb sollte stets die niedrigste effektive Dosis
verabreicht werden. Auch höheres Alter wird in der
Fachinformation als Risikofaktor angegeben, weil hier die Leberfunktion
und Folatreserven abnehmen [39].
Die Patienten sind vor Therapiebeginn auf Vermeidung von Alkoholkonsum
hinzuweisen.
Vor Beginn einer MTX-Therapie sollte – wie bei allen
immunmodulatorischen Therapien – eine chronische Infektion mit
HBV und HCV ausgeschossen werden. Durch die potenzielle
Leberschädigung kommt dieser Empfehlung bei Behandlung mit MTX
eine besondere Bedeutung zu. Zur Überwachung der
Lebertoxizität unter MTX-Therapie sollte zunächst eine
regelmäßige Bestimmung der Leberwerte (GOT, GPT, AP,
Bilirubin) und des Serumalbumins in den ersten beiden Wochen
wöchentlich, dann alle 2 Wochen für den nächsten
Monat; danach ca. monatlich erfolgen. Laut Fachinformation tritt
signifikante Hepatotoxizität im Allgemeinen nach einer
Behandlungsdauer von mindestens 2 Jahren und einer kumulativen Dosis von
mindestens 1,5 g auf [39],
wodurch die im Gegensatz zu vielen anderen Wirkstoffen stehende
Dosisabhängigkeit der MTX-Hepatotoxizität unterstrichen
wird.
Vorübergehende Transaminasenerhöhungen kommen
häufig vor und bilden sich in der Regel selbständig
zurück. Sollten sie länger bestehen, insbesondere in
Verbindung mit Verminderungen von Albumin und Erhöhung von
Bilirubin sind sie aber als Warnzeichen für eine
Fibrose/Zirrhose anzusehen. Allerdings korrelieren
erhöhte Leberwerte nicht notwendigerweise mit einer
Fibroseentwicklung, und diese kann auch ohne erhöhte
Transaminasen auftreten.
Eine Leberbiopsie war früher erforderlich, wenn es um die
Einschätzung des Fibrosegrades ging. Sie wurde für die
MTX-Therapie der Psoriasis sogar wiederholt empfohlen, wobei ein eigenes
histopathologisches Bewertungssystem (ROENIGK-Klassifikation) zum Tragen
kam [40].
Eine Möglichkeit der nichtinvasiven Fibrosediagnostik ist die
Bestimmung des Prokollagen-III-Peptids (P3P), dessen Höhe mit
dem Fibrosegrad korreliert. Allerdings hat sich das P3P für die
RA bei hoher Sensitivität aber geringer Spezifität als
nicht zuverlässig herausgestellt [37]. Heute gibt es gute
Möglichkeiten einer nichtinvasiven Fibrosediagnostik wie FIB-4,
einen einfach zu kalkulierenden Risikoscore, und die Elastografie, die
zunehmend verfügbar ist, sodass die Leberbiopsie eher unklaren
Fällen vorbehalten bleibt.
Leflunomid (LEF)
LEF hat als Antimetabolit ein ähnliches Wirkprinzip wie MTX. Es
ist deshalb nicht verwunderlich, dass ebenfalls der Verzicht auf Alkohol
während der Einnahme empfohlen wird. Fälle von
Leberversagen mit tödlichem Ausgang sind beschrieben, die
zumeist innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auftraten. In
manchen Fällen wurden gleichzeitig auch andere hepatotoxische
Arzneimittel eingenommen, sodass die Kausalität nicht immer
eindeutig war. Eine Kombination mit MTX wird nicht empfohlen, denn es
konnte gezeigt werden, dass LEF das Risiko für eine Leberfibrose
in mit MTX behandelten RA-Patienten erhöht [41].
Die Fachinformation empfiehlt vor Beginn und während der ersten 6
Monate der Behandlung mit LEF Bestimmungen der ALT (GPT) alle 2 Wochen,
anschließend alle 8 Wochen [42]. Bei Erhöhung der ALT (GPT) auf Werte zwischen
dem 2- bis 3fachen der oberen Normgrenze sollte die tägliche
Dosis von 20 mg auf 10 mg reduziert und die Werte
häufiger, also wöchentlich, nachkontrolliert werden.
Falls die Erhöhung der ALT (GPT) persistiert oder auf mehr als
das 3fache der oberen Normgrenze ansteigt, muss LEF abgesetzt werden. Es
ist möglich, durch Auswaschmaßnahmen die
Toxizität zu verkürzen. Hierfür können
8 g Colestyramin 3-mal täglich oder 50 g
Aktivkohlepulver 4-mal täglich für 11 Tage verabreicht
werden, wobei die exakte Dauer individuell unterschiedlich sein
kann.
Hydroxychloroquin (HCQ) und Sulfasalazin (SSZ)
Nicht nur MTX und Leflunomid können die Leber schädigen.
Wie ([Tab. 1]) zeigt, kommt eine,
meist idiosynkratische, Hepatotoxizität bei fast allen
RA-Medikamenten als potenzielle Nebenwirkung vor. Am Günstigsten
sind hier vielleicht noch HCQ und SSZ. Einschränkend sei hier
für HCQ ein Risiko unbekannter Häufigkeit für
Hepatotoxizität mit entsprechenden Warnhinweisen in der
Fachinformation [44] und
für SSZ das Risiko eines DRESS-Syndroms (drug reaction with
eosinophilia and systemic symptoms) oder einer granulomatösen
Hepatitis genannt [45]. HCQ
scheint ein relativ sicheres Medikament für die Leber zu
sein.
Tab. 1 Gastrointestinale und hepatische
unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) durch in
der Therapie der Rheumatoiden Arthritis eingesetzte
Medikation [modifiziert nach [43].
|
Wirkstoff/-gruppe
|
Gastrointestinale oder hepatische UAW
|
|
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)
|
Ulzera, GI-Blutung, Kolitis,
Hepatotoxizität
|
|
Glukokortikoide
|
Soor, Ulzera, Perforationen, Steatosis hepatis, NASH,
HBV-Reaktivierung
|
|
Conventional synthetic disease-modifying
anti-rheumatic drugs (csDMARDs)
|
|
Methotrexat (MTX)
|
Stomatitis, Übelkeit, Abominalschmerzen,
Diarrhoe, Hepatotoxizität
|
|
Leflunomid (LEF)
|
Übelkeit, Abominalschmerzen, Diarrhoe,
Hepatotoxizität
|
|
Hydroxychloroquin (HCQ)
|
Abominalschmerzen, Übelkeit,
Hepatotoxizität laut Fachinformation
|
|
Sulfasalazin (SSZ)
|
Abominalschmerzen, Übelkeit &
Erbrechen, Hepatotoxizität,
Hypersensitivitätsreaktion
|
|
Targeted synthetic disease-modifying
anti-rheumatic drugs (tsDMARDs, JAK
Inhibitoren)
|
|
Tofacitinib
|
Abominalschmerzen, Übelkeit &
Erbrechen, Gastritis, Diarrhoe, opportunistische
Infektionen, Perforationen,
Leberwerterhöhungen, Steatosis hepatis
|
|
Biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs
(bDMARDs)
|
|
Adalimumab, Etanercept, Infliximab,
Golimumab, Certolizumab (TNF Inhibitoren)
|
Übelkeit, Abominalschmerzen, opportunistische
Infektionen, Hepatotoxizität (insbesondere
Infliximab), HBV-Reaktivierung
|
|
Abatacept (T-Zell-Kostimulationsblocker)
|
Dyspepsie, Leberwerterhöhungen
|
|
Rituximab (Anti-CD20-Antikörper)
|
Abominalschmerzen, Übelkeit &
Erbrechen, Diarrhoe, HBV-Reaktivierung, Ileus,
Perforationen, opportunistische Infektionen,
Leberwerterhöhungen
|
|
Tocilizumab (Interleukininhibitor)
|
Orale Ulzera, Abdominalschmerzen, Gastritis,
Perforation, Opportunistische Infektionen,
Hepatotoxizität
|
Azathioprin (AZA)
AZA ist ein purinanalog wirkendes Prodrug des Wirkstoffs 6-Mercaptopurin,
das ein relativ günstiges Nebenwirkungsprofil hat und bei einer
Reihe von Autoimmunerkrankungen inklusiver der Autoimmunhepatitis
eingesetzt wird. Es kann verschiedene Hepatotoxizitäten
verursachen:
-
akutes hepatitisches oder cholestatisches
Schädigungsmuster (eher früh nach
Therapiebeginn)
-
noduläre regenerative Hyperplasie, sinusoidales
Obstruktionssyndrom und Peliosis (eher später, scheinen
dosisabhängig zu sein), die alle zum Bild der
nicht-zirrhotischen portalen Hypertension führen
(können) [34]
[46].
Targeted synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs
(tsDMARDs)
Hierzu zählen zurzeit die Januskinase(JAK)-Inhibitoren
Baricitinib, Filgotinib, Tofacitinib und Upadacitinib. Tofacitinib wurde
bisher zwar mit Transaminasenerhöhungen in Verbindung gebracht,
die auch z. T. zum Absetzen des Medikaments führten, aber nicht
mit organgefährdender Hepatotoxizität. Ähnliches
trifft für die JAK-Inhibitoren Baricitinib und Upadacitinib zu,
während für Filgotinib laut Fachinformation keine
Leberschädigung zu erwarten ist [34]
[47]
[48]
[49]
[50].
Biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (bDMARDs)
Anti-TNF-Wirkstoffe
Adalimumab und Infliximab führen relativ häufig zu
Transaminasenerhöhungen. Seltener kommt eine Autoimmunhepatitis
vor, die insbesondere bei Inflixmab schwer und gelegentlich
tödlich verlaufen kann, bzw. eine Lebertransplantation
erforderlich macht. Typisch bei dieser Form der Hepatotoxizität
ist die Entwicklung von Autoantikörpern wie ANA oder ASMA, oder
auch dsDNA-Ak, was als lupus-like-syndrome bezeichnet wird.
Etanercept ist eventuell „leberverträglicher“ als
Adalimumab oder Inflliximab, was auf den unterschiedlichen
Wirkmechanismus zurückzuführen sein kann. Bei Patienten
mit chronischer HBV- oder HCV-Infektion scheinen Anti-TNF-Wirkstoffe
unter Laborkontrollen risikoarm einsetzbar zu sein, zumal heute sehr
effektive Therapien der Virushepatitis B und C zur Verfügung
stehen [51]
[52]. Dennoch muss vor einer
Therapie der Serostatus überprüft werden.
Für Golimumab und Certolizumab ist bisher weit weniger
Hepatotoxizität berichtet worden, was aber zum Teil auf die
bisher kürzere Erfahrung im Vergleich zu Adalimumab und
Infliximab zurückgeführt werden kann.
Grundsätzlich sind ähnliche unerwünschte
Wirkungen auf die Leber wie bei den länger bekannten
TNFalpha-Inhibitoren zu erwarten [34].
Interleukin-Inhibitoren
Für Anakinra (IL1-Rezeptorantagonist) sind Leberschäden
beschrieben, die allerdings z.T. nicht klar von
Leberwerterhöhungen durch die behandelte Grunderkrankung
abgegrenzt werden konnten.
Die IL6-Rezeptorantikörper Tocilizumab und Sarilumab
können beide zu signifikanten Leberwerterhöhungen
führen, wobei dies bei Tocilizumab häufiger als bei
Sarilumab beschrieben ist. In der jeweiligen Fachinformation ist ein
Schema mit Empfehlungen zur Dosisreduktion bzw. Pausierung der Therapie
in Abhängigkeit von der Leberwerterhöhung angegeben
[53]
[54]. Gefährliche
Leberschäden sind selten [34].
T-Zell-Kostimulationsblocker
Auch für Abatacept (CTLA4-Ig) sind Leberwerterhöhungen
beschrieben, wobei diese selten akut bzw. ikterisch verliefen [34].
Anti-CD20-Antikörper
Rituximab (RTX) ist für sein hohes Potential zur Reaktivierung
einer HBV-Infektion bekannt, weshalb eine solche vor seinem Einsatz
zwingend ausgeschlossen werden muss. Für HCV-Reaktivierung gibt
es Fallberichte, diese spielt aber im klinischen Alltag keine
wesentliche Rolle [55].
